李 蓓，馮 聰，周 璇，宋曉莉，黎檀實

解放軍總醫(yī)院 急診科，北京 100853

抗凝血殺鼠劑中毒6例報道并文獻復習

李 蓓，馮 聰，周 璇，宋曉莉，黎檀實

解放軍總醫(yī)院 急診科，北京 100853

目的總結抗凝血殺鼠劑中毒的臨床表現(xiàn)、診斷和治療方法。方法回顧性分析我科2012年2月- 2014年3月收治的6例抗凝血殺鼠劑中毒患者的病歷資料，并結合文獻進行回顧性分析。結果6例以血尿、口鼻腔出血為主要表現(xiàn)，出血不易自止。3例以血尿為首發(fā)臨床表現(xiàn)，其中1例伴發(fā)口鼻腔出血；2例以口鼻腔出血為主要表現(xiàn)，其中1例伴皮膚瘀點、瘀斑及頭痛；1例無出血癥狀。3例白細胞計數(shù)增高，5例血紅蛋白水平降低；5例凝血酶原時間、活化部分凝血酶原時間、凝血酶時間延長，凝血酶原活動度降低。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性下降。補充維生素K1或新鮮冷凍血漿(或凝血酶原復合物)后出血控制。結論以廣泛性多部位出血為主要表現(xiàn)的患者要注意抗凝血殺鼠劑中毒的可能，治療以補充維生素K1為主。

抗凝血殺鼠劑；農藥中毒；治療

我國殺鼠劑品種數(shù)目位居世界第一?？鼓獨⑹髣┦菄遗鷾适褂玫穆詺⑹髣?，是我國最常用的合法鼠藥[1]。2003年以來，我國批準登記的抗凝血劑殺鼠劑主要包括香豆素類和茚滿二酮類，前者有溴敵隆、殺鼠靈、殺鼠醚、殺它仗等，后者有敵鼠、氯敵鼠、殺鼠酮等。抗凝血殺鼠劑中毒是指短期內接觸抗凝血類殺鼠劑引起的以凝血功能障礙為主的全身疾病[2]。本文總結了我科近兩年收治的6例抗凝血殺鼠劑患者的臨床表現(xiàn)、各項檢驗結果、診斷和治療信息，以期為該類患者的診治提供一定的指導。

資料和方法

1一般資料 2012年2月- 2014年3月，我科共收治抗凝血殺鼠劑中毒患者6例，年齡12 ～ 32歲，男性3例，女性3例；農民1例，城鎮(zhèn)居民5例(其中1例學生)；有明確溴敵隆或溴鼠靈等抗凝血殺鼠劑接觸或服用史3例，另3例患者不能提供殺鼠劑或疑似物接觸史，病程3 h ～ 2個月。

2方法 回顧性分析6例患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、診斷和治療。并結合文獻復習抗凝血殺鼠劑的中毒機制，分析患者的臨床表現(xiàn)、各項檢驗結果及診斷和治療方法。

結 果

1臨床表現(xiàn) 患者多以血尿、口鼻腔出血為主要表現(xiàn)，出血不易自止。3例以血尿為首發(fā)臨床表現(xiàn)，其中1例伴發(fā)口鼻腔出血；2例以口鼻腔出血為主要表現(xiàn)，其中1例伴皮膚瘀點、瘀斑及頭痛；1例無出血癥狀，因吞服溴敵隆后出現(xiàn)惡心癥狀來診。

2實驗室檢查 來診時5例血紅蛋白有不同程度降低，3例白細胞計數(shù)升高，6例血小板均在正常范圍。5例血漿凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、血漿活化部分凝血酶原時間(activated partial thromboplastin time，APTT)明顯延長，血漿凝血酶原活動度(prothrombin activity，Pa)降低明顯；3例凝血酶時間(thrombin time，TT)稍有縮短，余3例正常。3例進行了凝血因子活性測定，血漿因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ活性顯著降低，多個指標活性均＜50%。所有患者均定期進行肝功能檢測，在診療過程中，患者1、5、6出現(xiàn)了肝功能異常，主要表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉移酶及天冬氨酸氨基轉移酶明顯升高。見表1。

3毒物檢測 所有患者均留取血液或尿液標本行血、尿毒物篩查，其中2例在血液中同時檢出溴敵隆和溴鼠靈，2例溴敵隆中毒，另有2例溴鼠靈中毒。 血液中抗凝血殺鼠劑的種類和濃度結果見表2。

4診斷與治療 有明確抗凝血殺鼠劑接觸史3例，余3例在就診時均有口鼻腔出血或血尿、凝血功能檢測顯著異常、PT及APTT明顯延長，在此3例患者的血液樣品中均檢出抗凝血殺鼠劑成分。6例均接受維生素K1治療，劑量40 ～ 80 mg/d。5例給予補充新鮮冷凍血漿。4例因在診療過程中出現(xiàn)嚴重貧血給予輸注紅細胞。2例因凝血功能顯著異常、凝血因子活性降低明顯，給予輸注冷沉淀和凝血酶原復合物?；颊?因出現(xiàn)顱內血腫及蛛網膜下腔出血使用甘露醇降顱壓。3例患者進行過血液灌流治療。2例自動出院，其他患者均好轉出院。

討 論

1中毒機制 溴鼠靈和溴敵隆均屬于第二代抗凝殺鼠劑。溴鼠靈是其中威力最大的一種，半衰期為56 d，全部排出時間可達209 d，大劑量攝取可導致數(shù)周至數(shù)月的凝血障礙，溴敵隆的中毒潛伏期也比較長，一般為3 ～ 7 d[3-4]。該類鼠藥進入人體后主要分布于肝，也可在其他器官中發(fā)現(xiàn)，在體內積蓄，排泄很慢，主要經糞便和尿液排出，存在二次中毒的風險。其作用機制：1)通過抑制維生素K-2，3環(huán)氧化物還原酶的活性從而影響維生素K的合成，使肝細胞合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的功能受到抑制。2)直接損傷毛細血管，使其通透性和脆性增加，引起內臟和皮下出血[5]?？梢钥闯鲣迨箪`和溴敵隆只抑制肝合成新的凝血因子，對血液中已有的凝血因子無作用，所以只有當血液循環(huán)中已合成的凝血因子濃度下降時才會出現(xiàn)出血傾向。同時其對凝血因子的抑制程度又主要與這些凝血因子在體內的生物半衰期有關。凝血因子Ⅶ的半衰期為4 ～ 6 h，最先受到影響，因子Ⅱ半衰期接近72 h，因子Ⅸ半衰期為16 ～ 30 h，因子Ⅹ為30 ～ 34 h。而凝血酶原的半衰期較長，為36 ～ 72 h，一般在中毒后5 ～ 10 d才可使其降低到最低濃度。因此該類鼠藥中毒潛伏期較長，一般在1周后才出現(xiàn)癥狀。本文中患者2在吞服溴敵隆3 h后即就診，僅有惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，無明顯出血表現(xiàn)，凝血功能也基本正常?；颊?在進食可疑食物約10 d后出現(xiàn)血尿等癥狀，就診時距中毒事件已1個月余，仍有多項凝血因子活性異常。患者4口服溴鼠靈1個月余來診，仍以出血為主要臨床表現(xiàn)，凝血功能仍呈現(xiàn)出顯著異常。

2臨床表現(xiàn) 誤服抗凝血滅鼠劑后可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、食欲減退、精神不振、頭暈、乏力、低熱等一般癥狀，多數(shù)患者主要表現(xiàn)為皮膚、黏膜或臟器出血，患者大多有2 ～ 3種出血表現(xiàn)，如牙齦出血、鼻出血、皮膚瘀斑、血尿、黑糞、咯血、嘔血、腦出血、月經過多等，嚴重者可發(fā)生休克、昏迷[6-8]。本文6例中有5例表現(xiàn)為血尿及口鼻腔出血，同時有皮膚黏膜瘀斑出現(xiàn)，1例患者還出現(xiàn)了顱內血腫及蛛網膜下腔出血。

3實驗室檢查 出現(xiàn)明顯貧血的患者均有白細胞的不同程度升高。6例中5例凝血功能檢查均有異常，表現(xiàn)為PT與APTT明顯延長，在明顯貧血(患者1、4、5、6)的患者中表現(xiàn)尤為突出。凝血因子檢查可以發(fā)現(xiàn)凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ均有明顯的降低，并可出現(xiàn)明顯肝功能異常。

4診斷 抗凝血殺鼠劑中毒多數(shù)為自服或誤服，但是該類殺鼠劑除經口服中毒外，還可經呼吸道及皮膚接觸中毒，對于中毒途徑隱匿的患者診斷有困難。臨床中該類患者的誤診率比較高[9-10]。3例無明確接觸史的患者中有2例在追問病史過程中提及發(fā)病前頻繁或大量進食禽畜肉類食品。不能排除食物被殺鼠劑污染或經禽畜二次中毒的可能。因此有明確接觸史的患者較易診斷?？鼓獨⑹髣┗颊叩脑\斷依據有[1-2,11-12]：1)臨床有廣泛性多部位出血的表現(xiàn)；2)有明確或可疑殺鼠劑接觸史，但是沒有接觸史的患者不能完全排除中毒的診斷；3)實驗室檢查提示凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間延長，纖維蛋白原、血小板、D-二聚體正常；4)診斷性維生素K1治療有效；5)凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活性減低；6)在患者的血液、嘔吐物和(或)食物等樣品中檢出抗凝血殺鼠劑。同時滿足第1 ～ 3條即可以擬診為抗凝血殺鼠劑中毒，再滿足第4條可基本確定臨床診斷，但應進一步排除重癥肝炎、血小板減少性紫癜、血友病、流行性出血熱等其他出現(xiàn)凝血異常的疾

??；若同時加再滿足第5和(或)第6條即可確診。5 治療 對于第二代抗凝殺鼠劑所致的凝血功能異常，及時、足量地補充維生素K1是特效治療方式。輕度血尿、凝血酶原時間及活動度不正常者，給予維生素K110 ～ 20 mg肌內注射，3 ～ 4次/d。嚴重出血者，首次給予10 ～ 20 mg靜脈注射，繼而以30 ～ 80 mg靜脈滴注，1 d總量可達120 mg或更高。一般用藥應持續(xù)10 ～ 14 d，直至出血現(xiàn)象消失、凝血酶原時間及活動度正常后方可停藥。對于嚴重出血患者可以輸注新鮮冷凍血漿200 ～ 400 ml/d或凝血酶原復合物300 ～ 600 U/d，l ～ 2 d即可控制出血[13]。因第二代抗凝血殺鼠劑脂溶性高、半衰期長，治療周期應盡可能延長，避免復發(fā)[14]。本文中患者4使用維生素K11周后自行停藥，未檢測凝血功能，2周后即再次出現(xiàn)口唇出血入院治療。血液灌流技術是將患者血液從體內引到體外循環(huán)系統(tǒng)內，通過灌流器中的吸附劑吸附毒物、藥物、代謝產物，以清除這些物質的一種血液凈化治療方法。使用血液灌流是清除血液中毒素、及時終止毒素對機體損害、挽救患者生命的一種非常有效的方法[15-16]。在抗凝血殺鼠劑中毒中，血液灌流聯(lián)合維生素K1治療能有效改善患者癥狀、降低毒物濃度、縮短治療時間，而且能夠明顯降低出血的復發(fā)率，提高患者生存率[17-18]。6例中3例(患者1、5、6)在治療過程中進行了血液灌流治療，出院時各項凝血指標基本正常，后隨訪1個月，均未再次出現(xiàn)出血癥狀。

表1 6例殺鼠劑中毒患者實驗室檢查指標Tab. 1 Laboratory examinations of six patients with anticoagulant rodenticide poisoning

表2 6例殺鼠劑中毒患者毒物檢測和治療措施Tab. 2 Determination of toxic substances and therapeutic measures of six patients with anticoagulant rodenticide poisoning

綜上所述，抗凝血殺鼠劑中毒患者可表現(xiàn)為廣泛性多部位出血，追問病史有明確或可疑殺鼠劑接觸機會、但沒有明確接觸史也不能排除中毒可能。實驗室檢查可能發(fā)現(xiàn)不同程度的貧血，凝血功能檢查可發(fā)現(xiàn)凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間明顯延長，相關凝血因子活性明顯降低。在患者的血液或尿液中可以檢出抗凝血殺鼠劑成分。對于此類患者及時、足量、長程補充維生素K1治療十分有效，聯(lián)合血液灌流可能會取得更好的治療效果。

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Anticoagulant rodenticide poisoning: A report of 6 cases and literature review

LI Bei, FENG Cong, ZHOU Xuan, SONG Xiaoli, LI Tanshi

Department of Emergency, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

LI Tanshi. Email: lts301@sohu.com

ObjectiveTo analyze the mechanism, clinical characteristics, diagnoses and treatments of anticoagulant rodenticides poisoning.MethodsSix cases diagnosed with anticoagulant rodenticides poisoning in our department since 2012 were enrolled in this study and its related literatures were reviewed.ResultsPoisoning was characterized by hematuria, bleeding of oral and nasal cavities in 6 patients. Of the 6 cases, 3 patients presented with hematuria as primary clinical manifestation and one of them was accompanied by bleeding of oral and nasal cavities; 2 were accompanied by oral mucosal bleeding and 1 by skin petechiae or ecchymoses; 1 without bleeding symptom. The white blood count (WBC) elevated mildly in 3 patients, hemoglobin level decreased in 5 cases; prothrombin time, activated partial prothrombin time and thrombin time were prolonged and activity of thrombinogen reduced in 5 patients. Coagulation factor Ⅱ Ⅶ, Ⅸ, Ⅹdecreased. Hemorrhage was effective after supplementary of vitamin K1or fresh frozen plasma (or prothrombin complex).ConclusionPrimary manifestation being hemorrhage of multiple sites should be taken into account the possibility of anticoagulant rodenticides poisoning, which is mainly treated by supplementary of vitamin K1.

anticoagulant rodenticides; peaticides poisoning; therapy

R 595.54

A

2095-5227(2015)04-0333-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.04.009

時間：2015-01-08 10:54

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150108.1054.003.html

2014-11-02

“十二五”農村領域國家科技計劃課題(2012BAJ18B02-03)

Supported by the "Twelfth Five Year Plan" National Science and Technology Plan Project of Rural Areas (2012BAJ18B02-03)

李蓓，女，博士，主治醫(yī)師。研究方向：急診醫(yī)學，急性肺損傷。Email: libei301@163.com

黎檀實，男，博士，主任醫(yī)師，主任，博士生導師。Email: lts301@sohu.com