安聞，湯小晗，李萌，鄧鎖，盧美松

卵巢透明細(xì)胞癌（ovarian clear cell carcinoma，OCCC）是目前致死率最高的婦科惡性腫瘤[1]。其發(fā)病率與種族相關(guān)，對(duì)美國(guó)女性的流行病學(xué)研究顯示，白人的發(fā)病率為4.8%，黑人為3.1%，亞洲人為11.1%[2]。2012年日本婦科癌癥委員會(huì)的年度報(bào)告顯示OCCC占卵巢癌的比例已超過(guò)25%[3]。近年研究認(rèn)為OCCC和子宮內(nèi)膜樣腫瘤起源于子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）。與其他組織學(xué)類(lèi)型相比較，OCCC更易早期診斷，且未發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)預(yù)后良好。然而，晚期病變預(yù)后很差且對(duì)現(xiàn)存的治療耐藥[4]。OCCC對(duì)于紫杉醇聯(lián)合卡鉑的敏感性低于其他組織學(xué)類(lèi)型[5]，復(fù)發(fā)的OCCC對(duì)于化療方案明顯耐藥，敏感度低于10%[6]。因此，探索對(duì)于OCCC的靶向治療是亟待解決的問(wèn)題。OCCC獨(dú)特的生物學(xué)特性和臨床表現(xiàn)很大程度上取決于相關(guān)分子通路的激活[7]。磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶體蛋白（PI3K/AKT/mTOR）信號(hào)通路在OCCC中起著重要作用。綜述該通路與OCCC關(guān)系的研究進(jìn)展。

1 PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路

PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路不僅在正常細(xì)胞生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，在腫瘤細(xì)胞生成、繁殖和轉(zhuǎn)移的過(guò)程中也是主要的調(diào)節(jié)器。該通路主要由PI3K，AKT和mTOR 3個(gè)分子組成。PI3K是脂質(zhì)激酶家族中的一員，能特異性地使磷酸肌醇環(huán)上的3-羥基發(fā)生磷酸化。AKT是信號(hào)通路中重要的蛋白激酶，其作為PI3K的下游靶蛋白在PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路中發(fā)揮核心作用。AKT的持續(xù)活化狀態(tài)與腫瘤的關(guān)系極為密切，其異常激活代表腫瘤細(xì)胞對(duì)于凋亡誘導(dǎo)產(chǎn)生耐受，也意味著細(xì)胞增殖與生長(zhǎng)代謝的異常增加。mTOR是一種通路相關(guān)的蛋白激酶，磷酸化mTOR能激活與mRNA相關(guān)的蛋白以增強(qiáng)mRNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯。

PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的活化可以抑制由多種刺激誘發(fā)的細(xì)胞凋亡，加快細(xì)胞周期進(jìn)展，從而促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖；還可以參與血管形成、腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，在腫瘤的形成和發(fā)展中扮演非常重要的角色。

2 OCCC患者PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的蛋白表達(dá)

PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路中的多種蛋白在OCCC中常表達(dá)異常[8]，表現(xiàn)為PI3K催化亞單位α（PIK3CA）的突變，第10染色體同源丟失性磷酸酶-張力蛋白（PTEN）缺失，AKT1、AKT2和AKT3的擴(kuò)增。

Kuo等[9]在OCCC患者中已證實(shí)PIK3CA（編碼p110a）突變導(dǎo)致PI3K活性的過(guò)度活躍。也有研究表明OCCC患者的子宮內(nèi)膜異位病灶存在PIK3CA突變[10]。因此，PI3K途徑在OCCC的病理生理過(guò)程中起到重要作用，且PIK3CA突變是子宮內(nèi)膜異位相關(guān)的OCCC的早期表現(xiàn)。Kinross等[11]發(fā)現(xiàn)存在PIK3CA突變的患者中，40%的患者同時(shí)有調(diào)節(jié)基因PIK3R1或者PTEN的失活。由此推論P(yáng)I3K作用的輔調(diào)節(jié)蛋白PTEN的缺失與PIK3CA在致瘤過(guò)程中起到協(xié)同作用。Tan等[12]在生存期較短的OCCC患者中發(fā)現(xiàn)了AKT2的擴(kuò)增。另有研究對(duì)原發(fā)性卵巢癌患者組織中磷酸化mTOR的表達(dá)進(jìn)行免疫組化分析，結(jié)果表明mTOR在透明細(xì)胞癌中（71.2%）比在漿液性腫瘤中（45.7%）更加活躍[13]。

3 以PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路為靶點(diǎn)的靶向治療

迄今為止，已有多種PI3K/AKT/mTOR途徑的抑制劑通過(guò)卵巢癌模型進(jìn)行了臨床前研究。Lin等[14]證明了AKT抑制劑MK-2206能通過(guò)不同的機(jī)制在人卵巢腺癌細(xì)胞系SKOV3（活化的AKT）和人卵巢透明細(xì)胞癌細(xì)胞系ES2（未活化的AKT）中增加紫杉醇或順鉑的細(xì)胞毒性效應(yīng)。mTOR抑制劑依維莫司在順鉑敏感的親本和順鉑耐藥的OCCC細(xì)胞系中均可抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)[15]。然而，OCCC細(xì)胞株對(duì)于BEZ235或替西羅莫司（均為PI3K/mTOR的雙重抑制劑）的敏感度與突變狀態(tài)不相關(guān)，但在較高濃度BEZ235時(shí)OCCC細(xì)胞表現(xiàn)出G1期阻滯和凋亡。Oishi等[16]證實(shí)BEZ235在小鼠卵巢癌細(xì)胞（OVISE）能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。Kashiyama等[17]指出雙重PI3K/mTOR抑制劑DS-7423是一個(gè)有前途的OCCC分子靶向治療藥物。

目前，一個(gè)擁有國(guó)際合作研究支持的婦科腫瘤組正在評(píng)估聯(lián)合mTOR抑制劑替西羅莫司、卡鉑和紫杉醇是否可成為治療晚期OCCCs的一線方案[18]。雖然替西羅莫司在OCCC中的調(diào)節(jié)作用缺乏臨床依據(jù)，但已證實(shí)其在其他腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮的作用。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，與傳統(tǒng)的治療方式相比，使用替西羅莫司治療高危轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌可以顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）[19]。 另有研究證明：替西羅莫司和去乙酰化酶抑制劑丙戊酸在誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯、增強(qiáng)細(xì)胞自噬作用和抑制淋巴瘤細(xì)胞增殖方面具有明顯的協(xié)同作用[20]，這為藥物的聯(lián)合治療提供了進(jìn)一步的理論基礎(chǔ)，具有較好的臨床應(yīng)用前景。

4 AT豐富結(jié)合域1A（AT rich interaction domain 1A，ARID1A）基因與PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路

ARID1A突變是OCCC中最常見(jiàn)的突變[5]。46%～57%的OCCC中可見(jiàn)ARID1A突變，而在高分化的漿液性卵巢癌中無(wú)此突變出現(xiàn)[6]。Katagiri等[21]對(duì)OCCC患者的研究發(fā)現(xiàn)：ARID1A蛋白低表達(dá)能導(dǎo)致低生存率，同時(shí)也更易對(duì)順鉑產(chǎn)生耐藥性。

ARID1A基因編碼富含腺嘌呤和胸腺嘧啶堿基功能域蛋白1A，也被叫做BAF250a，屬于SWI/SNF染色體重組的復(fù)合體家族，是一個(gè)含100個(gè)氨基酸的DNA結(jié)合區(qū)，可以結(jié)合DNA的一系列特異性序列[22]。這個(gè)復(fù)合體通過(guò)協(xié)助DNA修復(fù)蛋白，如p53、BRCA1和GADD45等在DNA直接損傷的修復(fù)中起主要作用[23]。由于許多惡性腫瘤（乳腺癌[24]，胰腺癌[25]和胃癌[26]）中出現(xiàn)大量的亞基突變，SWI/SNF復(fù)合體被越來(lái)越多的研究者認(rèn)為是腫瘤抑制性復(fù)合體。Yamamoto等[27]在對(duì)假定的卵巢透明細(xì)胞癌早期病變組織進(jìn)行研究后認(rèn)為：86%的無(wú)異型性的EMs，100%的有異型性的EMs、良性腫瘤和交界性的透明細(xì)胞腺纖維瘤發(fā)現(xiàn)了ARID1A缺失。這個(gè)結(jié)果表明出現(xiàn)ARID1A蛋白表達(dá)的缺失可以作為OCCC的最早期表現(xiàn)。

在OCCC中，PIK3CA突變與ARID1A缺失呈正相關(guān)：71%存在PIK3CA突變的OCCC存在ARID1A缺失；而在ARID1A缺失的腫瘤細(xì)胞中伴有PIK3CA突變的比例為46%，而在表達(dá)ARID1A的腫瘤中僅有17%的PI3KCA發(fā)生突變[28]。

盡管ARID1A被認(rèn)為是一個(gè)抑癌基因，其突變卻常與活化PIK3CA突變和（或）PTEN表達(dá)缺失共存，且能下調(diào)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的活化[29]。此外，在子宮內(nèi)膜癌中已證實(shí)ARID1A表達(dá)的缺失增加了AKT的磷酸化[30]。同樣，伴隨PIK3CA基因突變和PTEN表達(dá)缺失時(shí)，在ARID1A表達(dá)缺失的OCCC組織中，AKT磷酸化無(wú)法上調(diào)[28]。這些觀察結(jié)果提示了ARID1A突變和PI3K/AKT通路活化間的相互依賴(lài)性，表明腫瘤細(xì)胞ARID1A的表達(dá)缺失取決于PI3K/AKT途徑的激活作用，因此也可能更易受其抑制[31]。此外，Samartzis等[32]的研究還表明，ARID1A缺失的細(xì)胞系對(duì)PI3K抑制劑（buparlisib）和AKT抑制劑（哌力福新，perifosine）的敏感性明顯增加。

5 展望

目前對(duì)于OCCC的治療方案仍與漿液性卵巢癌一致，然而OCCC的5年生存率卻明顯低于漿液性卵巢癌。造成OCCC預(yù)后差的主要原因是對(duì)目前所用的化療藥物耐藥。PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路在OCCC的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。目前，對(duì)該通路的調(diào)節(jié)機(jī)制及具體作用的認(rèn)識(shí)尚不完全，還需要更多的、更全面的、綜合的研究來(lái)進(jìn)一步探索。隨著對(duì)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路在OCCC中研究的逐漸深入，以及抑制劑的發(fā)現(xiàn)和試驗(yàn)，針對(duì)該信號(hào)通路開(kāi)發(fā)新的治療藥物以及靶向基因治療方法，將對(duì)OCCC的治療具有深遠(yuǎn)意義。

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