陜西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院(咸陽(yáng) 712000)

魏海梁 李京濤 周 軍

進(jìn)展期胃癌術(shù)后腹腔熱灌注化療的臨床研究

陜西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院(咸陽(yáng) 712000)

魏海梁 李京濤 周 軍

目的：探討熱灌注對(duì)進(jìn)展期胃癌患者短期并發(fā)癥及5年生存率的影響。方法：選擇2007年9月至2009年10月收入我科的60例III期胃癌患者，采用隨機(jī)數(shù)字法分為兩組，治療組30例，對(duì)照組30例。治療組分別于術(shù)后1、5、9d行腹腔熱灌注化療，對(duì)照組為同時(shí)期手術(shù)患者。術(shù)后四周治療組與對(duì)照組所有患者均行常規(guī)靜脈化療，方案為FOLFOX6。觀察兩組短期并發(fā)癥及五年生存率。結(jié)果：治療副作用及并發(fā)癥：兩組均無(wú)手術(shù)死亡，兩組患者腹痛腹脹發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，惡心嘔吐，切口感染，粘連性腸梗阻，吻合口漏發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。腫瘤復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)期生存率：治療組與對(duì)照組均完成12周期FOLFOX6方案靜脈化療，所有患者均完成5年隨訪，兩組患者1年生存率無(wú)顯著性差異(P>0.05)，5年復(fù)發(fā)率，3年生存率，5年生存率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組患者遠(yuǎn)期生存率優(yōu)于對(duì)照組。結(jié)論：進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后腹腔熱灌注可以有效降低復(fù)發(fā)及腹腔轉(zhuǎn)移，提高5年生存率。

胃癌是最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，在腫瘤引起的死亡中胃癌占第二位[1]。其主要致死原因?yàn)閺?fù)發(fā)和腹腔轉(zhuǎn)移。腹腔熱灌注化療作為一種化療方式自上個(gè)世紀(jì)八十年代起日益受到關(guān)注。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究證實(shí)胃癌術(shù)后采用順鉑方案腹腔熱灌注對(duì)胃癌患者遠(yuǎn)期生存有益[2]。本研究選取60例2007年9月至2009年10月間我科收入的進(jìn)展期III期胃癌患者，所有患者均行D2胃癌根治術(shù)，根據(jù)術(shù)后有無(wú)腹腔熱灌注分為治療組和對(duì)照組，觀察術(shù)后住院期間并發(fā)癥與遠(yuǎn)期生存率，對(duì)比腹腔熱灌注與單純術(shù)后化療的療效。

資料與方法

1 一般資料 收集2007年9月至2009年10月陜西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院普外科60例III期胃癌患者，均取得患者及家屬同意，并簽署知情同意書(shū)。按隨機(jī)數(shù)字法分為治療組和對(duì)照組。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡小于或等于75歲；②術(shù)前無(wú)新輔助放、化療；③無(wú)重要臟器功能障礙，能耐受手術(shù)和化療；④術(shù)前腹部CT證實(shí)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑤術(shù)后石蠟病理診斷為IIIa-IIIb期胃癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并糖尿病者。采用隨機(jī)數(shù)字法，將60例患者分為兩組,治療組30例，其中男17例，女13例，平均年齡55歲。參照UICC/TNM分期指南(第7版)，IIIa期胃癌14例，IIIb期胃癌16例。高中分化腺癌13例，低分化腺癌14例，粘液腺癌2例，印戒細(xì)胞癌1例。對(duì)照組30例，其中男18例，女12例，平均年齡56歲。參照第七版UICC/TNM分期指南，IIIa期胃癌15例，IIIb期胃癌15例，高中分化腺癌15例，低分化腺癌12例，粘液腺癌1例，印戒細(xì)胞癌2例。兩組年齡，性別等一般資料無(wú)顯著差異(P>0.05)，具有可比性

2 治療方法 兩組病人均由固定手術(shù)醫(yī)師行標(biāo)準(zhǔn)D2胃癌根治術(shù)，治療組病人分別于術(shù)后1或2d開(kāi)始腹腔熱灌注，隨后第5、9天分別行另兩次腹腔熱灌注，1次/d。化療方案為FP方案：順鉑(100mg/ m2)+5-FU(500mg/m2)。首先向腹腔內(nèi)灌注1500～2000ml的0.9%氯化鈉，將化療藥物溶于500ml的0.9%氯化鈉溶液，灌注液中加入10mg地塞米松，10ml 2%利多卡因，以減輕熱灌注引起的腹膜反應(yīng)，制成腹腔灌洗液，腹腔內(nèi)注入化療藥物，進(jìn)水溫度控制在44℃左右，出水溫度控制在41℃左右，灌注時(shí)間為90min。灌注結(jié)束后打開(kāi)排水管將灌注液排出，然后在腹腔引流管外接引流袋。排空腹腔灌注液時(shí)腹腔保留約1000ml。溫?zé)崴嘧⒎椒ㄍ?，灌注液?.9%生理鹽水。灌注期間囑患者多次變換體位有利于藥物均勻地分布在腹腔內(nèi)，灌注后四周均行常規(guī)靜脈化療，方案為FOLFX6，共12周期。

主要儀器：RHL2000B熱灌注機(jī)(吉林省邁達(dá)醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn))。另附該公司專用一次性循環(huán)管路。測(cè)控范圍0℃～50℃，測(cè)溫精度±0.1，控溫范圍30℃～50℃，控溫精度±1.5℃，液體最大流量1000ml/min。

3 觀察指標(biāo) 副作用及并發(fā)癥：包括腹痛腹脹，惡心嘔吐，切口感染，吻合口漏，粘連性腸梗阻。腫瘤復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)期生存率：術(shù)后每3個(gè)月門(mén)診隨訪1次，根據(jù)患者腹部B超、CT和消化道內(nèi)鏡判斷腹腔轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)情況。腫瘤復(fù)發(fā)的判斷以胃鏡病理檢查腹部B超CT任一檢查發(fā)現(xiàn)消化道淋巴結(jié)臨近及遠(yuǎn)處臟器出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移征象即認(rèn)定腫瘤復(fù)發(fā)。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)和Fisher精確檢驗(yàn)，取P<0.05認(rèn)定差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 治療副作用及并發(fā)癥 兩組均無(wú)手術(shù)死亡，兩組患者腹痛腹脹發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，惡心嘔吐，切口感染，粘連性腸梗阻，吻合口漏發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。具體見(jiàn)表1。

表1 治療組與對(duì)照組術(shù)后短期并發(fā)癥比較

注：兩組比較*P<0.05，△P>0.05

2 腫瘤復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)期生存率 治療組與對(duì)照組均完成12周期FOLFOX6方案靜脈化療，兩組患者1年生存率無(wú)顯著性差異(P>0.05)，5年復(fù)發(fā)率，3年生存率，5年生存率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組患者遠(yuǎn)期生存率優(yōu)于對(duì)照組。具體見(jiàn)表2。

表2 治療組與對(duì)照組遠(yuǎn)期生存率比較

注：兩組比較*P<0.05，△P>0.05

討 論

我國(guó)胃癌患者就診時(shí)多為進(jìn)展期，單純根治性手術(shù)不能達(dá)到滿意的療效，且胃癌術(shù)后容易發(fā)生腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，是胃癌重要的致死因素[3]。胃癌術(shù)后種植轉(zhuǎn)移的機(jī)制主要有：胃癌原發(fā)灶侵犯漿膜，淋巴、血管受侵，術(shù)中的切割，擠壓使游離癌栓分布在腹腔其他地方。剝落的癌栓在生長(zhǎng)因子的激發(fā)下定居到播散處，發(fā)生種植轉(zhuǎn)移。腹腔熱灌注可以有效的殺死術(shù)后殘余腹腔內(nèi)的胃癌細(xì)胞。腹腔熱灌注相比傳統(tǒng)靜脈化療使局部化療藥物濃度大大升高。加熱使腫瘤組織溫度上升到有效治療溫度(42℃～43℃)，引起腫瘤細(xì)胞死亡，而不損傷正常細(xì)胞的一種治療方法。熱灌注化療可增加化療敏感性，具有協(xié)調(diào)作用，其機(jī)制：增加細(xì)胞膜通透性，加重DNA損傷：細(xì)胞無(wú)氧糖酵解增加，細(xì)胞微環(huán)境中pH降低，殺傷力提高；減少或防止癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性；腫瘤周邊血供豐富，更高的藥物濃度和療效。溫?zé)岷突熞种莆赴┘?xì)胞增殖具有協(xié)同作用，溫?zé)嵩鰪?qiáng)胃癌細(xì)胞對(duì)化療的敏感性，溫?zé)峄煔赴┘?xì)胞包括誘導(dǎo)凋亡和壞死兩種形式，熱可以抑制腫瘤細(xì)胞的呼吸，在低氧條件下，無(wú)氧糖酵解增強(qiáng)，細(xì)胞周圍酸度增高，在酸性條件下，細(xì)胞內(nèi)溶酶體被激活，抑制核酸、蛋白質(zhì)合成，細(xì)胞膜受損，細(xì)胞骨架散亂，細(xì)胞各種功能受損，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，其中凋亡是主要形式[4]。

本研究證實(shí)，早期腹腔持續(xù)熱灌注可減少局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，近期并發(fā)癥除灌注引起的腹脹腹痛無(wú)其他明顯異常，遠(yuǎn)期效果可以降低胃癌患者復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率，提高五年生存率。

[1] Orditura M, Galizia G, Sforza V,etal. Treatment of gastric cancer[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(7): 1635-1649.

[2] 鄧海軍，魏志剛，甄 莉，等．胃癌圍手術(shù)期腹腔熱灌注化療的臨床應(yīng)用[J] ．南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，02: 295-297.

[3] Kim KW, Chow O, Parikh K,etal. Peritoneal carcinomatosis in patients with gastric cancer, and the role for surgical resection, cytoreductive surgery, and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy[J]. Am J Surg, 2014, 207(1): 78-83.

[4] 詹宏杰，梁 寒．腫瘤熱療的研究[J] ．國(guó)外醫(yī)學(xué)(腫瘤學(xué)分冊(cè))，2005，01：35-38.

(收稿：2014-11-19)

胃腫瘤/并發(fā)癥 藥物療法 輸注，胃腸外 預(yù)后

R735.2

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2015.08.060