雍敏婕，李文倩，王芳，金偉，劉波，于曉輝

ER與TrkB在子宮內(nèi)膜異位癥患者不同子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)

雍敏婕，李文倩，王芳，金偉，劉波，于曉輝

目的：檢測(cè)雌激素受體（ER）和酪氨酸激酶受體B（TrkB）在子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）患者在位和異位內(nèi)膜組織中的表達(dá)，評(píng)價(jià)ER和TrkB在EMs發(fā)病中的作用。方法：選擇18例卵巢EMs病例，其中在位內(nèi)膜增殖期9例、分泌期9例。采用實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)（real time PCR）、蛋白質(zhì)印跡法（Western blotting）和免疫組織化學(xué)法檢測(cè)ERα、ERβ、TrkB和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)。結(jié)果：EMs患者在位內(nèi)膜ERα mRNA和蛋白表達(dá)高于異位內(nèi)膜組織，而ERβ、TrkB mRNA和蛋白的表達(dá)均低于異位內(nèi)膜組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。異位內(nèi)膜組織中ERβ/ERα mRNA的比值高于在位內(nèi)膜組。在EMs在位內(nèi)膜中，ERα、ERβ、TrkB蛋白的表達(dá)在增殖期均高于分泌期（均P＜0.05）。ERα主要表達(dá)于在位內(nèi)膜細(xì)胞核內(nèi)；ERβ主要表達(dá)于異位內(nèi)膜細(xì)胞質(zhì)中；ERα與ERβ在EMs在位內(nèi)膜的增殖期著色比分泌期更加明顯。EMs的在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜組織中TrkB與BDNF都有表達(dá)，且主要集中于細(xì)胞質(zhì)。EMs在位內(nèi)膜中TrkB蛋白質(zhì)在增殖期表達(dá)更明顯。結(jié)論：ERβ和TrkB可能在EMs的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。

受體，雌激素；受體，trkB；子宮內(nèi)膜異位癥；子宮內(nèi)膜

（J Int Obstet Gynecol，2015，42：500-503）

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是生育期婦女的常見病，嚴(yán)重影響中青年婦女的身體健康和生活質(zhì)量，但其發(fā)病機(jī)制仍不清楚。EMs雖然是良性病變，但臨床上卻表現(xiàn)為侵襲、轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)的類似惡性腫瘤的生物學(xué)行為［1］。EMs在位內(nèi)膜這種類似癌細(xì)胞的特殊能力，可能源于局部的高雌激素環(huán)境［2］。正常人生殖系統(tǒng)中雌激素受體（estrogen receptor，ER）表達(dá)以ERα為主，而EMs中ER表達(dá)出現(xiàn)異常，ERβ表達(dá)明顯高于ERα，兩種受體平衡優(yōu)勢(shì)發(fā)生逆轉(zhuǎn)［2-3］。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)EMs在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜凋亡的調(diào)控機(jī)制以及調(diào)節(jié)失常在EMs發(fā)病中的作用進(jìn)行了許多研究，認(rèn)為異位內(nèi)膜的凋亡失調(diào)可能與EMs的發(fā)病機(jī)制有關(guān)［4］。酪氨酸激酶受體B（Tyrosine receptor kinase B，TrkB）是一種通過(guò)激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信號(hào)通路抑制腫瘤細(xì)胞失巢凋亡（anoikis）和誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移的蛋白［5］，最新研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)系統(tǒng)17β雌二醇（17β-E2）與ER結(jié)合可通過(guò)幾種可能機(jī)制促進(jìn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）/TrkB的高表達(dá)與活性增強(qiáng)［6-7］。

基于上述研究成果，筆者推測(cè)EMs可能的發(fā)生機(jī)制為異位內(nèi)膜局部的高雌激素環(huán)境通過(guò)促進(jìn)ERβ高表達(dá)，提高了異位內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞TrkB的活性，后者進(jìn)一步激活了異位內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞的失巢凋亡抑制信號(hào)途徑，從而賦予其高侵襲、生長(zhǎng)能力。因此，本研究采用實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)（real time PCR）、蛋白質(zhì)印跡法（Western blotting） 和免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry，IHC）方法，檢測(cè)ERα、ERβ、TrkB、BDNF mRNA和蛋白質(zhì)在EMs在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜組織中的表達(dá)，以探討ERs和TrkB在EMs發(fā)病中的可能作用機(jī)制。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選擇2012年1月—2014年1月在大連醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院住院的卵巢EMs患者18例（EMs組），患者月經(jīng)規(guī)律，無(wú)其他內(nèi)分泌、免疫和代謝性疾病，手術(shù)前3個(gè)月未接受激素治療，其中9例同時(shí)合并子宮腺肌病。18例患者均經(jīng)腹腔鏡或開腹手術(shù)并經(jīng)病理學(xué)檢查確診，按照1997年美國(guó)生育學(xué)會(huì)（American Fertility Society，AFS）修訂的EMs分期法進(jìn)行分期。術(shù)前通過(guò)診斷性刮宮取在位子宮內(nèi)膜組織（9例為增殖期內(nèi)膜、9例為分泌期內(nèi)膜）；術(shù)中取卵巢異位內(nèi)膜組織。

1.2方法

1.2.1主要試劑TRIzol RNA提取試劑盒為美國(guó)GIBCO公司產(chǎn)品。SYBR Premix Ex Taq（DRR041A），DNA Marker（DL2000）為大連寶生物工程有限公司產(chǎn)品；引物由上海生工生物工程技術(shù)服務(wù)有限公司合成；蛋白裂解液、BCA蛋白質(zhì)定量試劑盒為美國(guó)Bio-Rad公司產(chǎn)品。兔抗人TrkB多克隆抗體、兔抗人BDNF多克隆抗體、兔抗人ERα多克隆抗體為美國(guó)Santa Cruz公司產(chǎn)品；兔抗人ERβ多克隆抗體為英國(guó)Abcom公司產(chǎn)品?；瘜W(xué)發(fā)光底物為美國(guó)Pierce公司產(chǎn)品。

1.2.2Real time PCR檢測(cè)按TRIzol抽提試劑盒說(shuō)明提取組織標(biāo)本及細(xì)胞總RNA，紫外分光光度計(jì)檢測(cè)RNA純度，放置-70℃冰箱保存。設(shè)計(jì)相應(yīng)的上、下游引物序列（5′→3′）為：ERα（上游：TCTGCCAAGGAGACTCGCTA，下游：CTTTTCGTA TCCCACCTTTCAT，241 bp）、ERβ（上游：GATGAGGGGAAA TGCGTAGAAG，下游：GGCAATCACCCAAACCAAAG，234 bp）、TrkB（上游：TTACCCGAAACAAACTGACGA，下游：GTCTGGA CTGGATTTAGCCTCTT，146 bp）、BDNF（上游：TGGAGGCTA TGTGGAGTTGG，下游：GGGCATAAGTCGCTTGAGT，257 bp），內(nèi)參GAPDH（上游：GGGA AACTGTGGCGTGAT，下游：GAGTGGGTGTCGCTGTTGA，299bp）。逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)條件為50℃30 min，逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)酶失活94℃3 min。PCR反應(yīng)條件為95℃，5 min；40個(gè)PCR循環(huán)［95℃，10 s；59℃，15 s；72℃，20 s；84℃（收集熒光），5 s］。為建立PCR產(chǎn)物的溶解曲線，擴(kuò)增反應(yīng)結(jié)束后繼續(xù)從72℃緩慢加熱到99℃（每5 s升高1℃）管家基因GAPDH（不同樣品間表達(dá)量基本恒定）作為內(nèi)參，以樣品待測(cè)基因得值除以此樣品內(nèi)參得值，最終得到的比值為樣品的待測(cè)基因相對(duì)含量。

1.2.3免疫組織化學(xué)法石蠟切片5 μm，常規(guī)脫蠟和水化后，3％過(guò)氧化氫滅活內(nèi)源性酶15 min，山羊血清封閉1 h，一抗（1∶80）4℃孵育過(guò)夜，生物素標(biāo)記二抗孵育30 min，二氨基聯(lián)苯胺（diaminobenzidine，DAB）試劑盒顯色后再行蘇木素復(fù)染、脫水并封片。磷酸鹽緩沖液（PBS）代替一抗作為陰性對(duì)照。結(jié)果判定：以免疫染色深淺判定目標(biāo)蛋白的表達(dá)強(qiáng)度，TrkB為胞質(zhì)與胞膜均著色，BDNF及ERβ為胞質(zhì)著色，ERα為胞核著色。

1.2.4Western blotting檢測(cè)目標(biāo)蛋白的表達(dá)用Laemmli裂解液進(jìn)行裂解，BCA蛋白質(zhì)定量試劑盒測(cè)定蛋白濃度，十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酞胺凝膠電泳（SDS-PAGE），采用6％分離膠，聚偏二氟乙烯（PVDF）膜電轉(zhuǎn)移。封閉后，一抗4℃過(guò)夜，辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記的二抗室溫孵育1 h，化學(xué)發(fā)光底物曝光顯色。Total Lab軟件進(jìn)行半定量分析，用（目標(biāo)蛋白的灰度值/內(nèi)參蛋白的灰度值）×100％表示目標(biāo)蛋白的相對(duì)表達(dá)水平。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，定量資料符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1EMs患者在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜組織中ERα、ERβ、TrkB和BDNF mRNA的表達(dá)EMs患者在位內(nèi)膜ERα mRNA的表達(dá)高于異位內(nèi)膜組織，而ERβ、TrkB和BDNF mRNA的表達(dá)則低于異位內(nèi)膜組織，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1　EMs患者在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜組織中ERα、ERβ、TrkB和BDNF mRNA的表達(dá)（±s）

表1　EMs患者在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜組織中ERα、ERβ、TrkB和BDNF mRNA的表達(dá)（±s）

組別　n　ERα　ERβ　TrkB　BDNF在位內(nèi)膜組 18 1190.056±107.741 0.071±0.003　6.989±0.049　0.090±0.005異位內(nèi)膜組 18 249.222±12.927 14.939±0.424 189.056±21.145 20.911±0.357 t 038.922　-3.724　-3.732　-248.426 P 000.013　00.002　00.024　0000.001

2.2EMs患者在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜組織中ERα、ERβ、TrkB蛋白的表達(dá)EMs患者在位內(nèi)膜ERα蛋白表達(dá)高于異位內(nèi)膜組織，而ERβ、TrkB蛋白的表達(dá)低于異位內(nèi)膜組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2，圖1A、2A。在EMs在位內(nèi)膜中，ERα、ERβ、TrkB蛋白的表達(dá)在增殖期均高于分泌期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3，圖1B、2B。

表2　EMs患者在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜組織中ERα、ERβ、TrkB蛋白的表達(dá)（±s）

表2　EMs患者在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜組織中ERα、ERβ、TrkB蛋白的表達(dá)（±s）

組別　n　ERα　ERβ　TrkB在位內(nèi)膜組　18　3.054±0.435　5.278±0.190　3.367±0.236異位內(nèi)膜組　18　1.476±0.096　8.339±0.715　6.216±0.454 t 13.648　-16.497　-21.739 P 00.001　000.002　000.002

表3　在位內(nèi)膜組織中增殖期、分泌期ERα、ERβ、TrkB蛋白的表達(dá)（±s）

表3　在位內(nèi)膜組織中增殖期、分泌期ERα、ERβ、TrkB蛋白的表達(dá)（±s）

組別　n　ERα　ERβ　TrkB增殖期內(nèi)膜　9　0.518±0.046　0.173±0.051　0.236±0.093分泌期內(nèi)膜　9　0.232±0.056　0.079±0.020　0.089±0.029 t 15.569　5.690　5.808 P 0.002　0.001　0.001

圖1　Western blotting檢測(cè)EMs患者ERα、ERβ蛋白的表達(dá)

圖2　Western blotting檢測(cè)EMs患者TrkB蛋白的表達(dá)

2.3免疫組織化學(xué)結(jié)果ERα主要表達(dá)于在位內(nèi)膜細(xì)胞核內(nèi)；ERβ主要表達(dá)于異位內(nèi)膜細(xì)胞質(zhì)中；ERα與ERβ在EMs在位內(nèi)膜的增殖期著色比分泌期更加明顯。見圖3。EMs的在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜組織中TrkB與BDNF都有表達(dá)，且主要集中于細(xì)胞質(zhì)。EMs在位內(nèi)膜中TrkB蛋白質(zhì)在增殖期表達(dá)更明顯。見圖4。

圖3　ERα、ERβ在EMs在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜的表達(dá)（免疫組織化學(xué)染色×400）

圖4　TrkB、BDNF在EMs在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜的表達(dá)（免疫組織化學(xué)染色×400）

3　討論

目前公認(rèn)的EMs發(fā)病的種植學(xué)說(shuō)認(rèn)為異位內(nèi)膜來(lái)源于子宮內(nèi)膜組織，這些組織轉(zhuǎn)移到宮腔以外的部位，并種植和生長(zhǎng)。傳播途徑有經(jīng)血逆流、淋巴傳播、血管播散和醫(yī)源性種植等。已有研究表明，EMs與非EMs患者的在位內(nèi)膜存在基因表達(dá)等方面的差異［8］。本研究結(jié)果顯示，EMs的在位內(nèi)膜ERα mRNA表達(dá)高于異位內(nèi)膜，ERβ、TrkB和BDNF mRNA的表達(dá)低于異位內(nèi)膜，ERα主要表達(dá)于在位內(nèi)膜組織中，而ERβ、BDNF和TrkB主要表達(dá)于異位內(nèi)膜組織中，并且在位內(nèi)膜組織中ERβ、ERα和TrkB蛋白主要表達(dá)于增殖期。這些發(fā)現(xiàn)與國(guó)外學(xué)者的研究結(jié)果基本一致［1，9-11］，說(shuō)明在逆流到腹腔之前，在位內(nèi)膜已具備有別于正常內(nèi)膜的生物學(xué)特性，這種差異可能是EMs發(fā)病的基礎(chǔ)。

TrkB是原癌基因Trk編碼神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)酪氨酸激酶受體的家族成員之一，屬于受體型酪氨酸激酶，與其配體BDNF相互作用，在細(xì)胞凋亡過(guò)程中起著重要的信號(hào)調(diào)控作用。已有很多研究發(fā)現(xiàn)，TrkB在神經(jīng)母細(xì)胞瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、骨髓瘤以及卵巢癌甚至EMs相關(guān)卵巢癌等人類高侵襲性惡性腫瘤中都有過(guò)度表達(dá)［12-17］，既往研究也顯示，TrkB的過(guò)度表達(dá)和激活能誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞發(fā)生失巢凋亡抑制［18］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在位內(nèi)膜中TrkB和BDNF的表達(dá)增殖期高于分泌期，說(shuō)明TrkB/BDNF信號(hào)途徑與EMs的發(fā)病有直接關(guān)系，應(yīng)當(dāng)參與了異位內(nèi)膜細(xì)胞的失巢凋亡抑制以及細(xì)胞遷移的調(diào)控。

EMs也是一種雌激素依賴性疾病。雌激素可通過(guò)傳統(tǒng)的核效應(yīng)，即作用于細(xì)胞核目的基因的雌激素反應(yīng)元件調(diào)控基因表達(dá)；也可通過(guò)非核效應(yīng)，即細(xì)胞膜上的ER經(jīng)鈣離子、一氧化氮（NO）、酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase，PTK）激活絲裂源活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1（extracellular signal-regulated kinase-1，ERK-1）等信號(hào)蛋白而快速發(fā)揮生物學(xué)效能［19-20］。本研究結(jié)果顯示ERβ主要表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)，不同于ERα的細(xì)胞核表達(dá)；同時(shí)，TrkB/BDNF也表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)而非細(xì)胞核，ERβ與TrkB表達(dá)在空間上具備高度一致性，說(shuō)明E2/ERβ通路可能通過(guò)雌激素的非核效應(yīng)直接上調(diào)了TrkB的表達(dá)及激活，最終通過(guò)PI3K等信號(hào)通路調(diào)控EMs異位內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞抗凋亡能力增強(qiáng)，從而賦予EMs這種良性疾病表現(xiàn)出惡性腫瘤的能力，相關(guān)機(jī)制有待于深入研究。

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Expression of ER and TrkB in Endometriosis

YONG Min-jie，LI Wen-qian，WANG Fang，JIN Wei，LIU Bo，YU Xiao-hui.
Department of Gynecology，Dalian Obstetrics and Gynecology Hospital Affiliated to Dalian Medical University，Dalian 116033，Liaoning Province，China（YONG Min-jie，LI Wen-qian，WANG Fang，YU Xiao-hui）；Department of Pharmacy，Dalian Friendship Hospital Affiliated to Dalian Medical University，Dalian 116001，Liaoning Province，China（JIN Wei）；Department of Biomedical Engineering，Dalian University of Technology，Dalian 116024，Liaoning Province，China（LIU Bo）

YU Xiao-hui，E-mail：yuxiaohui369@163.com

Objective：To detect the expression of estrogen receptor（ER）and TrkB in eutopic endometrium and ectopic endometrium in patients with endometriosis，and explore the potential effect of ER and TrkB in the pathogenesis of EMs.Methods：The expressions of ERα，ERβ，TrkB and BDNF in 18 cases with EMs（include 9 proliferating phase cases and 9 secretory phase of eutopic endometrium）were examined using real-time PCR，Western blotting and immunohistochemistry.Results：At mRNA and protein levels，the expression of ERα in eutopic endometrium was higher than ectopic endometrium with endometriosis，while the expression of ERβ and TrkB in eutopic endometrium were lower than ectopic endometrium with endometriosis，all of that difference have statistically significant（P＜0.05）.Higher ratio of ERβ/ERα mRNA was found in ectopic endometriosis than eutopic endometrium.In eutopic endometrium，ERα，ERβ and TrkB proteins were mainly expressed in proliferative phase than that in secretory phase（P＜0.05）.ERα expression was mainly found in cell nucleus of eutopic endometrium，while ERβ was mainly found in cytoplasm of ectopic endometrium.The expression of ERα and ERβ were more obvious in EMs eutopic endometrium proliferative phase than that in secretory phase.TrkB and BDNF were expressed in both eutopic and ectopic endometrium with EMs，and were mainly expressed in cytoplasm.TrkB was more obvious in proliferative phase eutopic endometrium of EMs.Conclusions：ERβ and TrkB may mediate the pathogenesy of EMs.

Receptors，estrogen；Receptor，trkB；Endometriosis；Endometrium

2015-01-31）

［本文編輯王琳］

大連市科委立項(xiàng)課題（2009E12SF144）

116033大連市婦幼保健院暨大連醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院婦科（雍敏婕，李文倩，王芳，于曉輝）；大連市友誼醫(yī)院藥劑科（金偉）；大連理工大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系（劉波）

于曉輝，E-mail：yuxiaohui369@163.com