吳婧 倪鎏達

·綜 述·

急性肝衰竭預(yù)后評估模型的研究近況

吳婧 倪鎏達

急性肝功能衰竭（A L F）是由多種病因引起的肝臟合成、生物轉(zhuǎn)化和毒素清除等功能的嚴(yán)重?fù)p傷，臨床常出現(xiàn)以凝血機制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群［1］。藥物和酒精是歐美國家引起肝功能衰竭的最主要的原因，在藥物中對乙酰氨基酚所導(dǎo)致肝衰竭患者達50%，而病毒性肝炎是我國引起肝功能衰竭的最主要的原因。肝移植是目前國際上公認(rèn)治療肝功能衰竭最有效的方法［2］，肝源的短缺限制其在臨床上廣泛應(yīng)用，因此內(nèi)科綜合治療是目前主要治療方法。肝功能衰竭患者預(yù)后評估無論是對肝移植患者的選擇還是在治療過程中判斷病情均尤為重要，本文就肝功能衰竭預(yù)后模型研究進展作一綜述。

一、急性生理功能和慢性健康狀況Ⅱ/Ⅲ評分

1981年，由K naus等［3］篩選出34個急性病理生理性指標(biāo)中（A PS）結(jié)合患病前慢性健康狀況，形成了急性生理功能和慢性健康狀況評分系統(tǒng)，即A P A C H E I評分，盡可能在不受治療因素的影響下，通過將多項生理學(xué)參數(shù)異常程度進行量化而評定疾病嚴(yán)重程度。1985年在A P A C H E I評分的基礎(chǔ)上，將不常用或者意義不大的參數(shù)刪去，只保留了12項參數(shù)，形成了A P A C H EⅡ評分。1991年K naus等［4］在A P A C H EⅡ評分的基礎(chǔ)上，增加了尿素氮、尿量、白蛋白、膽紅素和血糖等5個變量，推出A P A C H EⅢ評分。Fikatas P［5］等對129例爆發(fā)性肝衰竭（F H F）在肝移植前一天計算A P A C H EⅡ、Ⅲ評分，評估是否對移植后30天內(nèi)死亡有預(yù)示作用，結(jié)果顯示A P A C H EⅡ評分在死亡組沒有顯著增高，A P A C H E III積分死亡組顯著高于存活組（82.0±19.4和62.0±18.0，P＜0.01），積分＞68的患者術(shù)后死亡率顯著增高，每增加一個積分點死亡率提高3.1%，Cox回歸分析顯示A P A C H EⅢ是重要的死亡預(yù)測因素，A P A C H EⅢ評分的優(yōu)勢是它的應(yīng)用和預(yù)測能力獨立于F H F的病因之外。近期Fikatas P等［6］又對87例F H F患者緊急肝移植前分別采用A P A C H EⅡ/Ⅲ積分、國王學(xué)院醫(yī)院（K C H）標(biāo)準(zhǔn)和終末期肝病模型（M E L D）評估，比較它們移植后3個月死亡預(yù)測價值，結(jié)果表明A P A C H EⅡcut off為8.5時預(yù)測敏感性100%、特異性49%、陽性預(yù)測值（PP V）24%、陰性預(yù)測值（N P V）100%，當(dāng)＜8.5時生存率明顯提高（P＜0.05）。A P A C H EⅢcut off為80時特異性較高，為90%，PP V為50%，N P T為92%，cut off為90時特異性更高為98%，PP V 為75%，N P V為89%。A P A C H EⅢ預(yù)測價值明顯優(yōu)于A P A C H E II（P=0.01）。K C H標(biāo)準(zhǔn)和M E L D積分與A P A C H E II比較無顯著差異，擬和優(yōu)度檢驗（H osmer-Lemeshow test）僅A P A C H EⅢ充分描述數(shù)據(jù)。

二、倫敦國王學(xué)院醫(yī)院（King’s College H ospital，K C H）標(biāo)準(zhǔn)

1989年O’GradyJG等［7］提出K C H標(biāo)準(zhǔn)被廣泛應(yīng)用于A L F預(yù)后判斷和A L F肝臟移植參考標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)基于一項588例A L F患者的回顧性研究，該研究收集了1973至1985年588例由各種病因所致的A L F病例，并分為非乙酰氨基酚和乙酰氨基酚所致兩大類。預(yù)后分析結(jié)果提示，對于非乙酰氨基酚導(dǎo)致的A L F，凝血酶原時間P T＞100 s（或國際標(biāo)準(zhǔn)比值IN R＞6.5s）或滿足以下任意三項：年齡＜10歲或＞40歲，急性或亞急性起病，P T＞50 s（或IN R＞3.5 s），血清總膽紅素T B＞300μm ol/L，病因為非甲非乙型肝炎、氟烷、特異性藥物反應(yīng)及Wilson病，提示預(yù)后不良，需行肝臟移植。乙酰氨基酚導(dǎo)致的A L F，動脈血p H＜7.3或者同時合并以下表現(xiàn)，即提示預(yù)后不良需行肝臟移植：Ⅲ級以上的肝性腦病、血肌酐＞300μm ol/L、P T＞50 s（或IN R＞6.5）。其后，該學(xué)者［7］對1986年至1987年收治的175例A L F患者的預(yù)后分析驗證了上述結(jié)論，最終促成了A L F肝移植病例選擇模型建立。Sundaram V等［8］對163例非對乙酰氨基酚引起的小兒急性肝衰竭（P A L F），采用分類和回歸樹分析以確定重新優(yōu)化K C H標(biāo)準(zhǔn)是否會提高死亡預(yù)測準(zhǔn)確度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2～4級肝性腦病、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率＞4.02和總膽紅素＞2.02 m g/dL等優(yōu)化參數(shù)不能改善K C H PP V，但能顯著提高N P V（88%和92%、P＜0.001）。Parkash等［9］使用K C H標(biāo)準(zhǔn)和M E L D評分判斷91例非對乙酰氨基酚誘導(dǎo)A L F患者的預(yù)后，結(jié)果提示M E L D優(yōu)于K C H標(biāo)準(zhǔn)。

三、序貫器官衰竭評估（S O F A）

S O F A評分系統(tǒng)于1994年12月由歐洲重癥監(jiān)護醫(yī)學(xué)協(xié)會制訂，用于重癥監(jiān)護病房描述多器官功能衰竭的嚴(yán)重度，涉及全身六大系統(tǒng)或器官（心血管、中樞神經(jīng)、血液、呼吸、肝、腎），能較全面準(zhǔn)確地評價疾病進展情況［10］。Cholongitas等［11］回顧分析了100例對乙酰氨基酚所引起A L F的患者，認(rèn)為S O F A評分較K C H標(biāo)準(zhǔn)有更大的R O C曲線下面積（A U C），預(yù)測能力更好，S O F A評分≥12分時提示預(yù)后不良。此后，又對125例對乙酰氨基酚引起A L F的患者分析比較了K C H標(biāo)準(zhǔn)、終末期肝病模型、S O F A評分、急性生理和慢性健康狀況評分Ⅱ（A P A C H EⅡ）對預(yù)后的影響價值，結(jié)果表明S O F A評分比其他預(yù)后模型更好［12］。Craig D G等［13］.通過S O F A評分、M E L D評估138例對乙酰氨基酚過量所致的A L F預(yù)后，結(jié)果表明：在預(yù)測自然生存方面S O F A評分比M E L D評分在預(yù)測72小時后（P=0.024）和96小時后（P=0.017）A U C更大。在預(yù)測對乙酰氨基酚引起A L F的自然生存方面S O F A評分優(yōu)于M E L D。

四、Child-Turcotte-Push（C T P）評分

1964年Child與Turcotte采用兩個連續(xù)變量膽紅素和白蛋白）和三個分離變量（腹水，肝性腦病和營養(yǎng)狀況）進行分級，用于評價肝臟儲備功能。1973年P(guān)ugh等［14］將營養(yǎng)狀況改為凝血酶原時間（P T）將其完善，即Child-Turcotte-Pugh評分，自此C T P評分被廣泛應(yīng)用于臨床，取值范圍為5～15分，并據(jù)此將患者肝功能分為Child-Pugh A級、B級、C級。Kamath等［15］用C T P評價肝硬化患者的預(yù)后很有意義。C T P評分的優(yōu)點：（1）與Child-Turcotte分級相比，更為客觀；（2）相關(guān)指標(biāo)為常規(guī)檢查，數(shù)據(jù)易得；（3）考慮到門脈高壓的并發(fā)癥對病情的影響。然而它也存在缺點：（1）分級范圍狹窄，其對腹水及肝性腦病的評分受主觀因素及治療的影響；（2）客觀指標(biāo)也會因為實驗室及試劑的不同存在誤差；（3）缺乏動態(tài)的觀察指標(biāo)；（4）同一評分等級不能反映疾病的嚴(yán)重程度。Chaurasia R K等［16］通過C T P與終末期肝病模型對216例失代償期肝硬化住院患者進行生存預(yù)測，結(jié)果顯示：較高C T P、M E L D評分患者（12.44±1.07，31.91±4.92）與好轉(zhuǎn)出院患者（11.32± 1.28，23.97±5.36）相比有顯著差異（P＜0.001）。在生存預(yù)測方面，血清肌酐、M E L D評分、尿素和C T P評分A U C分別為0.887、0.864、0.836和0.738，在失代償期肝硬化患者中M E L D評分優(yōu)于C T P評分，在A L F中M E L D評分明顯優(yōu)于C T P評分。

五、終末期肝病模型（M E L D）評分及其衍生評分系統(tǒng)

M EL D是2000年M al inchoc等［17］創(chuàng)建，最初用來預(yù)測行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門-體分流術(shù)后患者的死亡率，該模型與死亡率及生存時間顯著相關(guān)。2001年Kamath PS等［18］對模型進行修改，即M EL D=0.957×ln（肌酐mg/dL）+0.378×ln（膽紅素mg/dL）+ 1.120×ln（IN R）+0.643×病因（膽汁淤積性和酒精性肝硬化為0，病毒等其他原因肝硬化為1）；證實了M E L D對終末期肝病生存率的預(yù)測具有重要意義。2002年美國器官分配聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)（U N O S）正式將M E L D評分系統(tǒng)作為成人肝臟移植的標(biāo)準(zhǔn)。大量的臨床研究證明M E L D評分能更準(zhǔn)確預(yù)測終末期肝病3個月后的死亡率。

（一）M E L D-Na 2005年Ruf等［19］研究發(fā)現(xiàn)，低鈉血癥和M E L D評分均為影響肝功能衰竭患者病死率的危險因素，他們認(rèn)為聯(lián)合血清鈉和M E L D評分能更準(zhǔn)確地判斷患者的預(yù)后。其后，Biggins等［20］將血鈉水平結(jié)合到M E L D公式中，即M E L D-Na=M E L D+1.59×（135-S Na），對753例終末期肝病患者的資料進行前瞻性、多中心分析，結(jié)果表明：M E L D-Na= M E L D+1.59（135-Na）；其中Na的最高濃度與最低濃度是135μm ol/L和120μm ol/L，M E L D-Na的分?jǐn)?shù)為20、30和40時，6個月的死亡風(fēng)險分別是6%、16%和37%；M E L D聯(lián)合Na比單純M E L D更準(zhǔn)確地預(yù)測生存率。M anka P等［21］對108例A L F患者，通過K C H、M E L D-Na和M E L D、英國模式終末期肝病模型（U K E L D）計算A U C，進行自然恢復(fù)（SR）或非自然恢復(fù)（N SR，即死亡或移植）的預(yù)測，結(jié)果表明M E L D敏感性為0.90、特異性為0.92、PP V為0.90、N P V為0.92，K C H敏感性為0.72、特異性為0.92、PP V為0.86、N P V為0.79，M E L D-Na敏感性為0.9、特異性為0.9、PP V為0.88、陰性預(yù)測值N P V 為0.92。M E L D-Na與M E L D相比，其預(yù)測能力較弱，而與K C H相比預(yù)測能力更強。

（二）M E L D-IC G 德國學(xué)者Sakka［22］把肝功能的評估方法主要分為靜態(tài)檢驗和動態(tài)檢驗，靜態(tài)檢驗就是目前臨床使用最普遍的方法，包括膽紅素、凝血因子、白蛋白等肝功能常規(guī)血生化檢查；動態(tài)檢驗，一般來說，與肝臟的代謝有關(guān)，具有實時定量評估肝功能的優(yōu)勢，包括半衰期清除率試驗如吲哚菁綠（IC G）試驗和咖啡因試驗等、排出能力試驗如半乳糖試驗、代謝形式試驗如氨基比林試驗和利多卡因試驗等。IC G具有很高的肝臟攝取率，僅從肝臟入膽道且無腸肝循環(huán)，基本滿足以上條件。脈搏染料光密度法（Pulse Dye-Densito metry，P D D）是近年發(fā)展起來的無創(chuàng)測定循環(huán)血量和血中物質(zhì)濃度的方法，臨床應(yīng)用的有效性和準(zhǔn)確性已有大量文獻報道。其簡要原理為：IC G快速注射后，儀器通過鼻探頭無創(chuàng)監(jiān)測805 n m和940 n m（血紅蛋白）處的血液吸光度，從而連續(xù)監(jiān)測血中IC G濃度并計算IC G清除率（IC G K）。

由于肝臟功能的復(fù)雜性，僅通過靜態(tài)檢驗來反映肝臟功能具有一定的局限性，難以及時反映肝臟功能的變化。而動態(tài)檢驗則能很好彌補靜態(tài)檢驗的不足，兩者聯(lián)合應(yīng)用能更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)生對病情的準(zhǔn)確判斷。Alexander Zipprich等［23］率先將M E L D評分與肝臟功能評估的動態(tài)試驗（IC G試驗）相結(jié)合，其公式M EL D-IC G=M EL D-1.26×（45-IC G）+（0.031×M EL D× （45-IC G））+45，對標(biāo)準(zhǔn)藥物和內(nèi)鏡治療（P E T）321例肝硬化患者和74例接受經(jīng)頸靜脈門體分流（TIPS）肝硬化患者進行了研究，結(jié)果表明：M E L D-IC G在中晚期肝硬化預(yù)測生存方面比M E L D和M E L D-Na更精確。江甫柱等［24］采用M E L D-IC G模型評估H B V/H C V肝硬化預(yù)后價值，通過多因素Cox回歸分析獲得與死亡預(yù)后相關(guān)的獨立危險因素為C T P分級、M E L DIC G評分；C T P分級的最佳臨界值為C級時，敏感性和特異性分別為91.7%、76.3%，A U C為84.9%；M E L D-IC G評分的最佳臨界值為51時，敏感性和特異性分別為83.3%、88.2%，A U C為89.6%。Feng H L等［25］對69例A L F患者通過終末期肝病模型聯(lián)合吲哚菁綠對短期預(yù)后評估，通過logistic回歸分析，當(dāng)cut-off值為-0.4684時，敏感性為87.90%，特異性為72.2%，A U C為0.855，A U C大于IC G R15（0.793）、M E L D （0.776）和K C H（0.659）。當(dāng)IC G-M E L D≥-0.4686時，死亡率為74.36%，當(dāng)IC G-M E L D＜-0.4686時，死亡率為13.33%，兩組具有顯著性差異（P=0.000），IC G-M E L D對于A L F的短期預(yù)后優(yōu)于IC G R15、M E L D和K C H評分。

肝功能衰竭患者預(yù)后的評估方法有很多，常用的有S O F A評分、K C H標(biāo)準(zhǔn)和M E L D評分等。使用M E L D評分聯(lián)合其他預(yù)后因素能有效地提高預(yù)后評估價值，如M E L D-Na等，這將作為今后評估肝衰竭患者預(yù)后評估的一大熱點。肝功能靜態(tài)和動態(tài)檢測結(jié)合，如M E L D-IC G評估優(yōu)于任何單一模型，但有待進一步擴大臨床驗證。

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帶皮亞諾(Peano)余項形式的泰勒(Taylor)公式給出了函數(shù)在 x0點的局部表達式，當(dāng) f(x)→0(x→x0)，且其階數(shù)難以判斷時，用泰勒公式展開是較好的方法。因此，例2運用泰勒公式計算極限是一種不錯的計算方法。

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2014-12-04）

（本文編輯：茹素娟）

550000 貴陽醫(yī)學(xué)院研究生院（吳婧）；上海解放軍第八五醫(yī)院南京軍區(qū)肝病中心（倪鎏達）

倪鎏達，E mail：nld85d@163.co m