王鳳紅 王 麗 侯慧卿 王亞珍

(河北省血液中心供血科，河北 石家莊 050071)

赤芍藥為毛茛科植物芍藥Paeonia lactifloraPall.或川赤芍P.veitchiiLynch的干燥根。多年生草本，主要分布于四川、云南、貴州、山西、西藏、甘肅等地。以其干燥根入藥，味苦，微寒，歸肝、脾經(jīng)。具有清熱涼血、散瘀止痛、斂陰止汗的功效。不同炮制方法藥性有所不同。炒赤芍藥性緩和，可用于瘀滯疼痛;酒赤芍藥則活血散瘀力強(qiáng)。赤芍藥很早已有藥用記載，臨床用于溫毒發(fā)斑、吐血衄血、目赤腫痛、肝郁脅痛、經(jīng)閉痛經(jīng)、癥瘕腹痛、跌仆損傷及癰腫瘡瘍等［1］。

已有文獻(xiàn)對赤芍藥化學(xué)成分的研究主要有兩部分:赤芍總苷(TPG)和赤芍 801(propyl gallate)。TPG系赤芍藥的主要活性部位，主要有效成分包括芍藥苷(3.1% ～7.0%)、芍藥內(nèi)酯苷(0.1%)、羥基芍藥苷(0.06%)、苯甲酰芍藥苷(0.01%)等單萜苷類化合物［2］。傳統(tǒng)的制備方法為赤芍藥飲片用一定濃度的醇水回流提取即可得到。TPG藥理活性眾多，如抗凝血、抗血栓、改善微循環(huán)、對心腦腎缺血性損傷的保護(hù)作用、對肝損傷的保護(hù)、抗抑郁及抗腫瘤等［3］。赤芍 801是由赤芍藥的活性成分沒食子酸經(jīng)酯化反應(yīng)合成的沒食子酸丙酯，其分子結(jié)構(gòu)中含有多個酚羥基，具有較強(qiáng)的抗氧化作用，赤芍801的注射劑(通用名注射用棓丙酯)已在臨床上用于預(yù)防和治療腦梗死、冠心病及血栓性靜脈炎等疾病。研究表明，赤芍801除具有強(qiáng)抗氧化作用外，尚有抗自由基、抗炎、阻斷脂氧酶活性、抗血小板聚集、刺激血小板顆粒釋放及改變血小板膜組成等多種藥理活性［4］。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，赤芍藥有保肝、抗血栓形成、抗血小板聚集、降血糖、抗動脈粥樣硬化及抗腫瘤等多種藥理作用［5］。其化學(xué)成分主要有單萜苷類、三萜類、鞣質(zhì)類、芳香酸類及兒茶素類等。赤芍藥化學(xué)成分多樣，但明確的活性成分報道較少，抗腫瘤作用的研究也未見系統(tǒng)報道。現(xiàn)將近年來赤芍藥化學(xué)成分及抗腫瘤活性研究進(jìn)展綜述如下。

1 赤芍藥的化學(xué)成分

芍藥中主要化學(xué)成分以單萜及單萜苷類化合物為主，結(jié)構(gòu)骨架為具有籠狀蒎烷結(jié)構(gòu)或內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的單萜及單萜苷類。芍藥屬植物大都含芍藥苷，也是其代表性成分，根中含量1.8% ～7.3%，主要集中在根皮部分;葉中含量1% ～1.1%。1963年Shibata等從芍藥中首次分離得到芍藥苷［6］，其高度氧化的籠狀蒎烷骨架及獨(dú)特的橋頭氧－β－葡萄糖結(jié)構(gòu)引起了人們極大興趣，后陸續(xù)從芍藥及同屬植物中得到多個芍藥苷類化合物，如羥基芍藥苷［7］、4－ 乙基－ 芍藥苷［8－9］、芍藥 內(nèi) 酯 苷［10－11］、苯 甲 酰 芍 藥苷［12］、沒食子酰芍藥苷［10，13］、沒食子酰氧化芍藥苷［12］，Alessandra B 等［14］報道了異芍藥苷、異苯甲酰芍藥苷［12］。芍藥新苷與常見的芍藥苷類不同，蒎烷結(jié)構(gòu)高度氧化變形［15］。此外，還有單萜及單萜苷類如:京尼平苷［16］，芍藥內(nèi)酯 A、B、C，lactinolide，6－O－β－D－glucopyranosyllactinolide［8］等。

三萜類及甾類報道的種類較多，甾類如胡蘿卜甾醇［10］、β－ 谷甾醇［8］;三萜類包括四環(huán)三萜palbinone［10］，木栓烷型三萜木栓酮、表木栓醇［11］，齊墩果烷型三萜 11α，12α－ epoxy－3β，23－dihydroxyolean－ 28，13β－ olide［17］、hederagenin［10］、齊 墩 果酸［18］，羽扇豆烷型三萜白樺酯酸［17］等。

已分離得到的黃酮及其苷類包括d－兒茶素［7］、(2R，3R)－4－methoxyl－ distylin［7］、Kaempferol－3－O－ β－D－glucose［17］，花青素類如芍藥花苷［10］等，酚酸類［10］如沒食子酸、丹皮酚、丹皮酚苷等，Pedunculagin［10］及 Eugeniin 均為苯丙素的多聚體。

此外，從赤芍藥中分離得到的還有環(huán)烯醚萜類、鞣質(zhì)、酸類、酯類、酮類、揮發(fā)油、糖、氨基酸、蛋白質(zhì)、脂肪油、樹脂、黏液質(zhì)、生物堿、色素及微量元素等。

2 抗腫瘤活性

2.1 抗腫瘤作用 TPG的抗腫瘤作用先后已有不少報道。陳志偉等［19］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TPG對S180肉瘤小鼠的抑瘤率為40%;腫瘤細(xì)胞和核膜出現(xiàn)皺縮、斷裂，線粒體出現(xiàn)腫脹和空泡樣改變，顯示TPG對腫瘤細(xì)胞有直接殺傷作用。四甲基偶氮唑鹽(MTT)法測定TPG對S180及K562腫瘤組織的抑瘤作用，結(jié)果顯示TPG對 K562作用最好，濃度為50 μg/mL時起作用，抑制率達(dá)45.9%［20］。潘正剛［21］研究赤芍藥對骨腫瘤作用時發(fā)現(xiàn)，赤芍藥對小鼠S180移植腫瘤亦具有明顯抑制作用。吳楊崢［2］對芍藥苷、4－氧－甲基芍藥苷單體進(jìn)行了體外抗腫瘤活性篩查，用芍藥苷干預(yù)人口腔表皮樣癌KB細(xì)胞和人肺癌 A549細(xì)胞的增殖，發(fā)現(xiàn)在1～100 μmol/L范圍內(nèi)能有效抑制KB細(xì)胞增殖。

2.2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是一種特殊的細(xì)胞死亡方式，是胞內(nèi)發(fā)生的多步驟的主動自殺過程。細(xì)胞凋亡信號傳導(dǎo)的大致過程是細(xì)胞整合各種胞內(nèi)外凋亡信號，通過細(xì)胞凋亡信號與其受體形成的復(fù)合物經(jīng)細(xì)胞質(zhì)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白傳遞至一組細(xì)胞凋亡的執(zhí)行者 caspase，再由激活的caspase對其特異性底物進(jìn)行降解，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［22］。

TPG促腫瘤細(xì)胞凋亡相關(guān)基因研究主要集中在Bcl－2家族、c－myc及少數(shù)抑癌因子。Bcl－2家族是一組與美麗線蟲抗凋亡基因CED－9同源的蛋白，哺乳動物中Bcl－2家族目前已發(fā)現(xiàn)了十幾個成員。Bcl－2可與Bcl－2 家族的 Bcl－Xl、Bcl－Xs、Bax、Bcl－2、Bad 和 Mcl－l形成同源或異源的蛋白二聚體，而特定的蛋白二聚體則可作為在細(xì)胞死亡信號通路上的分子開關(guān)，在細(xì)胞凋亡過程中起雙重調(diào)節(jié)作用［23－24］。P16、P21、P27、P53 作為抑癌基因，是細(xì)胞周期重要調(diào)控因子［25］。原癌基因 c－myc屬慢反應(yīng)即刻早期應(yīng)答基因，參與細(xì)胞增殖和凋亡調(diào)控［26］。

已有研究表明TPG在多劑量下均明顯抑制HepA肝癌小鼠腫瘤的生長，抑制腫瘤細(xì)胞G0/G1期比例，向S期細(xì)胞轉(zhuǎn)化，凋亡率增高;下調(diào)腫瘤細(xì)胞中Bcl－2蛋白的表達(dá)，明顯提高腫瘤細(xì)胞中Bax蛋白的表達(dá)。表明TPG可以通過影響B(tài)cl－2和Bax的表達(dá)來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡［27］。另外，對荷瘤小鼠給予TPG后，測定Bcl－2、P16及 c－myc mRNA表達(dá)，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組與模型組 Bcl－2、c－myc陽性表達(dá)差異顯著，提示 TPG作用機(jī)制與c－myc表達(dá)有關(guān)，進(jìn)而調(diào)節(jié)Bcl－2，促進(jìn) P16 的表達(dá)［26］。

王亞珍等［28］在TPG抑制人黑色素瘤A375細(xì)胞增殖方面做了系列研究，多個濃度對黑色素瘤細(xì)胞均具有明顯的增殖抑制作用。100 mg/L TPG作用黑色素瘤細(xì)胞48 h，增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)mRNA及其蛋白表達(dá)水平較對照組顯著下降，而 P21、P27、P53的mRNA及其蛋白表達(dá)水平較對照組顯著上升。TPG聯(lián)合卡鉑作用于黑色素瘤細(xì)胞后，PCNA和cyclin D1 mRNA及蛋白水平較卡鉑單獨(dú)作用組下降更為明顯;P21 mRNA及蛋白水平較卡鉑單獨(dú)作用組升高更加顯著。因此，TPG和卡鉑聯(lián)合用藥效果更優(yōu)，可進(jìn)一步提高藥物對腫瘤細(xì)胞的生長抑制［29］。Cyclin D也是細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子之一，其過度表達(dá)是多種人類原發(fā)性腫瘤特征。

2.3 免疫調(diào)節(jié)效應(yīng) 機(jī)體的免疫功能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展存在密切關(guān)系。植物抗腫瘤有效成分能提高機(jī)體免疫監(jiān)視系統(tǒng)，包括巨噬細(xì)胞 (MΦ)、殺傷性T細(xì)胞(CTL)、T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK)、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK)、白細(xì)胞介素 (IL)和其他細(xì)胞因子的活性來達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。

CD4+T細(xì)胞分為Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞。Th1細(xì)胞主要分泌IL－2、腫瘤壞死因子 β(TNF－β)、干擾素－ γ(IFN－ γ)，參與CTL介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，在抗腫瘤和抗胞內(nèi)感染中發(fā)揮作用;Th2細(xì)胞主要分泌 IL－4、IL－5、IL－6、IL－10，可刺激 B 細(xì)胞增殖，促進(jìn)抗體產(chǎn)生，參與體液免疫，在抗細(xì)胞外感染及致敏原引起的免疫應(yīng)答中起主要作用。Th1和Th2細(xì)胞彼此交叉調(diào)節(jié)，相互抑制，以維持機(jī)體在生理上的平衡［30］。機(jī)體的抗腫瘤作用是以Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫為主，而大多數(shù)腫瘤患者體內(nèi)常表現(xiàn)為Th2型細(xì)胞因子占優(yōu)勢，發(fā)生 Th1/Th2漂移。CD8 T細(xì)胞是另一類重要的淋巴細(xì)胞，在抗病毒和抗腫瘤中起重要作用。CD8+T細(xì)胞通過Ca2+/穿孔素依賴性機(jī)制介導(dǎo)細(xì)胞毒作用;CD8+T細(xì)胞活化可刺激IFN－γ、淋巴毒素(LT)的產(chǎn)生，促進(jìn)MФ活化，同時使細(xì)胞膜上的FcR(免疫球蛋白Fc部分c末端的受體)表達(dá)增加，從而使抗體依賴性巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒作用增加，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)表明，荷瘤組CD8+分子與正常組比較顯著降低，CD4+/CD8+增加，使機(jī)體處于免疫紊亂狀態(tài)。

對S180肉瘤小鼠及S180移植骨腫瘤小鼠實(shí)施TPG干預(yù)后，實(shí)驗(yàn)組脾臟均明顯增大，提示TPG抑制荷瘤生長與機(jī)體的免疫功能有關(guān)［19］。TPG 對荷瘤鼠免疫功能調(diào)控的實(shí)驗(yàn)顯示，TPG使荷瘤鼠的胸腺指數(shù)和脾指數(shù)都增加，能降低IL－10和TGF－β1分泌，增加 IL－12 分泌［31］。TPG還能提高FIN－γ的分泌，維持Th1的優(yōu)勢狀態(tài)，從而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。增強(qiáng)CDs分子的表達(dá)，糾正CD4+/CDs+比值失衡，恢復(fù)機(jī)體正常免疫功能［32］。實(shí)驗(yàn)中Th1型和Th2型細(xì)胞免疫反應(yīng)都有所增強(qiáng)，提示細(xì)胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答均可能參與了對腫瘤損傷過程［33］。于曉紅等［25］也觀察了TPG對荷瘤小鼠免疫功能的調(diào)節(jié)及對腫瘤細(xì)胞凋亡的調(diào)控作用，得到了類似結(jié)果。此外，TPG能明顯促進(jìn)P16上調(diào)，抑制腫瘤的發(fā)生。環(huán)磷酰胺聯(lián)用TPG能逆轉(zhuǎn)腫瘤抗原和環(huán)磷酰胺引起的T淋巴細(xì)胞免疫抑制和免疫紊亂。

2.4 抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞 丁罡等［10］從腫瘤血管的角度探討了赤芍藥與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系，Walk－er256癌脾內(nèi)移植肝轉(zhuǎn)移大鼠模型經(jīng)中藥灌胃后，檢測血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子 (VEGF)的變化和腫瘤微血管密度的變化，結(jié)果表明，大鼠血清VEGF濃度在予中藥灌胃后明顯升高，腫瘤組織微血管密度及VEGF表達(dá)均高于對照組。該結(jié)果提示:赤芍藥能增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)大鼠VEGF的表達(dá)及腫瘤血管的形成，并可促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的發(fā)生，有別于上述結(jié)論。Deng H 等［34］報道了 TPG(12.5、62.5、312.5 μg/mL)對血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖呈現(xiàn)明顯抑制作用，且呈劑量依賴性。TPG作用黑色素瘤細(xì)胞后，VEGF和促血管生成素－2(Ang－2)的mRNA及蛋白水平均明顯下降，表明TPG可通過抑制VEGF和Ang－2的表達(dá)發(fā)揮抗腫瘤作用［35］。

2.5 其他效應(yīng) MMP－2和MMP－9是MMPs家族(為一類高度保守的鋅離子依賴內(nèi)肽酶家族)中最主要的酶，在腫瘤的血管化、腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移灶形成過程中起重要作用，在多種惡性腫瘤中均有高表達(dá)，且與臨床分期、病理分級及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)?；|(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP－2)、多耐藥基因1(MDR1)、凋亡抑制因子(Survivin)、TOP2A(Topoisomerase Ⅱalpha，編碼 DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱα)、多藥耐藥相關(guān)蛋白 1(MRP1)等是與多藥耐藥相關(guān)的因子或蛋白。王亞珍等［36］在研究TPG抑制黑色素瘤A375細(xì)胞的遷移和侵襲中發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，TPG組細(xì)胞 MMP－2、MMP－9 mRNA和蛋白表達(dá)明顯下降，TIMP－2 mRNA和蛋白表達(dá)顯著上升。王亞珍等［37］考察TPG對多藥耐藥因子影響時發(fā)現(xiàn)，TPG 處理組 MDR1、Survivin、TOP2A、MRP1的 mRNA及蛋白表達(dá)均顯著降低 (P＜0.01)。TPG可能通過下調(diào)多藥耐藥因子MDR1、Survivin、TOP2A、MRP1 mRNA及蛋白表達(dá)，逆轉(zhuǎn)黑色素瘤的多藥耐藥，提高化療敏感性。

線粒體膜電位反映線粒體的功能狀態(tài)，線粒體膜通道開放可導(dǎo)致線粒體通透性的改變。胞內(nèi)Ca2+升高參與了凋亡早期信號傳導(dǎo)和凋亡的執(zhí)行階段，Ca2+穩(wěn)態(tài)的破壞可直接引起線粒體釋放細(xì)胞色素C和一些促細(xì)胞凋亡因子，從而激活 caspases家族啟動細(xì)胞凋亡程序。許惠玉等［38］報道在TPG誘導(dǎo)K562凋亡的過程中，不同濃度檢測的細(xì)胞內(nèi)Ca2+出現(xiàn)不同程度的升高。推測可能是細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡，胞漿內(nèi)Ca2+作為第二信使啟動多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)K562細(xì)胞凋亡。

黃孔威等［39］對赤芍藥的抗腫瘤作用進(jìn)行了系列研究，赤芍藥水提物、70%乙醇提取物、正丁醇萃取物 (赤芍藥70%乙醇提取物減壓濃縮，正丁醇萃取，減壓抽干得6%不定形粉末)顯示了不同程度的抑制腫瘤增殖的活性，均能提高癌細(xì)胞內(nèi)或癌組織中cAMP的水平，提示赤芍藥的抗癌作用可能與其影響腫瘤細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的含量有關(guān)。

3 小結(jié)

赤芍藥或其組方用于癰腫瘡瘍的治療已有幾千年的歷史，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)赤芍藥中含多種成分，其中TPG被公認(rèn)是赤芍藥的活性部位，其體內(nèi)、體外抗腫瘤作用明確，已引起眾多學(xué)者的關(guān)注。TPG中代表成分為具有蒎烷結(jié)構(gòu)的芍藥苷類，很有可能成為潛在的抗腫瘤先導(dǎo)化合物。但還存在很多問題，如抗腫瘤作用機(jī)制缺乏系統(tǒng)研究，已報道的抗細(xì)胞增殖的活性大多為TPG的作用，究竟是其中的哪些單體活性較強(qiáng)，或者具有哪些獨(dú)特作用機(jī)制還未可知。此外，TPG促腫瘤細(xì)胞凋亡相關(guān)基因研究主要集中在Bcl－2家族、c－myc、少數(shù)抑癌因子P，其他一些蛋白酶和激酶在細(xì)胞凋亡的調(diào)控中也起著重要作用，還有待于進(jìn)一步深入研究。

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