高素紀(jì) 保潔 徐蕓

甘草酸二銨膠囊聯(lián)合雙環(huán)醇片治療輕癥自身免疫性肝炎療效觀察

高素紀(jì) 保潔 徐蕓

目的 探討甘草酸二銨膠囊聯(lián)合雙環(huán)醇片治療輕癥自身免疫性肝炎的療效和安全性。方法 自身免疫性肝炎患者60例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，每組30例，試驗(yàn)組口服甘草酸二銨膠囊聯(lián)合雙環(huán)醇片治療，對照組口服甘草酸二銨膠囊治療，觀察兩組患者治療前后肝功能血清生化指標(biāo)、免疫學(xué)指標(biāo)、肝纖維化程度變化情況及綜合療效的組內(nèi)和組間差異，并記錄不良反應(yīng)。結(jié)果 與基線期相比，治療24周后，試驗(yàn)組和對照組患者血清A L T分別為（146.40± 29.57）、（34.28±10.91）與（140.89±32.67）、（51.29±17.67）U/L；A ST分別為（131.07±37.19）、（35.29±10.16）與（122.54±41.50）、（46.70±15.79）U/L；此兩項(xiàng)指標(biāo)的改善試驗(yàn)組效果更為顯著（P＜0.01）。T Bil分別為（17.62± 6.38）、（11.03±3.89）與（18.89±7.84）、（12.11±6.30）μm ol/L（P＜0.01）；A L P分別為（102.94±39.72）、（68.10± 26.24）與（109.21±42.72）、（72.23±28.36）U/L（P＜0.01）。試驗(yàn)組和對照組顯效率分別為70.13%和47.50%，總有效率分別為85.37%和65.00%，兩組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后兩組患者免疫學(xué)指標(biāo)IgG水平分別為（16.94±1.04）和（16.69±0.97）g/L，γ-球蛋白分別為（26.65±2.89）和（26.96±3.23）%，與治療前相比均明顯降低（P＜0.01），兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者瞬時彈性記錄儀觀察肝纖維化程度治療后較治療前未進(jìn)展（P＞0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 甘草酸二銨膠囊聯(lián)合雙環(huán)醇片治療輕癥自身免疫性肝炎與單用甘草酸二銨膠囊比較，近期療效更好且不增加甘草酸類制劑相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率。

自身免疫性肝炎；甘草酸二銨；雙環(huán)醇

自身免疫性肝炎（autoim m une hepatitis，AIH）是與自身免疫反應(yīng)密切相關(guān)的一種原因不明的肝實(shí)質(zhì)損傷性疾病，女性居多，免疫學(xué)以自身抗體陽性，血漿總球蛋白、γ球蛋白和IgG升高，肝組織病理學(xué)以界面炎癥、肝細(xì)胞損傷為特點(diǎn)［1］。AIH自發(fā)緩解率約12%，不治療者10年生存率顯著低于治療者，且更易進(jìn)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌［2-3］。目前，治療AIH的一線藥物是糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑。但很多輕癥患者并不適合免疫抑制劑治療的絕對適應(yīng)證［4］，而長期應(yīng)用激素存在不能耐受和各種不良反應(yīng)是導(dǎo)致停藥的主要原因［5］?？紤]到肝臟炎癥及其所致的肝纖維化、肝硬化及肝衰竭等是肝臟疾病進(jìn)展的主要病理生理學(xué)和病理組織學(xué)基礎(chǔ)［6］，因此從理論上講，對于自身免疫性肝病，如果能有效控制肝組織炎癥，就能減少肝細(xì)胞壞死和延緩肝纖維化進(jìn)展?；谝陨显?，本研究選用兩種臨床常用的抗炎保肝類藥物，觀察其治療輕癥AIH患者的臨床療效及安全性。其中甘草酸二銨具有類皮質(zhì)激素樣作用，雙環(huán)醇片是我國第一個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的國家一類抗肝炎類化學(xué)新藥，基礎(chǔ)和臨床研究證實(shí)其抗炎保肝療效顯著。本研究采用隨機(jī)對照法探討甘草酸二銨膠囊聯(lián)合雙環(huán)醇片治療AIH的療效及安全性。

資料和方法

一、研究設(shè)計

采用隨機(jī)、平行對照的臨床研究，經(jīng)SPSS 17.0統(tǒng)計軟件生成隨機(jī)表，60例患者按1∶1比例隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組。研究方案遵循《赫爾辛基宣言》和中國頒布的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》。

二、病例選擇

（一）入選標(biāo)準(zhǔn) 1.AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2010年美國自身免疫性肝炎診療指南推薦的AIH診斷評分系統(tǒng)，＞15分為AIH確診病例，且不符合激素治療絕對指征的患者［4］：A S T或A L T在2～5倍U L N，血清γ-球蛋白＜2倍U L N；病理炎癥分級低于G2。

（二）排除標(biāo)準(zhǔn) 1.其他原因引起的肝損傷，包括病毒性肝炎、脂肪性肝病、藥物性肝炎等；2.同時感染HIV、巨細(xì)胞病毒（C M V）等；3.嚴(yán)重的心、肺、腦、腎、胃腸道及全身系統(tǒng)疾病者；4.應(yīng)用影響本研究療效觀察的藥物者；5.對研究藥物過敏或不耐受者；6.精神病及嚴(yán)重神經(jīng)官能癥者；7.依從性差不能合作者；8.孕婦、哺乳期婦女或準(zhǔn)備受孕的育齡婦女；9.3個月內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)者；10.研究醫(yī)師認(rèn)為有任何不適合入選的情況。

三、治療方法

（一）藥物 雙環(huán)醇片為北京協(xié)和藥廠生產(chǎn)，規(guī)格：25 m g/片；甘草酸二銨膠囊為江蘇正大天晴股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：50 m g/粒。

（二）試驗(yàn)組 甘草酸二銨膠囊150 m g/次，每日3次，聯(lián)合口服雙環(huán)醇片25 m g/次，每日3次；對照組：口服甘草酸二銨膠囊150 m g/次，每日3次。兩組均連續(xù)用藥24周，治療期間每4周隨訪1次。

四、觀察指標(biāo)

記錄受試者性別、年齡、病史、既往治療史、合并疾病或癥狀體征、合并用藥等情況。

受試者于用藥后每4周末接受A L T、A S T、A LP、T Bil、G G T、γ-球蛋白、免疫球蛋白IgG檢查。

采用瞬時彈性記錄儀檢測肝硬度，檢測方法參照法國Echosens公司Fibroscan用戶手冊。檢測區(qū)域選擇右側(cè)腋前線至腋中線第7、8肋間或8、9肋間，要求連續(xù)有效檢測＞10次，取中位數(shù)為最終測定結(jié)果，肝臟彈性值（LS M）以kPa表示；最終檢測要求成功率（成功捕獲回波次數(shù)/總發(fā)射次數(shù)）＞60%，四分位間距低于測量值中位數(shù)1/3，即為可靠測量。

按《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求進(jìn)行不良反應(yīng)觀察。

五、療效判定指標(biāo)

顯效：臨床癥狀、體征基本消失，肝功能降至正常水平者；有效：臨床癥狀、體征有改善，肝功能指標(biāo)下降至治療前的50%以內(nèi)，但未恢復(fù)正常者；無效：治療后肝功能指標(biāo)無明顯變化或未達(dá)到上述顯效和有效標(biāo)準(zhǔn)者。

六、統(tǒng)計分析

計量資料采用（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，進(jìn)行重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析，每個分組每個時間點(diǎn)均值的兩兩比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)多重比較配對t檢驗(yàn)，同一時間不同組別的兩兩比較用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料用率表示，綜合療效的比較采用χ2檢驗(yàn)。均通過SPSS17.0統(tǒng)計軟件完成，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、入選病例

60例患者符合入選標(biāo)準(zhǔn)，其中男性9例，女性51例，平均年齡（53.0+15.1）歲，研究中有3例患者脫落，其中試驗(yàn)組失訪1例；對照組失訪2例。共有57例患者按方案完成研究。兩組患者在年齡、性別和疾病特征上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2組治療后癥狀、體征均得到改善。A L T和A S T在兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），且分組因素與時間因素存在交互作用（P＜0.01）。見表1。

三、綜合療效

治療24周后，兩組綜合療效比較，試驗(yàn)組和對照組顯效率分別為72.41%和46.43%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.996，P=0.046）；總有效率試驗(yàn)組（86.21%）優(yōu)于對照組（60.71%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.774，P=0.029）。見表2。

四、免疫學(xué)指標(biāo)變化情況

治療24周后，兩組患者治療后與治療前相比，γ-球蛋白和IgG水平均明顯降低，與基線相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.804，P=0.626）。見表3。

五、肝纖維化情況

兩組患者治療前后LS M差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表1 兩組患者治療前后肝功能變化（±s）

注：與基線比較，aP＜0.01；與對照組比較，bP＜0.01

表3 兩組患者治療前后免疫學(xué)指標(biāo)變化（±s）

注：與基線比較，aP＜0.01

表4 兩組患者治療前后的LS M 比較（kPa，±s）

六、不良反應(yīng)

所有入組患者在治療過程中均未發(fā)生中、重度不良反應(yīng)，其中試驗(yàn)組出現(xiàn)低鉀血癥1例，血壓升高1例，對照組出現(xiàn)高血壓1例，低血鉀2例，均停藥對癥治療后好轉(zhuǎn)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

討 論

AIH是一種不明原因的難以治愈的肝臟炎性反應(yīng)，治療AIH的主要目標(biāo)是臨床癥狀緩解、肝功能改善和組織學(xué)炎癥及肝細(xì)胞損害減少，最終目標(biāo)是在沒有藥物治療情況下，維持持續(xù)病情緩解［7］。目前公認(rèn)的有效藥物是激素，且多項(xiàng)研究均已證實(shí)糖皮質(zhì)激素治療較嚴(yán)重AIH可明顯改善患者的臨床癥狀、肝功能指標(biāo)和肝臟病理，并能延長患者的生存期。但實(shí)際臨床應(yīng)用中受到很多限制：①A A SL D推薦免疫抑制劑治療的絕對指征為，患者血清A S T或A L T水平超過10倍U L N，或至少超過5倍U L N同時血清γ-球蛋白大于2倍U L N，和/或組織學(xué)有橋接壞死或多小葉壞死；對無癥狀及輕度實(shí)驗(yàn)室和組織學(xué)改變患者采用免疫抑制劑治療時，必須個性化治療且須權(quán)衡治療可能發(fā)生的風(fēng)險［4］。對無臨床癥狀或病情較輕患者是否給予糖皮質(zhì)激素治療存在一定爭議。②AIH患者多為女性，而絕經(jīng)期婦女由于同時合并糖尿病、高血壓、骨質(zhì)疏松等疾病，都不能夠耐受激素長期治療。③應(yīng)用糖皮質(zhì)激素達(dá)到理想的治療終點(diǎn)者只有約40%的患者，13%的患者對常規(guī)治療反應(yīng)不完全，表現(xiàn)為臨床、實(shí)驗(yàn)室及組織學(xué)表現(xiàn)均有改善，但不能達(dá)到理想終點(diǎn)［8］，且存在約10%～20%的患者對免疫抑制劑治療無效或失敗，表現(xiàn)為對高劑量潑尼松治療不出現(xiàn)組織學(xué)緩解，但藥物相關(guān)不良反應(yīng)顯著增加［1］。④對于一般人群，長期大量應(yīng)用激素引發(fā)的不良反應(yīng)使13%的患者過早停藥，不能耐受是最主要的原因，包括不能耐受的體形改變或肥胖、骨質(zhì)疏松伴脊柱壓縮、脆性糖尿病和消化性潰瘍［5］。⑤停藥后高復(fù)發(fā)率，使得很多患者不能或不愿接受激素治療。⑥AIH患者進(jìn)展為肝硬化失代償期，且同時出現(xiàn)腹水、消化道出血等并發(fā)癥，或既往有嚴(yán)重疾病（壓縮性骨折、精神異常、脆性糖尿病、頑固性高血壓）及既往不耐受激素者，除疾病嚴(yán)重和進(jìn)展外均不予免疫抑制劑治療［4］。

基于以上原因，尋找非激素類藥物治療AIH有積極的意義。目前針對輕癥的AIH患者尚缺乏明確、規(guī)范的治療方案。因此，本研究入選輕癥AIH患者，觀察雙環(huán)醇片的療效及安全性，以期為臨床治療提供新的思路。

甘草酸二銨與肝臟代謝腎上腺皮質(zhì)激素的酶結(jié)合，提高體內(nèi)腎上腺皮質(zhì)激素的水平，發(fā)揮類激素樣作用，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、保護(hù)肝細(xì)胞膜、抗變態(tài)反應(yīng)等作用，可廣泛抑制多種非特異性炎性反應(yīng)［9］。但甘草酸制劑在臨床應(yīng)用中，個別患者易出現(xiàn)低鉀血癥、血壓升高、鈉及體液貯留等不良反應(yīng)，因此在用藥過程中，要注意觀察，發(fā)現(xiàn)異常情況，及時停藥。對于低鉀血癥患者、肌病患者要禁用，高齡患者低鉀血癥發(fā)生率較高，需慎用［10］。本研究中出現(xiàn)的低鉀血癥、血壓升高和下肢水腫可能與甘草酸制劑相關(guān)。

雙環(huán)醇片具有顯著的抗炎保肝活性，其作用機(jī)制可能是抑制炎性因子（N F-κB、T N F-α、IL-1和iN O S等）表達(dá)，減輕肝臟炎癥損傷，通過清除自由基，抗脂質(zhì)過氧化，保護(hù)肝細(xì)胞和細(xì)胞器（主要是線粒體）功能［11-12］。在應(yīng)用抗病毒藥物同時服用雙環(huán)醇片，能夠明顯改善慢性乙型肝炎患者的肝組織炎性壞死病變，且在改善肝功能方面明顯優(yōu)于維生素E［13-14］。雙環(huán)醇片安全性較好，全國68家醫(yī)院參與的多中心、開放的Ⅳ期臨床試驗(yàn)中，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，成人和青少年均有良好的安全性［15］。

本研究結(jié)果表明，與甘草酸二銨膠囊單藥治療相比，聯(lián)合雙環(huán)醇片治療在改善肝功能和綜合療效評估方面近期療效更為顯著，兩組肝纖維化均無進(jìn)展，不良反應(yīng)相似。但還需要大樣本長期療效評估和隨訪，以形成完善的、規(guī)范的治療方案。

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The analysis on efficacy of diam moniu m glycyrrhizinate com bined with bicyclolin treatment of mild autoim m une hepatitis

G A O Su-ji，B A O Jie，X UYun. Department ofgastroenterology，The First A ffiliatedH ospital of Zhengzhou University，Zhengzhou450052，China

X U Yun，E m ail：xuyun@med m ail.com.cn

Objective To observe the clinical effect and safety of diam m oniu m glycyrrhetate plus bicyclol in the treatment of mild autoim m une hepatitis.M ethods Sixty patients meeting the inclusion criteria were equally rando mized to therapy group treated with diam m oniu m glycyrrhetate capsuls（150 m g，t.i.d）plus bicyclol tablets（25 m g，t.i.d）and control group treated with diam m oniu m glycyrrhetate capsules（150 m g，t.i.d）consecutive 24 weeks.The treatment is based upon co m paring the index of seru m biochemistry，im m unology and liver fibrosis and the difference between inside group and outside group of co m prehensive treatment effects，and observing and recording the adverse reactions after using medicine.Results At baseline and 24 week after treatment，A L T were（146.40±29.57）and（34.28±10.91）vs. （140.89±32.67）and（51.29±17.67）U/L，A ST were（131.07±37.19）and（35.29±10.16）vs.（122.54±41.50）and （46.70±15.79）U/L in the experimental and control groups respectively.A nd the effects of bicycloltablets in decreasing plasma A L T，A ST levelswere better than those of diam m oniu m glycyrrhizinate capsules（P＜0.01）.T Bil was（17.62± 6.38）and（11.03±3.89）（P＜0.01）vs.（18.89±7.84）and（12.11±6.30）μm ol/L （P＜0.01）；A L P were（102.94± 39.72）and（68.10±26.24）（P＜0.01）vs.（109.21±42.72）and（72.23±28.36）U/L （P＜0.01）.The significantefficiency rate of treatment group（70.13%）was better than that of control group（47.50%）（P＜0.05）.The total effective rate of treatment group（85.37%）was better than that of control group（65.00%）（P＜0.05）.There was no obvious im provement of liver fibrosis stage observed by fibroscan after treatment （P ＞0.05）.after treatment，im m unology index of patients in two groups all decreased（P＜0.01），IgG were（16.94±1.04）and（16.69±0.97）g/L，γglobin were（26.65±2.89）and （26.96±3.23）% respectively.The differences between the two groups have no statistical significance（P＞0.05）.Conclusion Treatment with diam m oniu m glycyrrhetate capsuls plus bicyclol tablets was a m ore effective and safer remedy than diam m oniu m glycyrrhetate in treating mild AIH.

A utoim m une hepatitis；Diam m oniu m glycyrrhetate；Bicyclol

2014-11-05）

（本文編輯：錢燕）

450052 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

徐蕓，E mail：xuyun@med mail.co m.cn