高素紀 保潔 徐蕓

甘草酸二銨膠囊聯(lián)合雙環(huán)醇片治療輕癥自身免疫性肝炎療效觀察

高素紀 保潔 徐蕓

目的 探討甘草酸二銨膠囊聯(lián)合雙環(huán)醇片治療輕癥自身免疫性肝炎的療效和安全性。方法 自身免疫性肝炎患者60例，隨機分為試驗組和對照組，每組30例，試驗組口服甘草酸二銨膠囊聯(lián)合雙環(huán)醇片治療，對照組口服甘草酸二銨膠囊治療，觀察兩組患者治療前后肝功能血清生化指標、免疫學指標、肝纖維化程度變化情況及綜合療效的組內和組間差異，并記錄不良反應。結果 與基線期相比，治療24周后，試驗組和對照組患者血清A L T分別為（146.40± 29.57）、（34.28±10.91）與（140.89±32.67）、（51.29±17.67）U/L；A ST分別為（131.07±37.19）、（35.29±10.16）與（122.54±41.50）、（46.70±15.79）U/L；此兩項指標的改善試驗組效果更為顯著（P＜0.01）。T Bil分別為（17.62± 6.38）、（11.03±3.89）與（18.89±7.84）、（12.11±6.30）μm ol/L（P＜0.01）；A L P分別為（102.94±39.72）、（68.10± 26.24）與（109.21±42.72）、（72.23±28.36）U/L（P＜0.01）。試驗組和對照組顯效率分別為70.13%和47.50%，總有效率分別為85.37%和65.00%，兩組差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后兩組患者免疫學指標IgG水平分別為（16.94±1.04）和（16.69±0.97）g/L，γ-球蛋白分別為（26.65±2.89）和（26.96±3.23）%，與治療前相比均明顯降低（P＜0.01），兩組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組患者瞬時彈性記錄儀觀察肝纖維化程度治療后較治療前未進展（P＞0.05）。兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論 甘草酸二銨膠囊聯(lián)合雙環(huán)醇片治療輕癥自身免疫性肝炎與單用甘草酸二銨膠囊比較，近期療效更好且不增加甘草酸類制劑相關不良反應發(fā)生率。

自身免疫性肝炎；甘草酸二銨；雙環(huán)醇

自身免疫性肝炎（autoim m une hepatitis，AIH）是與自身免疫反應密切相關的一種原因不明的肝實質損傷性疾病，女性居多，免疫學以自身抗體陽性，血漿總球蛋白、γ球蛋白和IgG升高，肝組織病理學以界面炎癥、肝細胞損傷為特點［1］。AIH自發(fā)緩解率約12%，不治療者10年生存率顯著低于治療者，且更易進展為肝硬化和肝細胞癌［2-3］。目前，治療AIH的一線藥物是糖皮質激素和免疫抑制劑。但很多輕癥患者并不適合免疫抑制劑治療的絕對適應證［4］，而長期應用激素存在不能耐受和各種不良反應是導致停藥的主要原因［5］?？紤]到肝臟炎癥及其所致的肝纖維化、肝硬化及肝衰竭等是肝臟疾病進展的主要病理生理學和病理組織學基礎［6］，因此從理論上講，對于自身免疫性肝病，如果能有效控制肝組織炎癥，就能減少肝細胞壞死和延緩肝纖維化進展。基于以上原因，本研究選用兩種臨床常用的抗炎保肝類藥物，觀察其治療輕癥AIH患者的臨床療效及安全性。其中甘草酸二銨具有類皮質激素樣作用，雙環(huán)醇片是我國第一個具有自主知識產權的國家一類抗肝炎類化學新藥，基礎和臨床研究證實其抗炎保肝療效顯著。本研究采用隨機對照法探討甘草酸二銨膠囊聯(lián)合雙環(huán)醇片治療AIH的療效及安全性。

資料和方法

一、研究設計

采用隨機、平行對照的臨床研究，經SPSS 17.0統(tǒng)計軟件生成隨機表，60例患者按1∶1比例隨機分為試驗組和對照組。研究方案遵循《赫爾辛基宣言》和中國頒布的《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》。

二、病例選擇

（一）入選標準 1.AIH診斷標準參照2010年美國自身免疫性肝炎診療指南推薦的AIH診斷評分系統(tǒng)，＞15分為AIH確診病例，且不符合激素治療絕對指征的患者［4］：A S T或A L T在2～5倍U L N，血清γ-球蛋白＜2倍U L N；病理炎癥分級低于G2。

（二）排除標準 1.其他原因引起的肝損傷，包括病毒性肝炎、脂肪性肝病、藥物性肝炎等；2.同時感染HIV、巨細胞病毒（C M V）等；3.嚴重的心、肺、腦、腎、胃腸道及全身系統(tǒng)疾病者；4.應用影響本研究療效觀察的藥物者；5.對研究藥物過敏或不耐受者；6.精神病及嚴重神經官能癥者；7.依從性差不能合作者；8.孕婦、哺乳期婦女或準備受孕的育齡婦女；9.3個月內參加其他臨床試驗者；10.研究醫(yī)師認為有任何不適合入選的情況。

三、治療方法

（一）藥物 雙環(huán)醇片為北京協(xié)和藥廠生產，規(guī)格：25 m g/片；甘草酸二銨膠囊為江蘇正大天晴股份有限公司生產，規(guī)格：50 m g/粒。

（二）試驗組 甘草酸二銨膠囊150 m g/次，每日3次，聯(lián)合口服雙環(huán)醇片25 m g/次，每日3次；對照組：口服甘草酸二銨膠囊150 m g/次，每日3次。兩組均連續(xù)用藥24周，治療期間每4周隨訪1次。

四、觀察指標

記錄受試者性別、年齡、病史、既往治療史、合并疾病或癥狀體征、合并用藥等情況。

受試者于用藥后每4周末接受A L T、A S T、A LP、T Bil、G G T、γ-球蛋白、免疫球蛋白IgG檢查。

采用瞬時彈性記錄儀檢測肝硬度，檢測方法參照法國Echosens公司Fibroscan用戶手冊。檢測區(qū)域選擇右側腋前線至腋中線第7、8肋間或8、9肋間，要求連續(xù)有效檢測＞10次，取中位數(shù)為最終測定結果，肝臟彈性值（LS M）以kPa表示；最終檢測要求成功率（成功捕獲回波次數(shù)/總發(fā)射次數(shù)）＞60%，四分位間距低于測量值中位數(shù)1/3，即為可靠測量。

按《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》要求進行不良反應觀察。

五、療效判定指標

顯效：臨床癥狀、體征基本消失，肝功能降至正常水平者；有效：臨床癥狀、體征有改善，肝功能指標下降至治療前的50%以內，但未恢復正常者；無效：治療后肝功能指標無明顯變化或未達到上述顯效和有效標準者。

六、統(tǒng)計分析

計量資料采用（均數(shù)±標準差）表示，進行重復測量數(shù)據的方差分析，每個分組每個時間點均值的兩兩比較采用重復測量數(shù)據多重比較配對t檢驗，同一時間不同組別的兩兩比較用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率表示，綜合療效的比較采用χ2檢驗。均通過SPSS17.0統(tǒng)計軟件完成，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、入選病例

60例患者符合入選標準，其中男性9例，女性51例，平均年齡（53.0+15.1）歲，研究中有3例患者脫落，其中試驗組失訪1例；對照組失訪2例。共有57例患者按方案完成研究。兩組患者在年齡、性別和疾病特征上差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2組治療后癥狀、體征均得到改善。A L T和A S T在兩組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），且分組因素與時間因素存在交互作用（P＜0.01）。見表1。

三、綜合療效

治療24周后，兩組綜合療效比較，試驗組和對照組顯效率分別為72.41%和46.43%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=3.996，P=0.046）；總有效率試驗組（86.21%）優(yōu)于對照組（60.71%），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.774，P=0.029）。見表2。

四、免疫學指標變化情況

治療24周后，兩組患者治療后與治療前相比，γ-球蛋白和IgG水平均明顯降低，與基線相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），但兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.804，P=0.626）。見表3。

五、肝纖維化情況

兩組患者治療前后LS M差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表1 兩組患者治療前后肝功能變化（±s）

注：與基線比較，aP＜0.01；與對照組比較，bP＜0.01

表3 兩組患者治療前后免疫學指標變化（±s）

注：與基線比較，aP＜0.01

表4 兩組患者治療前后的LS M 比較（kPa，±s）

六、不良反應

所有入組患者在治療過程中均未發(fā)生中、重度不良反應，其中試驗組出現(xiàn)低鉀血癥1例，血壓升高1例，對照組出現(xiàn)高血壓1例，低血鉀2例，均停藥對癥治療后好轉，兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

討 論

AIH是一種不明原因的難以治愈的肝臟炎性反應，治療AIH的主要目標是臨床癥狀緩解、肝功能改善和組織學炎癥及肝細胞損害減少，最終目標是在沒有藥物治療情況下，維持持續(xù)病情緩解［7］。目前公認的有效藥物是激素，且多項研究均已證實糖皮質激素治療較嚴重AIH可明顯改善患者的臨床癥狀、肝功能指標和肝臟病理，并能延長患者的生存期。但實際臨床應用中受到很多限制：①A A SL D推薦免疫抑制劑治療的絕對指征為，患者血清A S T或A L T水平超過10倍U L N，或至少超過5倍U L N同時血清γ-球蛋白大于2倍U L N，和/或組織學有橋接壞死或多小葉壞死；對無癥狀及輕度實驗室和組織學改變患者采用免疫抑制劑治療時，必須個性化治療且須權衡治療可能發(fā)生的風險［4］。對無臨床癥狀或病情較輕患者是否給予糖皮質激素治療存在一定爭議。②AIH患者多為女性，而絕經期婦女由于同時合并糖尿病、高血壓、骨質疏松等疾病，都不能夠耐受激素長期治療。③應用糖皮質激素達到理想的治療終點者只有約40%的患者，13%的患者對常規(guī)治療反應不完全，表現(xiàn)為臨床、實驗室及組織學表現(xiàn)均有改善，但不能達到理想終點［8］，且存在約10%～20%的患者對免疫抑制劑治療無效或失敗，表現(xiàn)為對高劑量潑尼松治療不出現(xiàn)組織學緩解，但藥物相關不良反應顯著增加［1］。④對于一般人群，長期大量應用激素引發(fā)的不良反應使13%的患者過早停藥，不能耐受是最主要的原因，包括不能耐受的體形改變或肥胖、骨質疏松伴脊柱壓縮、脆性糖尿病和消化性潰瘍［5］。⑤停藥后高復發(fā)率，使得很多患者不能或不愿接受激素治療。⑥AIH患者進展為肝硬化失代償期，且同時出現(xiàn)腹水、消化道出血等并發(fā)癥，或既往有嚴重疾?。▔嚎s性骨折、精神異常、脆性糖尿病、頑固性高血壓）及既往不耐受激素者，除疾病嚴重和進展外均不予免疫抑制劑治療［4］。

基于以上原因，尋找非激素類藥物治療AIH有積極的意義。目前針對輕癥的AIH患者尚缺乏明確、規(guī)范的治療方案。因此，本研究入選輕癥AIH患者，觀察雙環(huán)醇片的療效及安全性，以期為臨床治療提供新的思路。

甘草酸二銨與肝臟代謝腎上腺皮質激素的酶結合，提高體內腎上腺皮質激素的水平，發(fā)揮類激素樣作用，具有抗炎、免疫調節(jié)、保護肝細胞膜、抗變態(tài)反應等作用，可廣泛抑制多種非特異性炎性反應［9］。但甘草酸制劑在臨床應用中，個別患者易出現(xiàn)低鉀血癥、血壓升高、鈉及體液貯留等不良反應，因此在用藥過程中，要注意觀察，發(fā)現(xiàn)異常情況，及時停藥。對于低鉀血癥患者、肌病患者要禁用，高齡患者低鉀血癥發(fā)生率較高，需慎用［10］。本研究中出現(xiàn)的低鉀血癥、血壓升高和下肢水腫可能與甘草酸制劑相關。

雙環(huán)醇片具有顯著的抗炎保肝活性，其作用機制可能是抑制炎性因子（N F-κB、T N F-α、IL-1和iN O S等）表達，減輕肝臟炎癥損傷，通過清除自由基，抗脂質過氧化，保護肝細胞和細胞器（主要是線粒體）功能［11-12］。在應用抗病毒藥物同時服用雙環(huán)醇片，能夠明顯改善慢性乙型肝炎患者的肝組織炎性壞死病變，且在改善肝功能方面明顯優(yōu)于維生素E［13-14］。雙環(huán)醇片安全性較好，全國68家醫(yī)院參與的多中心、開放的Ⅳ期臨床試驗中，未發(fā)生嚴重不良事件，成人和青少年均有良好的安全性［15］。

本研究結果表明，與甘草酸二銨膠囊單藥治療相比，聯(lián)合雙環(huán)醇片治療在改善肝功能和綜合療效評估方面近期療效更為顯著，兩組肝纖維化均無進展，不良反應相似。但還需要大樣本長期療效評估和隨訪，以形成完善的、規(guī)范的治療方案。

1 姚光弼.臨床肝臟病學［M］，2版，上海：上?？茖W技術出版社，2011，7：303.

2 De Groote J，F(xiàn)every J，Lepoutre L.Long-term follow-up of chronic active hepatitis of m oderate severity.G ut，1978，19：510-513.

3 Czaja AJ.Features and consequences of untreated type1 autoim m une hepatitis.Liver Int，2009，29：816-823.

4 M anns M P，Czaja AJ，Gorha m JD.Diagnosis and management of autoim m une hepatitis.H epatology，2010，51：2193-2213.

5 馬雄.自身免疫性肝炎的治療進展.藥品評價，2007，4：329-331.

6 中華醫(yī)學會感染病學分會，肝臟炎癥及其防治專家共識專家委員會.肝臟炎癥及其防治專家共識.中華肝臟病雜志，2014，22：94-103.

7 馬雄，王綺夏，邱德凱.自身免疫性肝炎治療的專家意見介紹.肝臟，2008，13：150-153.

8 湯雯，賈繼東.自身免疫性肝炎治療進展.肝臟，2011，16：249-252.

9 趙曉燕，劉紅俠，李曉學.甘草酸基礎及臨床研究進展.陜西中醫(yī)，2006，27：1581-1582.

10 張金霞.復方甘草酸苷的藥理作用及臨床應用和不良反應.中國醫(yī)藥指南，2011，9：198-199.

11 Lou XE，Xu N，Yao H P，et al.Bicyclol attenuates pro-inflam matory cytokine and chem okine productions in CpG-D N A-stim ulated L02 hepatocytes by inhibiting p65-N F-κB and p38-M A P K activation. Pharmazie，2010，65：206-212.

12 Liu G T，Li Y，W ei H L，et al.M echanism of protective action of bicyclol against C Cl-induced liver injury in mice.Liver Int，2005，25：872-879.

13 W en Xie，G uangfeng Shi，H ongfeiZhang，et.al.A rando mized，m ulti-central，controlled study of patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B treated by adefovirdipivoxil or adefovirdipivoxil plus bicyclol.H epatol Int，2012，6：441-448.

14 H an Y，Shi JP，M a A L，et al.Rando mized，Vita min E-controlled trial of bicyclol plus metformin in non-alcoholic fatty liver disease patients with im paired fasting glucose.Clinical Drug Investigation，2014，34：1-7.

15 姚光弼，徐道振，蘭培，等.雙環(huán)醇片治療2200例慢性病毒性肝炎的安全性和療效分析.中國新藥與臨床雜志，2005，24：421-426.

The analysis on efficacy of diam moniu m glycyrrhizinate com bined with bicyclolin treatment of mild autoim m une hepatitis

G A O Su-ji，B A O Jie，X UYun. Department ofgastroenterology，The First A ffiliatedH ospital of Zhengzhou University，Zhengzhou450052，China

X U Yun，E m ail：xuyun@med m ail.com.cn

Objective To observe the clinical effect and safety of diam m oniu m glycyrrhetate plus bicyclol in the treatment of mild autoim m une hepatitis.M ethods Sixty patients meeting the inclusion criteria were equally rando mized to therapy group treated with diam m oniu m glycyrrhetate capsuls（150 m g，t.i.d）plus bicyclol tablets（25 m g，t.i.d）and control group treated with diam m oniu m glycyrrhetate capsules（150 m g，t.i.d）consecutive 24 weeks.The treatment is based upon co m paring the index of seru m biochemistry，im m unology and liver fibrosis and the difference between inside group and outside group of co m prehensive treatment effects，and observing and recording the adverse reactions after using medicine.Results At baseline and 24 week after treatment，A L T were（146.40±29.57）and（34.28±10.91）vs. （140.89±32.67）and（51.29±17.67）U/L，A ST were（131.07±37.19）and（35.29±10.16）vs.（122.54±41.50）and （46.70±15.79）U/L in the experimental and control groups respectively.A nd the effects of bicycloltablets in decreasing plasma A L T，A ST levelswere better than those of diam m oniu m glycyrrhizinate capsules（P＜0.01）.T Bil was（17.62± 6.38）and（11.03±3.89）（P＜0.01）vs.（18.89±7.84）and（12.11±6.30）μm ol/L （P＜0.01）；A L P were（102.94± 39.72）and（68.10±26.24）（P＜0.01）vs.（109.21±42.72）and（72.23±28.36）U/L （P＜0.01）.The significantefficiency rate of treatment group（70.13%）was better than that of control group（47.50%）（P＜0.05）.The total effective rate of treatment group（85.37%）was better than that of control group（65.00%）（P＜0.05）.There was no obvious im provement of liver fibrosis stage observed by fibroscan after treatment （P ＞0.05）.after treatment，im m unology index of patients in two groups all decreased（P＜0.01），IgG were（16.94±1.04）and（16.69±0.97）g/L，γglobin were（26.65±2.89）and （26.96±3.23）% respectively.The differences between the two groups have no statistical significance（P＞0.05）.Conclusion Treatment with diam m oniu m glycyrrhetate capsuls plus bicyclol tablets was a m ore effective and safer remedy than diam m oniu m glycyrrhetate in treating mild AIH.

A utoim m une hepatitis；Diam m oniu m glycyrrhetate；Bicyclol

2014-11-05）

（本文編輯：錢燕）

450052 鄭州大學第一附屬醫(yī)院消化內科

徐蕓，E mail：xuyun@med mail.co m.cn