陳鵬 陳麗艷 王偉明

（黑龍江省中醫(yī)藥科學院·哈爾濱 150000）

近些年來，由肥胖誘發(fā)的T2DM越來越受到醫(yī)學界的重視，但其發(fā)病機制尚不清楚。隨著研究的不斷深入，關于“脂肪異位學說”和“脂肪炎癥學說”的提出以及富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）在肥胖T2DM患者的肪組織中的研究進展為肥胖T2DM的治療提供了新思路。

1 SPARC的結構與生物學功能

SPARC（Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine）是富含半胱氨酸的酸性蛋白，又稱作骨連接蛋白、基底膜40蛋白(BM40) ，是一種分子量為43K的的小分子糖蛋白，有單一基因編碼，種間具有高度保守性。SPARC作為一種非結構性的細胞外間質(zhì)蛋白主要生理功能與破壞細胞粘附、誘導細胞變形、抑制細胞周期以及調(diào)節(jié)細胞的分化；最重要的是SPARC可以調(diào)節(jié)胞外基質(zhì)和基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生。雖然SPARC不同組織功能各異。總的來說，SPARC與組織分化、重塑、胚胎發(fā)育、血管生成、組織修復及細胞更新密切相關[1]。

2 SPARC在肥胖T2DM患者脂肪組織中的發(fā)病機制

2.1 SPARC與脂肪組織

研究表明，SPARC的水平和活性的變化與多種疾病例如骨質(zhì)疏松、關節(jié)炎、癌癥、腫瘤、心血管疾病以及肥胖和肥胖誘導的T2DM及其并發(fā)癥等密切相關，SPARC在人體大多數(shù)組織中都有分泌，而對于肥胖個體主要在脂肪組織分泌，且在腹部皮下脂肪組織表達高于內(nèi)臟，肥胖個體高于體瘦個體，且SPARC在體循環(huán)中的表達與BMI (Body Mass Index)成正相關[2-3]。研究表明，在SPARC基因敲除小鼠與對照小鼠的比較中發(fā)現(xiàn)敲除小鼠出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、白內(nèi)障以及因Ⅰ型膠原的減少與Ⅵ型膠原的增加而出現(xiàn)的小鼠皮膚膠原纖維直徑變粗和皮膚彈性變差，尤為顯著的是在相近體重的情況下敲除小鼠的腹部皮下脂肪量明顯高于對照組[4]。由此可見SPARC在脂肪組織的分化增生中起著負向抑制作用。

2.2 SPARC抑制脂肪分化增生

細胞外基質(zhì)可以作用于細胞表面受體尤其是整合素受體，通過細胞內(nèi)外信號的傳遞來調(diào)節(jié)細胞功能。在脂肪合成過程中，細胞外基質(zhì)的特性是由抑制脂肪形成的富含纖維連接蛋白、Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的基質(zhì)轉變成促進脂肪合成的富含層粘連蛋白、硫酸類肝素蛋白多糖和Ⅳ型膠原的基質(zhì)，而纖維連接蛋白和層粘連蛋白的整合素受體分別是α5和α6[4-5]。研究表明，SPARC通過依賴整合素連接激酶的Wnt/β-catenin信號通路來抑制脂肪的分化增生，首先SPARC在脂肪合成的早期激活ILK，然后使依賴于ILK激活的β-catenin的積累增加，從而使整合素α5受體表達增多、整合素α6受體減少及使纖維連接蛋白沉積增多、層粘連蛋白沉積減少而使細胞外基質(zhì)的構型重塑。此外，SPARC可以抑制脂肪合成的幾個關鍵轉錄因子例如CAAT/增強子結合蛋白α(C/EBPα)和活化的過氧化物酶體增殖物受體?(PPAR?）最終使脂肪的合成受到抑制[5]。

2.3 SPARC與脂肪異位沉積和脂肪炎癥

研究表明，一方面SPARC通過依賴整合素連接激酶的Wnt/β-catenin信號通路直接促進脂肪組織的纖維化并且抑制脂肪的合成，另一方面由于SPARC促使脂肪組織的纖維化及抑制脂肪細胞的分化增生間接導致脂肪細胞發(fā)生病理性肥大，肥大的脂肪細胞引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力增加進而產(chǎn)生炎癥反應促使許多炎癥因子的產(chǎn)生，而研究表明炎癥反過來又會加重脂肪的異位沉積, 這樣就形成了一個惡性循環(huán)[6]。

2.3.1 SPARC與脂肪異位沉積 脂肪異位沉積是指當大量攝入能量后，脂肪組織儲脂能力下降，導致循環(huán)中的游離脂質(zhì)增多，進而異位沉積于其他非脂肪組織如胰腺、肝臟、肌肉[7]。由于脂質(zhì)異位與高脂血癥、肥胖誘導的T2DM、非酒精性脂肪肝、心血管疾病等相關代謝性疾病關系重大，其相應的致病機理也越來越引起重視。

脂質(zhì)非脂肪組織內(nèi)沉積除與其自身合成有一定關系外，尤為重要的是與脂肪組織合成受到抑制導致的儲脂能力下降，以致過多游離脂肪酸（FFA）游離于體循環(huán)中最后沉積于非脂肪組織中[7]。由于SPARC促使脂肪組織纖維化并抑制脂肪組織的分化增生導致脂肪組織儲脂能力下降，過量的甘油三酯便會游離于體循環(huán)中，最后沉積于非脂肪組織中形成脂肪異位沉積從而引起胰島素抵抗（IR）和代謝紊亂綜合癥。而外周產(chǎn)生胰島素抵抗的兩個最重要的組織分別是肝臟和肌肉，Samuel VT等[8]通過短時高脂飼料喂養(yǎng)造成脂質(zhì)只在肝臟積累的特殊模型，用以排除由于脂質(zhì)在外周的堆積而引起的IR來單獨研究肝臟的脂質(zhì)沉積與IR的關系，結果在同樣高脂飼料喂養(yǎng)下給予低劑量的可以抑制脂質(zhì)沉積的線粒體解偶聯(lián)劑2,4-二硝基酚（DNP）組大鼠肝臟的脂質(zhì)沉積明顯減少，且IR明顯較輕，表明肝臟的脂質(zhì)積累可以導致肝臟的IR且二者是呈現(xiàn)劑量依賴關系。肝臟的脂肪沉積產(chǎn)生的IR還可以被肝臟的氧化應激反應所加重，導致大量線粒體被破壞使肝臟代謝脂質(zhì)的功能下降而進一步加重肝臟的脂質(zhì)沉積[9]。

Antti Virkamaki等[10]根據(jù)無T2DM家族史的受試者股外側肌細胞所含脂肪含量高低分為細胞高脂肪組和細胞低脂肪組，通過對注射胰島素前后高脂組及低脂組肌肉組織胰島素敏感性和胰島素PI3K/AKT通路的影響證明高脂組由胰島素刺激的葡萄糖吸收較低脂組減少，且高脂組的胰島素受體底物-1的酪氨酸磷酸化減少致使胰島素的PI3K/AKT信號通路受阻,從而導致胰島素抵抗。

2.3.2 SPARC與脂肪炎癥 肥胖可以引起低程度的慢性組織炎癥從而導致胰島素敏感性下降而產(chǎn)生IR,研究發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠和人類脂肪組織中存在大量巨噬細胞這一特征后，脂肪組織作為慢性炎癥發(fā)生的關鍵位置才被引起重視[12-13]。研究表明，在胰島素抵抗的肥胖T2DM患者脂肪組織中IL-6、TNF-α、巨噬細胞等炎癥細胞因子也與胰島素的分泌成正相關，而且在脂肪組織中的TNF-α還會顯著促進IL-6的分泌[11]。脂肪細胞炎癥產(chǎn)生的炎癥因子一方面可以通過特定機制加重脂肪的異位沉積從而誘發(fā)胰島素抵抗，另一方面IL-6、TNF-α、FFA均可減少胰島素受體底物-1的酪氨酸磷酸化而阻斷PI3K/AKT胰島素信號的下游通路，進而阻斷胰島素信號通路引起胰島素抵抗。此外，IL-6和TNF-α還可以抑制GLUT-4的表達而阻斷其對葡萄糖的跨膜轉運減少葡萄糖的攝取轉化。由以上論述可推測，SPARC抑制脂肪形成可能是致使脂肪細胞病理性肥大從而引發(fā)組織炎癥進而引發(fā)胰島素抵抗的重要因素之一。

3 討論

肥胖T2DM患者脂肪組織近年來已被認為是一個重要的致病部位，而近年有學者研究發(fā)現(xiàn)SPARC能夠抑制脂肪的分化增生、促進脂肪組織纖維化，并導致循環(huán)中的游離脂肪酸顯著增加，而這一發(fā)現(xiàn)可能與肥胖T2DM的胰島素抵抗有重大關系，故本文對SPARC可能導致肥胖T2DM胰島素抵抗的致病機制進行綜述總結，為臨床治療和預防肥胖T2DM提供參考。

[1]Yan Q, Sage EH. SPARC, a matricellular glycoprotein with important biological functions. J Histochem Cytochem,1999, 47:1495-1506.

[2]Kos K, Wilding JP. SPARC: a key player in the pathologies associated with obesity and diabetes. Nat Rev Endocrinol, 2010, 6: 225-235.

[3]Kos K, Wong S, Tan B, et al. Regulation of the fibrosis and angiogenesis promoter SPARC in human adipose tissue by weight change, leptin, insulin and glucose.Diabetes, 2009, 58:1780-1788.

[4]Bradshaw AD, Graves DC, Motamed K, et al. SPARC-null mice exhibit increased adiposity without significant differences in overall body weight. Proc Natl Acad Sci USA, 2003,100: 6045-6050 .

[5]Nie J, Sage EH. SPARC inhibits adipogenesis by its enhancement of betacatenin signaling. J Biol Chem,2009, 284:1279-1290 .

[6]梅玫. 炎癥導致異位脂肪沉積的分子機制[D].重慶醫(yī)科大學博士研究生論文，2011:1-105.

[7]Goossens GH. The role of adipose tissue dysfunction in the pathogenesis of obesity-related insulin resistance.Physiol Behav, 2008, 94:206-218.

[16]Reitman ML, Gavrilova O. A-ZIP/F-1 mice lacking white fat: a model for understanding lipoatrophic diabetes.Int J Obes Relat Metab Disord, 2000, 24: S11-S14.

[8]Samuel VT, Liu ZX, Qu X, et al. Mechanism of hepatic insulin resistance in non-alcoholic fatty liver disease．J Biol Chem, 2004, 279: 32345-32353.

[9]Morino K, Petersen KF, Shulman GI. Molecular mechanisms of insulin resistance in humans and their potential links with mitochondrial dysfunction. Diabetes, 2006,55:S9-S15.

[10]Virkam?ki A, Korsheninnikova E, Sepp?l?-Lindroos A,et al. Intramyocellular lipid Is associated with resistance to in vivo insulill actions on Glocuse uptake，antilipolysis and early insulin signaling pathways in human skeletal muscle. Diabetes, 2001, 50:2337-2343.

[11]Rotter V, Nagaev I, Smith U. Interleukin-6(IL-6) induces insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes and is, like IL-8 and tumor necrosis factor-alpha, overexpressed in human fat cells from insulin-resistant subjects. J Biol Chem, 2003, 278:45777-45784.

[12]Shoelson SE, Lee J, Goldfine AB. Inflammation and insulin resistance. J Clin Invest, 2006, 116:1793-1801.[13]Xu H, Barnes GT, Yang Q, et al. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. J Clin Invest,2003,112:1821-1830.