游 欣，劉 暢，姜 政

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400016）

抗中性粒細胞抗體和抗釀酒酵母細胞抗體對成人炎癥性腸病亞組診斷價值的meta分析

游 欣，劉 暢，姜 政

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400016）

目的通過meta分析評價抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體（ANCA）、抗釀酒酵母細胞抗體（ASCA）對成人炎癥性腸?。↖BD）亞組的診斷價值。方法通過國內(nèi)外各大數(shù)據(jù)庫檢索ANCA、抗ASCA與成人潰瘍性結腸炎、克羅恩?。–D）相關的文獻，采用QUADAS-2量表評價納入文獻質(zhì)量，利用meta-disc計算異質(zhì)性及合并敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比及診斷比值比，并繪制受試者工作曲線。結果按照納入及排除標準共有13項獨立研究入選meta分析，用metadisc1.4軟件聯(lián)合ANCA診斷潰瘍性結腸炎、ASCA診斷克羅恩病的總敏感度、特異度、陽性擬然比、陰性擬然比、診斷比值比、受試者工作曲線下面積分別為0.51、0.92、6.06、0.53、12.56、0.79、0.56、0.92、5.13、0.57、10.33、0.82。結論ANCA、ASCA有利于IBD亞組的診斷，臨床表現(xiàn)疑似的首診患者可先行該檢查，血清標志物陽性者給予早期治療，陰性后再完善結腸鏡檢。該思路對增加依從性、疾病預后均具有重要意義。

抗體，抗中性白細胞胞質(zhì)； 酵母菌，釀酒； 敏感性與特異性； 炎性腸疾?。?Meta分析

炎癥性腸?。↖BD）是一種病因尚不十分明確的慢性非特異性腸道炎性疾病，包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。前者病變呈連續(xù)性分布，主要累及結腸黏膜和黏膜下層，范圍多自遠段結腸開始逆行向近段發(fā)展，甚至累及全結腸及末段回腸，臨床主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛及黏液膿血便；后者多呈節(jié)段性、非對稱性分布，病變累及全消化道，以末段回腸及其鄰近結腸為主，主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、瘺管、肛門病變和不同程度的全身癥狀?；颊叨喾植加诒泵?、歐洲及日本，中國雖尚無普通人群的流行病學資料，但近10年來就診人數(shù)增加的趨勢十分明顯，已逐漸成為消化內(nèi)科常見病。IBD的診斷仍缺乏“金標準”，目前國內(nèi)外主要依靠臨床、結腸鏡表現(xiàn)或鋇劑灌腸劑和病理綜合評估，在排除其他如感染、缺血性結腸炎的基礎上作出排他性診斷，其耗時長、花費大，可能貽誤治療，且具有侵入性，不適用于重癥患者?？怪行粤＜毎|(zhì)抗體（ANCA）、抗釀酒酵母細胞抗體（ASCA）可作為診斷IBD亞型的特異性指標，我國2008指南也提出二者有利于UC、CD的鑒別[1]。本文對1998~2014年有關抗中性粒細胞抗體及抗釀酒酵母細胞抗體對炎癥性腸病的研究成果進行meta分析，旨在為IBD亞組的診斷提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 檢索策略 利用潰瘍性結腸炎、克羅恩病、炎癥性腸病和抗中性粒細胞質(zhì)抗體（ANCA）、抗釀酒的酵母細胞抗體（ASCA）的主題詞和自由詞檢索PubMed、Ebase、萬方、維普、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫，英文檢索詞為“ANCA”、“ASCA”、“inflammatory bowel dis-ease”，獲取1998~2014年已發(fā)表的研究及追查已納入研究的參考文獻。

1.1.2 納入、排除標準 （1）研究類型：評價ANCA及ASCA診斷IBD亞組價值的回顧性或前瞻性研究；（2）研究對象：經(jīng)臨床、內(nèi)鏡或鋇餐、病理檢查確診為IBD的患者，包括輕、中、重度，不同病變范圍、有無并發(fā)癥的病例，疑似病例已排除（如腸結核、傳染性腸炎、嗜酸性粒細胞腸炎、腸易激綜合征、功能性消化不良、缺血性腸病、偽膜性腸炎、白塞病、消化道腫瘤、憩室炎、胃腸道息肉、消化性潰瘍、腹型過敏性紫癜）IBD或未排除的患者；（3）目標疾?。篒BD；（4）參考試驗：臨床癥狀、內(nèi)鏡下或鋇餐表現(xiàn)結合病理檢查[1-5]；（5）對相同或相似的報告，取最新報告者。

1.2 方法 資料提取與質(zhì)量評價，提取資料包括作者、年限、研究設計、研究對象、參考試驗、四格表數(shù)據(jù)（真陽性、假陽性、假陰性、真陰性）及診斷準確性研究的質(zhì)量評價工具QUADAS-2條目等[6]。根據(jù)QUADAS-2條目對納入的每個研究逐條按“是、否、不清楚”評價。

1.3 數(shù)據(jù)處理 采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）及Spearman系數(shù)評價由閾值效應引起的異質(zhì)性，采用χ2檢驗評價有無非閾值效應引起的異質(zhì)性，用I2評價異質(zhì)性大小，I2＜25%則異質(zhì)性較小，25%≤I2≤50%為中度異質(zhì)性，I2＞50%為高度異質(zhì)性，若I2＞50%需進行敏感性分析及亞組分析。利用meta disc對診斷實驗的敏感度、特異度、診斷比值比、陽性預測值、陰性預測值進行合并，并繪制受試者人工曲線（SROC），計算曲線下面積（AUC）。最后采用Deeks檢驗評價有無發(fā)表偏倚并繪制漏斗圖。

表1 納入文獻的基本特征（ANCA for UC）

2 結 果

2.1 檢索結果 初檢出可能相關文獻93篇，閱讀文題及摘要后排除44篇，初步納入可能相關文獻49篇，進一步閱讀全文排除未達到納入標準的文獻36篇，最終納入13篇文獻，見圖1。

圖1 文獻檢索篩選圖

2.2 納入文獻的質(zhì)量、基本特征及質(zhì)量評價 納入文獻13篇，共有IBD 2 123例，其中UC 1 204例，CD 919例；疑似但不能排除IBD 28例，已排除IBD的消化道疾病對照患者633例。13項研究中1項為前瞻性研究，其余均為回顧性病例-對照研究，8項研究的ANCA閾值為事先確定，1項為事后確定，其余研究未說明，7項研究的ASCA閾值為事先確定，1項為事后評定，其余均未說明。3項研究明確指出待評價試驗的判讀使用盲法，2項研究的病例譜包括難以診斷的疾病，3項研究的受試者接受了相同的“金標準”測試。在臨床患者匹配度方面，2項研究因僅納入胃腸功能性疾病，1項研究因腸道對照疾病譜未詳細說明，適用性較低。在待評價試驗與評價問題匹配度方面，6項研究因未規(guī)定明確閾值，適用性較低。納入文獻基本特征見表1、2，具體質(zhì)量評價見圖2。

表2 納入文獻的基本特征（ASCA for CD）

圖2 QUADAS-2量表

2.3 meta分析

2.3.1 異質(zhì)性分析 ROC曲線不呈肩臂狀外觀（即靈敏度及特異度不呈負相關），ANCA診斷UC的Spearman系數(shù)為0.546，P值為0.044；ASCA診斷CD的Spearman系數(shù)為0.345，P值為0.226，提示均不存在閾值效應引起的異質(zhì)性。采用χ2檢驗得出前者的診斷比值比I2=25.3%，見圖3；后者的診斷比值比I2=43.3%，見圖4；二者均提示中等大小異質(zhì)性，視為文章具有同質(zhì)性。將各項研究的診斷比值比及合并結果繪制森林圖，見圖5、6。

圖3 ANCA檢測UC受試者工作曲線

圖4 ASCA檢測CD受試者工作曲線

2.3.2 診斷效率 采用固定效應模型合并效應量，ANCA診斷UC的總敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比分別為：0.51（95%CI 0.49～0.54）、0.92（95%CI 0.91～0.94）、6.06（95%CI 4.67～7.86）、0.53（95%CI 0.47～0.6）、12.56（95%CI 9.39～16.81）；ASCA診斷CD分別為：0.56（95%CI0.52～0.59）、0.92（95%CI 0.91～0.93）、5.13（95%CI3.95～6.65）、0.57（95%CI0.46～0.71）、10.33（95%CI 7.19～14.83）。ANCA指標的最佳靈敏度及特異度位置為0.727 2，AUC為0.79；ASCA指標的最佳靈敏度及特異度位置為0.750 8，AUC為0.82。AUC在0.7～0.9，有一定準確性。

圖5 ANCA檢測UC森林圖

圖6 ASCA檢測CD森林圖

2.3.3 發(fā)表偏倚 Deeks檢驗提示，二者納入的研究均呈對稱分布（ANCA診斷UC的P值為0.99、ASCA診斷CD的P值為0.34），P＞0.05證實無發(fā)表偏倚，納入的研究不存在陽性結果比陰性結果更易接受的情況。

3 討 論

IBD近年來在我國的發(fā)病率逐漸上升，已成為消化內(nèi)科常見病，因其診斷缺乏“金標準”，目前國內(nèi)外仍依靠臨床、結腸鏡表現(xiàn)或鋇劑灌腸劑、病理綜合評估，并在長達6個月的隨訪過程中，與血吸蟲病、阿米巴腸病、艱難梭菌結腸炎、腸結核、放射性腸炎、藥物性（如NSAIDs）腸病、嗜酸粒細胞性腸炎、風濕性疾病腸道表現(xiàn)等逐一鑒別，其當中又以腸結核、白塞病鑒別最困難。IBD亞型根據(jù)結腸鏡表現(xiàn)通常不難鑒別，尚有部分結腸鏡及病理檢查均不能區(qū)分者，稱未定型IBD。對于輕癥患者而言，長時間不明原因的診斷可能延誤治療，致病情進一步加重，最終發(fā)展為急性穿孔、大出血、癌變。對于重度患者而言，為避免腸穿孔需慎行侵入性操作，采取耗時短、非侵入的方法及早診斷及治療、挽救生命。而除前述并發(fā)癥外，UC常合并中毒性巨結腸、癌變，CD常合并腸梗阻、瘺管及膿腫，也決定了不同的亞型關注的癥狀、隨訪時間也不盡相同。

ANCA是一組以中性粒細胞和單核細胞胞質(zhì)成分為抗原的自身抗體，1985年首次由van Derwouder在韋格納肉芽腫患者血清中發(fā)現(xiàn)，目前已被認為是對系統(tǒng)性血管炎敏感的血清學診斷工具。用乙醇固定的中性粒細胞為底物，按間接免疫熒光法染色模式的不同可分為的胞質(zhì)型（cANCA），不典型型（xANCA）及近年研究發(fā)現(xiàn)與IBD相關的核旁型（pANCA）。1988年Falk等[20]提出pANCA的主要靶抗原為髓過氧化酶 （MPO），MPO可催化過氧化氫與氯化鐵反應為次氯酸，在中性粒細胞氧爆炸中產(chǎn)生超氧離子發(fā)揮作用，并可殺滅吞噬的微生物、細菌；此外，次要的靶抗原可能是嗜天青顆粒中的殺菌/通透性增高蛋白。Canny等[21]研究表明，殺菌通透性增高蛋白在腸黏膜中具有中和毒素和介導殺滅革蘭陰性細菌的能力，但具體發(fā)病機制仍需進一步研究。

ASCA是一種抗多糖成分的血清反應性抗體，其抗原主要是相對分子質(zhì)量為200×103的磷酸肽類甘露聚糖，如常見的釀酒酵母細胞壁成分。釀酒酵母細胞可經(jīng)消化道進入腸道黏膜上皮，病變腸道黏膜的滲透性增加致炎性反應加強，從而引起抗體攻擊。與分枝桿菌享有共同表位及與人體中低聚甘糖結構的同源性也可能是誘發(fā)免疫應答的原因[22]。釀酒酵母細胞是一種廣泛存在于自然界的微生物，罕有致病，ASCA的起源目前說法不一。Schaffer等[23]發(fā)現(xiàn)，大鼠體內(nèi)難以輕易產(chǎn)生ASCA支持遺傳易感性為異常免疫應答發(fā)生的前提。

本次meta分析提示，ANCA診斷UC的合并敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比分別為：0.51（95%CI 0.49～0.54）、0.92（95%CI 0.91～0.94）、6.06（95%CI4.67～7.86）、0.53（95%CI0.47～0.6）、12.56（95%CI 9.39～16.81），提示平均漏診率為49.00%，平均誤診率為8.00%，ANCA陽性受試者經(jīng)診斷指南確診UC的概率比非UC高6.06倍，陰性受試者確診UC的概率為排除UC的53.00%；ASCA診斷CD的合并敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比分別為：0.56（95% CI0.52～0.59）、0.92（95%CI0.91～0.93）、5.13（95%CI3.95～6.65）、0.57（95%CI0.46～0.71）、10.33（95%CI7.19～14.83），提示平均漏診率為44.00%，平均誤診率為8.00%，ASCA陽性患者經(jīng)診斷指南確診CD的概率比非CD高5.13倍，陰性受試者確診CD的概率為排除CD的57.00%。將各項研究的診斷比值比及合并結果繪制森林圖及SROC曲線，結果顯示二者的AUC分別為0.79及0.82。

總之，ANCA及ASCA 2種血清學指標對IBD亞組具備較高的診斷價值，Quinton等[7]、Saibeni等[9]、何淳等[11]、Zhou等[14]、陶東升[17]、楊梅[19]等的研究均支持此觀點。抽血化驗簡單、快捷且無創(chuàng)，臨床表現(xiàn)腹痛腹瀉的首診患者可先完善該步驟，并對ANCA/ASCA（+）者分別擬診UC、CD，輕度可口服氨基水楊酸制劑緩解癥狀，全身情況差、重度者也可得到及早治療、不必冒器械檢查致腸穿孔風險；此種方法對先行結腸鏡但無法分型，或鏡下及病理檢查均與腸結核鑒別困難的復診IBD患者同樣適用。若血清標志物為陰性，再采取侵入性操作查找其他證據(jù)。該診斷思路對增加依從性、改善患者生活質(zhì)量及疾病預后均具有重要意義。

需要注意的是：（1）因部分研究未涉及，本文對AN-CA（+）/ASCA（-）、ASCA（+）/ANCA（-）能否提高UC、CD診斷的敏感度及特異度未做評價；（2）納入的研究幾乎均為回顧性病例-對照研究，排除難以診斷的患者可能使診斷準確性增高；（3）部分匹配度較差的病例譜的納入及非盲法的實驗判讀可能夸大實驗結果；（4）目前認為與IBD相關的ANCA多為磷酸化ANCA，部分研究啟用ANCA作為檢測UC的指標可能引起假陽性增高；（5）并非所有受試者均通過診斷指南確認了疾病及非疾病狀態(tài)，可能存在驗證偏倚。

綜上所述，希望以后有更多前瞻性、雙盲、大樣本、多中心的研究豐富meta分析的證據(jù)，以期獲得更具科學價值的系統(tǒng)評價結果。

[1]歐陽欽，胡品津，錢家嗚，等.對中國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見[J].現(xiàn)代消化及介入診療，2008，13（2）：139-145.

[2]胡品津，錢家鳴，吳開春，等.我國炎癥性腸病診斷與治療的共識意見[J].內(nèi)科論與實踐，2013，8（1）：61-75.

[3]薛林云，歐陽欽.世界胃腸病組織推薦的IBD全球?qū)嵺`指南[J].國際消化病雜志，2010，30（4）：195-199.

[4]王建強，黃緣.炎癥性腸病血清學標志物的研究進展[J].世界華人消化雜志，2013，21（36）：4110-4115.

[5]張?zhí)灬裕娢恼?Meta-DiSc軟件在診斷試驗Meta分析中的應用[J].循證醫(yī)學，2008，8（2）：97-100.

[6]鄔蘭，張永，曾憲濤.QUADAS-2在診斷準確性研究的質(zhì)量評價工具中的應用[J].湖北醫(yī)藥學院學報，2013，32（3）：201-208.

[7]Quinton JF，Sendid B，Reumaux D，etal.Anti-Saccharomyces cerevisiae mannan antibodies combined with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in inflammatory bowel disease：prevalence and diagnostic role[J].Gut，1998，42（6）：788-791.

[8]PeetersM，Joossens S，Vermeire S，etal.Diagnostic value ofanti-Saccharomycescerevisiaeand antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in inflammatory boweldisease[J].Am JGastroenterol，2001，96（3）：730-734.

[9]SaibeniS，F(xiàn)olliC，de FranchisR，etal.Diagnostic role and clinical correlates of anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies（ASCA）and antineutrophil cytoplasmic antibodies（p-ANCA）in Italian patientswith inflammatory boweldiseases[J].Dig LiverDis，2003，35（12）：862-868.

[10]Lawrance IC，Murray K，Hall A，etal.A prospective comparative study of ASCA and pANCA in Chinese and Caucasian IBD patients[J].Am JGastroenterol，2004，99（11）：2186-2193.

[11]何淳，張蜀瀾，李永哲，等.炎癥性腸病患者中四種自身抗體聯(lián)合檢測的臨床意義[J].標記免疫分析與臨床，2008，15（5）：268-271.

[12]王志紅，趙曉軍，韓英.抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體和抗釀酒酵母抗體表達在炎癥性腸病診斷中的意義[J].解放軍醫(yī)學雜志，2008，33（10）：1244-1345.

[13]劉建湘，普程偉，王化虹，等.血清學抗體檢測對炎癥性腸病的診斷價值[J].中華內(nèi)科雜志，2008，47（8）：668-669.

[14]Zhou F，Xia B，Wang F，etal.The prevalenceand diagnostic valueofperinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies and anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies in patientswith inflammatory bowel disease inmainland China[J].Clin Chim Acta，2010，411（19/20）：1461-1465.

[15]楊冬，王貞.炎癥性腸病血清相關抗體檢測的臨床價值[J].大連醫(yī)科大學學報，2010，32（3）：344-347.

[16]孟華，劉麗娜，郭世斌，等.抗中性粒細胞胞漿抗體及抗釀酒酵母抗體在潰瘍性結腸炎診斷中的應用[J].中國誤診學雜志，2010，10（19）：4586-4587.

[17]陶東升.炎癥性腸病患者血清中自身抗體檢測的臨床意義[J].醫(yī)學信息，2011，24（8）：3607-3608.

[18]李慕然，劉艷迪，鄭曉莉，等.血清學抗體檢測對炎癥性腸病的診斷價值[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2013，7（6）：975-100.

[19]楊梅，許翠萍，李倩.抗中性粒細胞和釀酒酵母細胞抗體測定在炎癥性腸病中的應用[J].當代醫(yī)學，2014，20（11）：11-12.

[20]Falk RJ，Jennette JC.Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies with specificity formyeloperoxidase in patients with systemic vasculitis and idiopathic necrotizing and crescentic glomerulonephritis[J].N Engl JMed，1988，318（25）：1651-1657.

[21]CannyG，Cario E，Lennartsson A，etal.Functionaland biochemical characterization of epithelial bactericidal/permeability-increasing protein[J]. Am JPhysiolGastrointest Liver Physiol，2006，290（3）：557-567.

[22]趙明輝.抗中性粒細胞胞漿抗體相關小血管炎研究進展[J].中國實用外科雜志，2012，32（9）：680-683.

[23]Schaffer T，Müller S，F(xiàn)logerziB，etal.Anti-Saccharomyces cerevisiaemannan antibodies（ASCA）of Crohn′s patients crossreactwith mannan from other yeaststrains，andmurine ASCA IgM can beexperimentally induced with Candida albicans[J].Inflamm Bowel Dis，2007，13（11）：1339-1346.

讀者·作者·編者

關于醫(yī)學論文中的志謝

在文后志謝是表示感謝并記錄在案的意思。對給予實質(zhì)性幫助而又不能列為作者的單位或個人應在文后給予志謝。但必須征得被志謝人的書面同意。志謝應避免以下傾向：（1）確實得到某些單位或個人的幫助，甚至用了他人的方法、思路、資料，但為了搶先發(fā)表，而不公開志謝和說明；（2）出于某種考慮，將應被志謝人放在作者的位置上，混淆了作者和被志謝者的權利和義務；（3）以名人、知名專家包裝自己的論文，抬高論文的身份，將未曾參與工作的，也未閱讀過該論文的知名專家寫在志謝中。被志謝者包括：（1）對研究提供資助的單位和個人、合作單位；（2）協(xié)助完成研究工作和提供便利條件的組織和個人；（3）協(xié)助診斷和提出重要建議的人；（4）給予轉載和引用權的資料、圖片、文獻、研究思想和設想的所有者；（5）作出貢獻又不能成為作者的人，如提供技術幫助和給予財力、物力支持的人，此時應闡明其支援的性質(zhì)；（6）其他需志謝者。

本刊編輯部

Meta analysisof detecting ANCA and ASCA for diagnosis value of adult IBO subgroup

You Xin，Liu Chang，Jiang Zheng
（DepartmentofGastroenterology，the FirstAffiliated HospitalofChongqingMedicalUniversity，Chongqing 400016，China）

ObjectiveTo assess diagnosis value of detecting ANCA and ASCA on adult IBO subgroups.MethodsThrough searching literatures involving in correlationsbetween ANCA，ASCA and adultcolitisgravisand Crohn′s disease（CD）in and aboard，adopting theQUADAS-2 scale to assess the quality of the literatures included andmetadisc heterogeneouscomputing，The combined sensitivity，specificity，positive likelihood ratio，negative likelihood ratio as well as the diagnostic odds ratio，the curve of the testees was drawn.ResultsIn line with the inclusion and exclusion standards，13 independent studies were considered.The pooled sensitivity，specificity，positive and negative likehood ratio，diagnostic odds ratio and area under curve（AUC）in diagnosis of colitisgravisby ANCA withmeta-disc1.4 softwarewere 0.51，0.92，6.06，0.53，12.56，0.79，0.56，0.92，5.13，0.57，10.33，0.8169 accordingly and those ofand CD by ASCA being 0.56，0.92，5.13，0.57，10.33，0.82 successively.ConclusionANCA and ASCA are beneficial to the diagnosis of IBD subgroups.The suspected patients in clinicmay select this examinations.Those whose serum markers are positive may treated as early as possible，the others who are negative may choose the colonoscopy examination.The thought is subject tomajor significance i improving the compliance and prognosis.More prospective，double-blind，large-size sampleswere required toverify itsclinicalvalue further.

Antibodies，antineutrophil cytoplasmic； Saccharomyces cerevisiae； Sensitivity and specificity； Inflammatory boweldisease； Meta-analysis

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.07.006

：A

：1009-5519（2015）07-0972-05

2014-12-11）

游欣（1988-），女，重慶大足人，在讀碩士研究生，主要從事炎癥性腸病及非酒精性脂肪肝、肝硬化的相關研究；E-mail：254266641@qq.com。