覃金定,蔣堯傳,肖榮馳

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院骨一科,廣西桂林 541001)

基質(zhì)金屬蛋白酶參與椎間盤突出組織再吸收的研究進(jìn)展

覃金定,蔣堯傳*,肖榮馳

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院骨一科,廣西桂林 541001)

隨著椎間盤退變中椎間盤組織再吸收現(xiàn)象越來越多被報(bào)道，作為其吸收機(jī)制中重要的因素之一，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)也越來越被人們所關(guān)注。論文介紹了退變椎間盤組織再吸收的現(xiàn)象,并對(duì)參與退變組織吸收過程的MMPs進(jìn)行重點(diǎn)論述，通過MMPs與其他作用因素間關(guān)系的揭示，為臨床應(yīng)用MMPs局部注射治療腰椎間盤突出癥提供更加豐富的理論參考。

基質(zhì)金屬蛋白酶;椎間盤突出;椎間盤退變

目前,在臨床實(shí)踐中,椎間盤退變后髓核組織重吸收現(xiàn)象的報(bào)告越來越多。但是,椎間盤組織突出重吸收的現(xiàn)象受關(guān)注時(shí)間并非太長。1978年，Kirkaldy Wllis W H等[1]試驗(yàn)重現(xiàn)了椎間盤突出的整個(gè)病理過程后，首次提出椎間盤突出后存在椎間盤組織的再吸收現(xiàn)象。此后，對(duì)椎間盤退變后椎間盤組織的再吸收現(xiàn)象的研究開始吸引了國內(nèi)外眾多臨床醫(yī)生及科研人員的注意力。Guinto F[2]對(duì)保守治療的椎間盤突出患者隨訪時(shí)，首次用CT(Electronic computer X ray tomographytechnology),電子計(jì)算機(jī)X射線斷層掃描技術(shù)，觀察到椎間盤突出組織的重吸收現(xiàn)象。隨著影像學(xué)的發(fā)展，MRI(magnetic resonance imaging)也逐漸被應(yīng)用于觀察椎間盤再吸收的研究中，并得出了較CT方法更為可靠的、更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕Y(jié)果，從此，大多數(shù)學(xué)者開始采用 MRI,即磁共振成像，對(duì)頸、胸及腰椎間盤突出并采用保守治療的病人進(jìn)行突出椎間盤的再吸收現(xiàn)象的觀察。Komori H等[3]于1998年提出使用增強(qiáng)MRI掃描(gadolinium diethylenetri-aminepentaacetic acid, Gd-DTPA)預(yù)測椎間盤退變組織自吸收問題，且結(jié)果排除了CT掃描時(shí)產(chǎn)生的階段等誤差從而讓結(jié)果更加科學(xué)可靠。目前，各種更加精密的檢測手段的使用，使椎間盤退變后椎間盤髓核組織的再吸收現(xiàn)象更加容易被發(fā)現(xiàn)。

在證實(shí)退變椎間盤再吸收現(xiàn)象存在同時(shí)，再吸收的機(jī)制也引起了學(xué)者們的注意及興趣。大鼠、兔、豬、犬等動(dòng)物模擬椎間盤突出，并對(duì)其再吸收的過程進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，椎間盤組織的再吸收過程，是一個(gè)多因子，多細(xì)胞參與的極其復(fù)雜的突出物溶解的過程。新生血管、巨噬細(xì)胞、各種細(xì)胞因子、血管生長因子及各種酶類均參與對(duì)突出椎間盤組織的吞噬消化。目前為較多學(xué)者認(rèn)可的可能機(jī)制有：①炎性細(xì)胞的吞噬作用[4]，該機(jī)制認(rèn)為椎間盤突出后的化學(xué)性炎癥反應(yīng)和血管增生可導(dǎo)致單核巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤，且突出程度愈重這種變化愈明顯，由于炎性細(xì)胞的吞噬作用引起突出椎間盤組織的吸收；②機(jī)體自身的免疫作用[4]，該觀點(diǎn)堅(jiān)持暴露于血循環(huán)中的椎間盤組織成為機(jī)體的抗原，可導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)的發(fā)生，由此產(chǎn)生的自身抗體或自身致敏淋巴細(xì)胞對(duì)突出的椎間盤組織產(chǎn)生免疫溶解作用；③生長因子[5]及新生血管因素[4]。相關(guān)學(xué)者認(rèn)為，突出椎間盤組織自發(fā)性吸收中，突出的椎間盤髓核組織局部刺激促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達(dá)。VEGF刺激血管形成作用始終貫穿于突出椎間盤組織血管化的發(fā)生發(fā)展、突出物吸收過程之中，對(duì)椎間盤突出的演化過程有重要的作用；④ MMPs(matrix metalloproteinases)，即基質(zhì)金屬蛋白酶和組織金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases,TIMPs)因素。Bachmerier B E等[6]運(yùn)用免疫組化和實(shí)時(shí)反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)對(duì)退變椎間盤髓核組織進(jìn)行分析，結(jié)果顯示髓核標(biāo)本中MMP-3表達(dá)最明顯。同時(shí)，在分子水平對(duì)退變椎間盤髓核組織再吸收的可能機(jī)制進(jìn)行了研究；⑤其他的因素，如白細(xì)胞介素，一氧化氮等。Kalb S等[7]試驗(yàn)均獨(dú)立證實(shí)老化椎間盤細(xì)胞IL-1、IL-6的表達(dá)明顯升高，而正常椎間盤組織內(nèi)檢測不到IL-1、IL-6 及其受體的表達(dá)。

綜合各學(xué)者關(guān)于椎間盤退變后椎間盤髓核組織再吸收機(jī)制的觀點(diǎn)，吸收發(fā)生的具體過程大致如下：椎間盤突出后，暴露于血循環(huán)中的椎間盤組織成為機(jī)體的抗原，可導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)的發(fā)生，由此產(chǎn)生自身抗體或自身致敏淋巴細(xì)胞，抗原抗體形成免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體，吸引中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞聚集并產(chǎn)生炎性遞質(zhì)，由此引發(fā)的化學(xué)性炎癥反應(yīng)可刺激局部血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，從而促進(jìn)血管增生，炎性遞質(zhì)可增加血管通透性，單核巨噬細(xì)胞，淋巴細(xì)胞及成纖維細(xì)胞的廣泛浸潤。同時(shí)，椎間盤髓核與巨噬細(xì)胞的共存環(huán)境，使MMPs得到豐富的表達(dá)，并增強(qiáng)MMPs活性的尿激酶纖溶酶原激活物 的表達(dá)不斷上調(diào)，聯(lián)合其他炎癥因子的協(xié)同作用，MMPs對(duì)突出椎間盤組織進(jìn)行降解。不過，在椎間盤組織吸收的過程中，各種機(jī)制在時(shí)間上并不存在明顯的界限。在椎間盤退變后，MMPs在椎間盤組織的再吸收中起著重要的作用。對(duì)該物質(zhì)的進(jìn)一步詳細(xì)的了解，以為科研或者臨床中對(duì)其的積極應(yīng)用提供更為豐富的理論依據(jù)，顯得至關(guān)重要。本文將從MMPs的概念、種類及功能，MMPs活性的調(diào)節(jié)，MMPs吸收等機(jī)制與椎間盤退變后椎間盤再吸收其他機(jī)制的關(guān)系及MMPs的應(yīng)用展望進(jìn)行分別論述。

1 MMPs的概念、種類及功能

MMPs，即基質(zhì)金屬蛋白酶，是一個(gè)包含23個(gè)成員的酶家族，以Ca2+、Zn2+等金屬離子作為輔助因子[8-9]。MMPs 的分類方法主要有3種,按發(fā)現(xiàn)先后順序,分別命名為 MMP-1～ MMP-19; 按MMPs 的底物分為4大類, 即膠原酶( MMP-1、MMP-8和MMP-13)明膠酶(MMP-2、MMP-9),基質(zhì)溶解酶(MMP-3、MMP-7、MMP-10、MMP-11和MMP-12),膜型MMPs(MMP-14、MMP-15、MMP-16和MMP- 17)[10];按MMPs的分子質(zhì)量分類,如72 ku膠原酶(MMP-2)、92 ku膠原酶(MMP-9)等。MMPs 的功能主要有兩方面:①降解除多糖以外的全部細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)成分；② MMPs之間互相激活，形成瀑布效應(yīng)。MMPs催化分解包括膠原蛋白、彈性蛋白、層黏蛋白、纖維粘連蛋白等物質(zhì)[11]。

2 MMPs活性的調(diào)節(jié)

2.1 MMPs的活化

MMPs功能的活化，主要通過2個(gè)途徑：①來自底物的刺激：某種刺激因素引起細(xì)胞增殖、ECM 產(chǎn)生增多,其分泌產(chǎn)物與存在于MMPs基因調(diào)節(jié)序列中的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，誘導(dǎo)MMPs的表達(dá)，從而促進(jìn)組織中ECM的降解，如此方式常見于MMP3、9等發(fā)揮作用的過程[12]；②尿激酶型或組織型纖溶酶原激活因子的作用：MMPs 均以無活性的潛酶形式分泌。組織受到刺激后，尿激酶型或組織型纖溶酶原激活因子表達(dá)與分泌升高，并激活血漿纖溶酶，后者與間充質(zhì)溶解素中已被暴露出的鋅離子活性中心，進(jìn)而激活 MMPs，最終對(duì)退變組織進(jìn)行降解[13]。

2.2 MMPs的抑制

TIMPs是MMPs的特異性抑制劑，分為2個(gè)功能區(qū)，其N端功能區(qū)的半胱氨酸殘基與MMPs的鋅離子活性中心結(jié)合，C端功能區(qū)與MMPs的其它部位結(jié)合以1∶1的比例形成 MMP-TIMP復(fù)合體，從而阻斷MMPs 與底物結(jié)合,同時(shí)，在椎間盤突出組織中產(chǎn)生的IL-10，也可以誘導(dǎo)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMPs)組織抑制劑的產(chǎn)生，同時(shí)減少M(fèi)MPs的分泌[14],最終抑制MMPS活性。

2.3 MMPs在椎間盤髓核組織再吸收過程中的作用

椎間盤由豐富的細(xì)胞外基質(zhì)及少量的椎間盤細(xì)胞構(gòu)成。細(xì)胞外基質(zhì)代謝失衡在椎間盤突出的發(fā)生、發(fā)展及再吸收過程中有重要的作用，TIMPs及MMPs是基質(zhì)代謝失衡發(fā)生的2類主要的因子。當(dāng)椎間盤發(fā)生一定程度的退變時(shí)，MMPs表達(dá)增加，TIMPs及MMPs失衡，細(xì)胞外基質(zhì)降解加速，TIMPs通過直接抑制MMPs的分泌來減緩解細(xì)胞基質(zhì)的降解速度。但是，隨著椎間盤退變突出程度的加重，MMPs降解酶的活性升高，同時(shí)，IL-1可以抑制組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)的合成[15]，TIMPs降解酶抑制劑的含量降低，導(dǎo)致了MMPs/TIMPs比值明顯升高，細(xì)胞外基質(zhì)代謝失衡，蛋白多糖、膠原等結(jié)構(gòu)及成分發(fā)生改變，進(jìn)而加快椎間盤突出組織的降解[16 ]。黃勇等[17]試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)椎間盤退變區(qū)域不僅細(xì)胞外基質(zhì)成分和TGF-ɑ、IGF-1等因子及TIMPs等基質(zhì)降解酶抑制劑合成緩慢、分泌不足，MMPs表達(dá)活躍、活性升高，而且傾向于表達(dá)更多的TNF-ɑ 、IL-1、IL-6、IL-8等致炎因子及其受體，直接抑制促合成及抗降解機(jī)制，促進(jìn)基質(zhì)降解過程，并有可能通過自分泌/旁分泌途徑及相互間協(xié)同作用，形成級(jí)聯(lián)效應(yīng)、交織成網(wǎng)。

3 MMPs吸收機(jī)制與腰椎間盤退變后椎間盤再吸收其他機(jī)制的關(guān)系

Robert S等[18]對(duì)手術(shù)切除的椎間盤標(biāo)本進(jìn)行免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)突出的椎間盤標(biāo)本中存在大量有活性的MMPs，并指出這些酶類是由侵入椎間盤內(nèi)的血管、巨噬細(xì)胞和椎間盤細(xì)胞產(chǎn)生的。椎間盤退變突出的過程中，這些調(diào)節(jié)椎間盤細(xì)胞外基質(zhì)代謝的降解酶的活性升高，同時(shí)其相對(duì)應(yīng)抑制酶的活性降低，最終加速椎間盤突出組織的降解，這不僅指出MMPs參與椎間盤退變后椎間盤再吸收的總體過程，同時(shí)也提示了退變椎間盤組織再吸收的過程中MMPs與椎間盤、巨噬細(xì)胞、新生血管等的內(nèi)在聯(lián)系。經(jīng)過在豬、狗、兔子及大鼠等模型上試驗(yàn)研究后，各學(xué)者專家對(duì)它們的具體關(guān)系提出一下主要觀點(diǎn)。

3.1 MMPs活性與退變組織的關(guān)系

鄒志遠(yuǎn)等[19]在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，來自退變組織底物的刺激可以活化MMPs，通過激活MMPs的功能，最終降解退變組織基質(zhì)，并發(fā)現(xiàn)退變的程度也可影響MMPs的活化程度。前者利用免疫化檢測突出型、破裂型和游離型3組退變椎間盤組織中MMP-2的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)游離型的表達(dá)最明顯，破裂型次之；后者在試驗(yàn)研究中也得出游離型椎間盤退變分泌的MMP-3分泌較多。

3.2 MMPs與炎癥細(xì)胞、血管內(nèi)皮生長因子及新生血管等的關(guān)系

在研究退變椎間盤組織的吸收與新生血管及巨噬細(xì)胞等的關(guān)系時(shí)，眾多學(xué)者亦發(fā)現(xiàn)了MMPs的陽性表達(dá)。Matsui Y等[20]對(duì)手術(shù)切除的腰椎間盤突出標(biāo)本的CD68、MMP-1和MM-3進(jìn)行免疫組化染色，發(fā)現(xiàn)游離型和破裂型椎間盤突出組織中含豐富的肉芽組織及CD68染色陽性，巨噬細(xì)胞肉芽組織內(nèi)多數(shù)細(xì)胞和軟骨細(xì)胞MMP-1和MMP-3染色陽性。該試驗(yàn)顯示MMPs與新生血管及巨噬細(xì)胞共存的現(xiàn)象。俞海明等[5]試驗(yàn)研究證實(shí)椎間盤突出組織VEGF和巨噬細(xì)胞表達(dá)陽性，新生血管不僅可進(jìn)一步促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤，還可間接激活MMPs，促進(jìn)突出椎間盤組織的再吸收。錢祥等[21]將腰椎間盤突出癥患者手術(shù)取出的髓核組織進(jìn)行免疫組化分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)破裂型較非破裂型突出髓核組織MMP-3、MMP-7陽性表達(dá)率更高，可能與破裂型髓核組織中巨噬細(xì)胞的表達(dá)。炎性介質(zhì)釋放及新生血管化等過程有關(guān)，從而在重吸收中發(fā)揮重要作用。Toru T等[22]通過鼠尾椎間盤與巨噬細(xì)胞共同孵育，研究了白細(xì)胞介素-1(IL-1)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)它們?cè)谧甸g盤中都呈陽性表達(dá)，在共育條件下椎間盤組織內(nèi)形成了新生血管，IL-1、VEGF、MMPs進(jìn)一步促進(jìn)了新生血管的形成,為再吸收創(chuàng)造了條件。這在細(xì)胞學(xué)層面證明了退變椎間盤組織中存在的MMPs與炎癥細(xì)胞的吞噬作用、血管內(nèi)皮生長因子及新生血管等的作用存在密切的聯(lián)系。

3.3 MMPs與機(jī)體自身免疫作用及TNF-ɑ的關(guān)系

張海平等[23]觀察不同類型腰椎間盤突出患者腰椎間盤組織中T、B 淋巴細(xì)胞的表達(dá)變化，結(jié)果顯示：當(dāng)具有自身免疫性的髓核組織一旦暴露于自身免疫系統(tǒng)中，髓核作為自身抗原可引起特異性自身免疫反應(yīng)。CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞以及激活的B細(xì)胞(IgG+,IgM+)參與了對(duì)髓核組織的特異性自身免疫反應(yīng)。免疫細(xì)胞通過刺激巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞的聚集，間接加強(qiáng)MMPs的表達(dá)。Studer R K 等[24]在此基礎(chǔ)上研究發(fā)現(xiàn)自身免疫反應(yīng)與MMPs也有著重要的聯(lián)系，其提出T細(xì)胞、B細(xì)胞及TNF-α可誘導(dǎo)退變突出的椎間盤分泌MMP-13，并可在IL-6的介入下發(fā)生級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，產(chǎn)生更多MMP-13，降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)再吸收過程的發(fā)生。姜世峰等[25]試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)MMPs與TNF-ɑ有關(guān)，認(rèn)為在有Modic改變的退變腰椎間盤終板的基礎(chǔ)上，TNF-ɑ和MMP-3的表達(dá)量明顯高于無modic改變的退變腰椎間盤終板，TNF-ɑ和MMP-3在腰椎間盤終板退變過程中可能起協(xié)同促進(jìn)作用。杜偉等[26]通過試驗(yàn)證明MMP-3及TNF-α的表達(dá)與椎間盤退變呈正相關(guān)趨勢，認(rèn)為TNF-ɑ可能與神經(jīng)功能損傷有關(guān)，MMP-3與椎間盤突出有關(guān)，并對(duì)TNF-ɑ介導(dǎo)的神經(jīng)功能損傷起促進(jìn)作用。

4 MMPs的應(yīng)用展望

椎間盤突出再吸收現(xiàn)象的存在已經(jīng)從臨床上得到證實(shí)，隨著對(duì)MMPs在退變椎間盤組織再吸收過程中作用的深入認(rèn)識(shí)，可以為巨大突出或破裂型而未出現(xiàn)明顯的脊神經(jīng)根癥狀及馬尾神經(jīng)綜合征時(shí)的治療提供一個(gè)保守治療的理論方案的參考，從而減輕患者手術(shù)傷痛及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。硬膜外腔炎性反應(yīng)對(duì)再吸收起著重要的作用，因此行局部藥物注射治療椎間盤脫出可以作為臨床上新的嘗試，Guo H等[27]發(fā)現(xiàn)烏司他丁，一種用于治療急性胰腺炎、慢性復(fù)發(fā)性胰腺炎的藥物，能有效的抑制IL-1 誘導(dǎo)的兔髓核細(xì)胞對(duì)iNOS, MMP -2和MMP-3的產(chǎn)生，為藥物治療椎間盤退變性疾病提供了理論基礎(chǔ)。但是利用局部炎癥反應(yīng)促進(jìn)組織吸收的思路，可能對(duì)相鄰的神經(jīng)根有害。并且，有專家指出[28]，血清MMPs可加劇動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定性、促進(jìn)腦梗死的發(fā)生。同時(shí)，血清MMPs與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等病情加重有關(guān)[29]，局部注射MMPs治療椎間盤突變，促進(jìn)退變組織吸收時(shí)，是否會(huì)導(dǎo)致血清MMPs水平的升高，進(jìn)而引起心腦血管病變及關(guān)節(jié)炎等疾病的發(fā)生？這些都是目前研究的空白，因此，對(duì)于局部應(yīng)用MMPs治療退變椎間盤引起的椎間盤突出的治療方案，應(yīng)該謹(jǐn)慎考慮。

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Progress on Matrix Metalloproteinases in Absorption of Protrusion of Lumbar Vertebral Disc

QIN Jin-ding,JIANG Yao-chuan,XIAO Rong-chi

(AffiliatedHospitalOfGuilinMedicalCollege,Guilin,Guangxi,541001,China)

Absorption of intervertebral disc tissue after intervertebral disc degeneration has been reported more often than ever,being one of the important factors of the absorption mechanism, MMPs are catching more and more attention of people as well .In this paper, we introduced the phenomenon of absorption about intervertebral disc degeneration firstly, and then discussed mainly MMPs which play an important role in the absorption .We are trying to provide more rich theory evidence for clinical application of MMPs by revealing the relationship between MMPs and other absorption mechanisms.

matrix metalloproteinases；protrusion of the intervertebral disc;intervertebral disc degeneration

2014-07-17

廣西醫(yī)療衛(wèi)生適宜技術(shù)研究與開發(fā)課題(S201407-01);桂林市科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(20140120-1-14)

覃金定(1987-)，男，廣西貴港人，碩士研究生，主要從事脊柱骨病及關(guān)節(jié)研究。*

S852.2

:A

:1007-5038(2015)01-0087-05