吳婧 倪鎏達(dá)

·綜 述·

急性肝衰竭預(yù)后評(píng)估模型的研究近況

吳婧 倪鎏達(dá)

急性肝功能衰竭（A L F）是由多種病因引起的肝臟合成、生物轉(zhuǎn)化和毒素清除等功能的嚴(yán)重?fù)p傷，臨床常出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群［1］。藥物和酒精是歐美國(guó)家引起肝功能衰竭的最主要的原因，在藥物中對(duì)乙酰氨基酚所導(dǎo)致肝衰竭患者達(dá)50%，而病毒性肝炎是我國(guó)引起肝功能衰竭的最主要的原因。肝移植是目前國(guó)際上公認(rèn)治療肝功能衰竭最有效的方法［2］，肝源的短缺限制其在臨床上廣泛應(yīng)用，因此內(nèi)科綜合治療是目前主要治療方法。肝功能衰竭患者預(yù)后評(píng)估無論是對(duì)肝移植患者的選擇還是在治療過程中判斷病情均尤為重要，本文就肝功能衰竭預(yù)后模型研究進(jìn)展作一綜述。

一、急性生理功能和慢性健康狀況Ⅱ/Ⅲ評(píng)分

1981年，由K naus等［3］篩選出34個(gè)急性病理生理性指標(biāo)中（A PS）結(jié)合患病前慢性健康狀況，形成了急性生理功能和慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)，即A P A C H E I評(píng)分，盡可能在不受治療因素的影響下，通過將多項(xiàng)生理學(xué)參數(shù)異常程度進(jìn)行量化而評(píng)定疾病嚴(yán)重程度。1985年在A P A C H E I評(píng)分的基礎(chǔ)上，將不常用或者意義不大的參數(shù)刪去，只保留了12項(xiàng)參數(shù)，形成了A P A C H EⅡ評(píng)分。1991年K naus等［4］在A P A C H EⅡ評(píng)分的基礎(chǔ)上，增加了尿素氮、尿量、白蛋白、膽紅素和血糖等5個(gè)變量，推出A P A C H EⅢ評(píng)分。Fikatas P［5］等對(duì)129例爆發(fā)性肝衰竭（F H F）在肝移植前一天計(jì)算A P A C H EⅡ、Ⅲ評(píng)分，評(píng)估是否對(duì)移植后30天內(nèi)死亡有預(yù)示作用，結(jié)果顯示A P A C H EⅡ評(píng)分在死亡組沒有顯著增高，A P A C H E III積分死亡組顯著高于存活組（82.0±19.4和62.0±18.0，P＜0.01），積分＞68的患者術(shù)后死亡率顯著增高，每增加一個(gè)積分點(diǎn)死亡率提高3.1%，Cox回歸分析顯示A P A C H EⅢ是重要的死亡預(yù)測(cè)因素，A P A C H EⅢ評(píng)分的優(yōu)勢(shì)是它的應(yīng)用和預(yù)測(cè)能力獨(dú)立于F H F的病因之外。近期Fikatas P等［6］又對(duì)87例F H F患者緊急肝移植前分別采用A P A C H EⅡ/Ⅲ積分、國(guó)王學(xué)院醫(yī)院（K C H）標(biāo)準(zhǔn)和終末期肝病模型（M E L D）評(píng)估，比較它們移植后3個(gè)月死亡預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果表明A P A C H EⅡcut off為8.5時(shí)預(yù)測(cè)敏感性100%、特異性49%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PP V）24%、陰性預(yù)測(cè)值（N P V）100%，當(dāng)＜8.5時(shí)生存率明顯提高（P＜0.05）。A P A C H EⅢcut off為80時(shí)特異性較高，為90%，PP V為50%，N P T為92%，cut off為90時(shí)特異性更高為98%，PP V 為75%，N P V為89%。A P A C H EⅢ預(yù)測(cè)價(jià)值明顯優(yōu)于A P A C H E II（P=0.01）。K C H標(biāo)準(zhǔn)和M E L D積分與A P A C H E II比較無顯著差異，擬和優(yōu)度檢驗(yàn)（H osmer-Lemeshow test）僅A P A C H EⅢ充分描述數(shù)據(jù)。

二、倫敦國(guó)王學(xué)院醫(yī)院（King’s College H ospital，K C H）標(biāo)準(zhǔn)

1989年O’GradyJG等［7］提出K C H標(biāo)準(zhǔn)被廣泛應(yīng)用于A L F預(yù)后判斷和A L F肝臟移植參考標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)基于一項(xiàng)588例A L F患者的回顧性研究，該研究收集了1973至1985年588例由各種病因所致的A L F病例，并分為非乙酰氨基酚和乙酰氨基酚所致兩大類。預(yù)后分析結(jié)果提示，對(duì)于非乙酰氨基酚導(dǎo)致的A L F，凝血酶原時(shí)間P T＞100 s（或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比值IN R＞6.5s）或滿足以下任意三項(xiàng)：年齡＜10歲或＞40歲，急性或亞急性起病，P T＞50 s（或IN R＞3.5 s），血清總膽紅素T B＞300μm ol/L，病因?yàn)榉羌追且倚透窝?、氟烷、特異性藥物反?yīng)及Wilson病，提示預(yù)后不良，需行肝臟移植。乙酰氨基酚導(dǎo)致的A L F，動(dòng)脈血p H＜7.3或者同時(shí)合并以下表現(xiàn)，即提示預(yù)后不良需行肝臟移植：Ⅲ級(jí)以上的肝性腦病、血肌酐＞300μm ol/L、P T＞50 s（或IN R＞6.5）。其后，該學(xué)者［7］對(duì)1986年至1987年收治的175例A L F患者的預(yù)后分析驗(yàn)證了上述結(jié)論，最終促成了A L F肝移植病例選擇模型建立。Sundaram V等［8］對(duì)163例非對(duì)乙酰氨基酚引起的小兒急性肝衰竭（P A L F），采用分類和回歸樹分析以確定重新優(yōu)化K C H標(biāo)準(zhǔn)是否會(huì)提高死亡預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2～4級(jí)肝性腦病、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率＞4.02和總膽紅素＞2.02 m g/dL等優(yōu)化參數(shù)不能改善K C H PP V，但能顯著提高N P V（88%和92%、P＜0.001）。Parkash等［9］使用K C H標(biāo)準(zhǔn)和M E L D評(píng)分判斷91例非對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)A L F患者的預(yù)后，結(jié)果提示M E L D優(yōu)于K C H標(biāo)準(zhǔn)。

三、序貫器官衰竭評(píng)估（S O F A）

S O F A評(píng)分系統(tǒng)于1994年12月由歐洲重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)制訂，用于重癥監(jiān)護(hù)病房描述多器官功能衰竭的嚴(yán)重度，涉及全身六大系統(tǒng)或器官（心血管、中樞神經(jīng)、血液、呼吸、肝、腎），能較全面準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)疾病進(jìn)展情況［10］。Cholongitas等［11］回顧分析了100例對(duì)乙酰氨基酚所引起A L F的患者，認(rèn)為S O F A評(píng)分較K C H標(biāo)準(zhǔn)有更大的R O C曲線下面積（A U C），預(yù)測(cè)能力更好，S O F A評(píng)分≥12分時(shí)提示預(yù)后不良。此后，又對(duì)125例對(duì)乙酰氨基酚引起A L F的患者分析比較了K C H標(biāo)準(zhǔn)、終末期肝病模型、S O F A評(píng)分、急性生理和慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ（A P A C H EⅡ）對(duì)預(yù)后的影響價(jià)值，結(jié)果表明S O F A評(píng)分比其他預(yù)后模型更好［12］。Craig D G等［13］.通過S O F A評(píng)分、M E L D評(píng)估138例對(duì)乙酰氨基酚過量所致的A L F預(yù)后，結(jié)果表明：在預(yù)測(cè)自然生存方面S O F A評(píng)分比M E L D評(píng)分在預(yù)測(cè)72小時(shí)后（P=0.024）和96小時(shí)后（P=0.017）A U C更大。在預(yù)測(cè)對(duì)乙酰氨基酚引起A L F的自然生存方面S O F A評(píng)分優(yōu)于M E L D。

四、Child-Turcotte-Push（C T P）評(píng)分

1964年Child與Turcotte采用兩個(gè)連續(xù)變量膽紅素和白蛋白）和三個(gè)分離變量（腹水，肝性腦病和營(yíng)養(yǎng)狀況）進(jìn)行分級(jí)，用于評(píng)價(jià)肝臟儲(chǔ)備功能。1973年P(guān)ugh等［14］將營(yíng)養(yǎng)狀況改為凝血酶原時(shí)間（P T）將其完善，即Child-Turcotte-Pugh評(píng)分，自此C T P評(píng)分被廣泛應(yīng)用于臨床，取值范圍為5～15分，并據(jù)此將患者肝功能分為Child-Pugh A級(jí)、B級(jí)、C級(jí)。Kamath等［15］用C T P評(píng)價(jià)肝硬化患者的預(yù)后很有意義。C T P評(píng)分的優(yōu)點(diǎn)：（1）與Child-Turcotte分級(jí)相比，更為客觀；（2）相關(guān)指標(biāo)為常規(guī)檢查，數(shù)據(jù)易得；（3）考慮到門脈高壓的并發(fā)癥對(duì)病情的影響。然而它也存在缺點(diǎn)：（1）分級(jí)范圍狹窄，其對(duì)腹水及肝性腦病的評(píng)分受主觀因素及治療的影響；（2）客觀指標(biāo)也會(huì)因?yàn)閷?shí)驗(yàn)室及試劑的不同存在誤差；（3）缺乏動(dòng)態(tài)的觀察指標(biāo)；（4）同一評(píng)分等級(jí)不能反映疾病的嚴(yán)重程度。Chaurasia R K等［16］通過C T P與終末期肝病模型對(duì)216例失代償期肝硬化住院患者進(jìn)行生存預(yù)測(cè)，結(jié)果顯示：較高C T P、M E L D評(píng)分患者（12.44±1.07，31.91±4.92）與好轉(zhuǎn)出院患者（11.32± 1.28，23.97±5.36）相比有顯著差異（P＜0.001）。在生存預(yù)測(cè)方面，血清肌酐、M E L D評(píng)分、尿素和C T P評(píng)分A U C分別為0.887、0.864、0.836和0.738，在失代償期肝硬化患者中M E L D評(píng)分優(yōu)于C T P評(píng)分，在A L F中M E L D評(píng)分明顯優(yōu)于C T P評(píng)分。

五、終末期肝病模型（M E L D）評(píng)分及其衍生評(píng)分系統(tǒng)

M EL D是2000年M al inchoc等［17］創(chuàng)建，最初用來預(yù)測(cè)行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門-體分流術(shù)后患者的死亡率，該模型與死亡率及生存時(shí)間顯著相關(guān)。2001年Kamath PS等［18］對(duì)模型進(jìn)行修改，即M EL D=0.957×ln（肌酐mg/dL）+0.378×ln（膽紅素mg/dL）+ 1.120×ln（IN R）+0.643×病因（膽汁淤積性和酒精性肝硬化為0，病毒等其他原因肝硬化為1）；證實(shí)了M E L D對(duì)終末期肝病生存率的預(yù)測(cè)具有重要意義。2002年美國(guó)器官分配聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)（U N O S）正式將M E L D評(píng)分系統(tǒng)作為成人肝臟移植的標(biāo)準(zhǔn)。大量的臨床研究證明M E L D評(píng)分能更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)終末期肝病3個(gè)月后的死亡率。

（一）M E L D-Na 2005年Ruf等［19］研究發(fā)現(xiàn)，低鈉血癥和M E L D評(píng)分均為影響肝功能衰竭患者病死率的危險(xiǎn)因素，他們認(rèn)為聯(lián)合血清鈉和M E L D評(píng)分能更準(zhǔn)確地判斷患者的預(yù)后。其后，Biggins等［20］將血鈉水平結(jié)合到M E L D公式中，即M E L D-Na=M E L D+1.59×（135-S Na），對(duì)753例終末期肝病患者的資料進(jìn)行前瞻性、多中心分析，結(jié)果表明：M E L D-Na= M E L D+1.59（135-Na）；其中Na的最高濃度與最低濃度是135μm ol/L和120μm ol/L，M E L D-Na的分?jǐn)?shù)為20、30和40時(shí)，6個(gè)月的死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是6%、16%和37%；M E L D聯(lián)合Na比單純M E L D更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)生存率。M anka P等［21］對(duì)108例A L F患者，通過K C H、M E L D-Na和M E L D、英國(guó)模式終末期肝病模型（U K E L D）計(jì)算A U C，進(jìn)行自然恢復(fù)（SR）或非自然恢復(fù)（N SR，即死亡或移植）的預(yù)測(cè)，結(jié)果表明M E L D敏感性為0.90、特異性為0.92、PP V為0.90、N P V為0.92，K C H敏感性為0.72、特異性為0.92、PP V為0.86、N P V為0.79，M E L D-Na敏感性為0.9、特異性為0.9、PP V為0.88、陰性預(yù)測(cè)值N P V 為0.92。M E L D-Na與M E L D相比，其預(yù)測(cè)能力較弱，而與K C H相比預(yù)測(cè)能力更強(qiáng)。

（二）M E L D-IC G 德國(guó)學(xué)者Sakka［22］把肝功能的評(píng)估方法主要分為靜態(tài)檢驗(yàn)和動(dòng)態(tài)檢驗(yàn)，靜態(tài)檢驗(yàn)就是目前臨床使用最普遍的方法，包括膽紅素、凝血因子、白蛋白等肝功能常規(guī)血生化檢查；動(dòng)態(tài)檢驗(yàn)，一般來說，與肝臟的代謝有關(guān)，具有實(shí)時(shí)定量評(píng)估肝功能的優(yōu)勢(shì)，包括半衰期清除率試驗(yàn)如吲哚菁綠（IC G）試驗(yàn)和咖啡因試驗(yàn)等、排出能力試驗(yàn)如半乳糖試驗(yàn)、代謝形式試驗(yàn)如氨基比林試驗(yàn)和利多卡因試驗(yàn)等。IC G具有很高的肝臟攝取率，僅從肝臟入膽道且無腸肝循環(huán)，基本滿足以上條件。脈搏染料光密度法（Pulse Dye-Densito metry，P D D）是近年發(fā)展起來的無創(chuàng)測(cè)定循環(huán)血量和血中物質(zhì)濃度的方法，臨床應(yīng)用的有效性和準(zhǔn)確性已有大量文獻(xiàn)報(bào)道。其簡(jiǎn)要原理為：IC G快速注射后，儀器通過鼻探頭無創(chuàng)監(jiān)測(cè)805 n m和940 n m（血紅蛋白）處的血液吸光度，從而連續(xù)監(jiān)測(cè)血中IC G濃度并計(jì)算IC G清除率（IC G K）。

由于肝臟功能的復(fù)雜性，僅通過靜態(tài)檢驗(yàn)來反映肝臟功能具有一定的局限性，難以及時(shí)反映肝臟功能的變化。而動(dòng)態(tài)檢驗(yàn)則能很好彌補(bǔ)靜態(tài)檢驗(yàn)的不足，兩者聯(lián)合應(yīng)用能更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)生對(duì)病情的準(zhǔn)確判斷。Alexander Zipprich等［23］率先將M E L D評(píng)分與肝臟功能評(píng)估的動(dòng)態(tài)試驗(yàn)（IC G試驗(yàn)）相結(jié)合，其公式M EL D-IC G=M EL D-1.26×（45-IC G）+（0.031×M EL D× （45-IC G））+45，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)藥物和內(nèi)鏡治療（P E T）321例肝硬化患者和74例接受經(jīng)頸靜脈門體分流（TIPS）肝硬化患者進(jìn)行了研究，結(jié)果表明：M E L D-IC G在中晚期肝硬化預(yù)測(cè)生存方面比M E L D和M E L D-Na更精確。江甫柱等［24］采用M E L D-IC G模型評(píng)估H B V/H C V肝硬化預(yù)后價(jià)值，通過多因素Cox回歸分析獲得與死亡預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為C T P分級(jí)、M E L DIC G評(píng)分；C T P分級(jí)的最佳臨界值為C級(jí)時(shí)，敏感性和特異性分別為91.7%、76.3%，A U C為84.9%；M E L D-IC G評(píng)分的最佳臨界值為51時(shí)，敏感性和特異性分別為83.3%、88.2%，A U C為89.6%。Feng H L等［25］對(duì)69例A L F患者通過終末期肝病模型聯(lián)合吲哚菁綠對(duì)短期預(yù)后評(píng)估，通過logistic回歸分析，當(dāng)cut-off值為-0.4684時(shí)，敏感性為87.90%，特異性為72.2%，A U C為0.855，A U C大于IC G R15（0.793）、M E L D （0.776）和K C H（0.659）。當(dāng)IC G-M E L D≥-0.4686時(shí)，死亡率為74.36%，當(dāng)IC G-M E L D＜-0.4686時(shí)，死亡率為13.33%，兩組具有顯著性差異（P=0.000），IC G-M E L D對(duì)于A L F的短期預(yù)后優(yōu)于IC G R15、M E L D和K C H評(píng)分。

肝功能衰竭患者預(yù)后的評(píng)估方法有很多，常用的有S O F A評(píng)分、K C H標(biāo)準(zhǔn)和M E L D評(píng)分等。使用M E L D評(píng)分聯(lián)合其他預(yù)后因素能有效地提高預(yù)后評(píng)估價(jià)值，如M E L D-Na等，這將作為今后評(píng)估肝衰竭患者預(yù)后評(píng)估的一大熱點(diǎn)。肝功能靜態(tài)和動(dòng)態(tài)檢測(cè)結(jié)合，如M E L D-IC G評(píng)估優(yōu)于任何單一模型，但有待進(jìn)一步擴(kuò)大臨床驗(yàn)證。

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帶皮亞諾(Peano)余項(xiàng)形式的泰勒(Taylor)公式給出了函數(shù)在 x0點(diǎn)的局部表達(dá)式，當(dāng) f(x)→0(x→x0)，且其階數(shù)難以判斷時(shí)，用泰勒公式展開是較好的方法。因此，例2運(yùn)用泰勒公式計(jì)算極限是一種不錯(cuò)的計(jì)算方法。

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2014-12-04）

（本文編輯：茹素娟）

550000 貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院研究生院（吳婧）；上海解放軍第八五醫(yī)院南京軍區(qū)肝病中心（倪鎏達(dá)）

倪鎏達(dá)，E mail：nld85d@163.co m