鄭占杰，王金東，孔伶俐，崔維珍

(青島市精神衛(wèi)生中心，山東 青島 266034)

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·論著·

阿爾茨海默病精神行為癥狀與血漿Hcy和葉酸及Vit B12的相關(guān)性

鄭占杰，王金東，孔伶俐，崔維珍

(青島市精神衛(wèi)生中心，山東 青島 266034)

目的 探討血漿同型半胱氨酸(Hcy)和葉酸、維生素B12(Vit B12)與阿爾茨海默病精神行為癥狀(BPSD)的相關(guān)性。方法 對(duì)77例阿爾茨海默病病人(其中BPSD組40例，非BPSD組37例)進(jìn)行血漿Hcy、葉酸及Vit B12測(cè)定，以同期常規(guī)體檢的健康老年人39例作為正常對(duì)照組。結(jié)果 BPSD組和非BPSD組血漿Hcy明顯高于正常對(duì)照組(F=199.64，q=19.9、11.4，P<0.01)，且BPSD組高于非BPSD組，差異有顯著性(q=8.1，P<0.01)。BPSD組和非BPSD組血漿葉酸水平明顯低于正常對(duì)照組(F=35.17，q=-6.5、-7.8，P<0.05)，而BPSD組與非BPSD組比較差異無顯著性(q=1.4，P>0.05)。BPSD組及非BPSD組血漿Vit B12水平均明顯低于正常對(duì)照組(F=350.99，q=-26.0、-17.2，P<0.01)，且BPSD組顯著低于非BPSD組(q=8.4，P<0.01)。結(jié)論Hcy、葉酸和Vit B12水平降低可能參與BPSD的發(fā)病。

阿爾茨海默病；癡呆的精神和行為癥狀；同型半胱氨酸；葉酸；維生素B12

阿爾茨海默病(AD)是以智力全面減退為主要表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性退行性變性疾病，其主要病理特征為老年斑(β樣淀粉蛋白沉積)和神經(jīng)元纖維纏結(jié)[1]。目前，國(guó)內(nèi)報(bào)道65歲以上老年人AD患病率約為4.8%。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，50%～90%的AD病人伴有妄想、幻覺、激越、攻擊等精神和行為癥狀(BPSD)[2-3]。近年來，高同型半胱氨酸血癥與AD關(guān)系的研究越來越受到國(guó)內(nèi)外研究者的重視[4]。而葉酸、維生素B12(Vit B12)是同型半胱氨酸(Hcy)代謝過程中的重要輔助因子。有學(xué)者研究顯示，血漿葉酸和Vit B12水平降低可導(dǎo)致血漿Hcy濃度的增加，后者與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)[5]。本文檢測(cè)BPSD病人血漿Hcy、葉酸、Vit B12水平，探討其可能的臨床意義，為BPSD的預(yù)防和治療提供必要幫助?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

1.1.1研究組 為2010年5月—2012年3月間在我中心老年科門診及住院治療的AD病人。入組標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《國(guó)際疾病分類》第10版(ICD-10)及《美國(guó)疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》修訂第4版(DSM-Ⅳ-TR)關(guān)于AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)分≤24分[6]；③癡呆病行為量表(BEHAVE.AD)評(píng)分≥8分[7]；④性別不限,年齡≤80歲；⑤無拒食、暴食等異常飲食史；⑥排除抑郁等其他疾病導(dǎo)致的癡呆；排除心、肝、腎、內(nèi)分泌、血液、風(fēng)濕病、消化系統(tǒng)及營(yíng)養(yǎng)不良等疾患；排除煙草、乙醇及其他精神活性物質(zhì)濫用史，入組前未服用維生素類藥物；⑦監(jiān)護(hù)人提供病史并簽署測(cè)試知情同意書。研究組共77例，根據(jù)是否伴有妄想、幻覺、激越、攻擊等行為和精神癥狀分為BPSD組和非BPSD組。BPSD組40例，男19例，女21例；年齡60～79歲，平均(72.10±4.84)歲；病程9～36個(gè)月，平均(21.58±7.45)月。非BPSD組37例，男19例，女18例；年齡為60～80歲，平均(71.78±4.85)歲；病程為9～36個(gè)月，平均(20.92±7.77)個(gè)月。

1.1.2正常對(duì)照組 為同期常規(guī)體檢的健康老人，共39例，男19例，女20例；年齡60～80歲，平均為(71.05±4.69)歲；均無精神疾病家族史、無煙酒嗜好，排除標(biāo)準(zhǔn)與研究組相同。

所有入選者近期均未服用葉酸及Vit B12。3組一般資料比較差異無顯著性(P>0.05)。見表1。

1.2檢測(cè)指標(biāo)及方法

1.2.1Hcy、葉酸、Vit B12水平檢測(cè) 采集各組受試者空腹靜脈血 2 mL，立即放入冰箱，1 h內(nèi)分離血漿，置于-30 ℃冷藏。血漿Hcy測(cè)定采用循環(huán)酶法，試劑盒由德賽診斷系統(tǒng)有限公司生產(chǎn)。以血漿Hcy>15 μmol/L為高Hcy血癥。葉酸水平測(cè)定使用美國(guó)Abbott公司生產(chǎn)的AXSYM全自動(dòng)免疫分析儀及其原裝試劑，以離子捕捉免疫分析法測(cè)定；Vit B12測(cè)定采用微粒子酶免疫分析法，嚴(yán)格按照說明書步驟進(jìn)行操作。

1.2.2認(rèn)知評(píng)估 采用MMSE評(píng)定受試者的認(rèn)知功能。癡呆MMSE分界值：文盲<17分，小學(xué)18～20分，中學(xué)以上21～24分。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1各組MMSE得分比較

BPSD和非BPSD組MMSE得分皆明顯低于正常對(duì)照組，差異有顯著性(F=266.27，q=-20.2、-19.7，P<0.01)，BPSD組與非BPSD組比較差異無顯著性(P>0.05)。見表1。

2.2各組血漿Hcy水平比較

BPSD組和非BPSD組病人血漿Hcy水平較正常對(duì)照組明顯增高(F=199.64，q=19.9、11.4，P<0.01)，而且BPSD組顯著高于非BPSD組(q=8.1，P<0.01)。見表2。

2.3各組血漿葉酸水平比較

BPSD組和非BPSD組血漿葉酸水平較正常對(duì)照組明顯降低，差異有顯著性(F=35.17，q=-6.5、-7.8，P<0.01)；BPSD組與非BPSD組比較差異無顯著性(q=1.4，P>0.05)。見表2。

2.4各組血漿Vit B12水平比較

BPSD組和非BPSD組血漿Vit B12水平較正常對(duì)照組明顯降低(F=350.99，q=-26.0、-17.2，P<0.01)，而且BPSD組顯著低于非BPSD組(q=8.4，P<0.01)。見表2。

表1 各組受試者一般資料比較

組 別nHcy葉酸VitB12正常對(duì)照組397.98±1.7122.64±3.75368.44±29.03非BPSD組3716.41±3.6016.59±3.37264.49±18.49BPSD 組4022.38±3.8917.68±2.95214.33±29.48

3 討 論

Hcy是一種含硫基的氨基酸，體內(nèi)不能合成，只能從食物中的甲硫氨酸轉(zhuǎn)變而來。甲硫氨酸脫甲基后生成Hcy。Hcy在體內(nèi)主要有兩種代謝途徑。①甲基化過程。Hcy可以接受N5-甲基四氫葉酸提供的甲基，重新生成甲硫氨酸，形成甲硫氨酸循環(huán)。甲基化過程需要葉酸和Vit B12的參與。②脫硫基的過程。Hcy可在胱硫醚β合成酶(CBS)的催化下，以維生素B6為輔酶，與絲氨酸縮合生成胱硫醚，再在胱硫醚酶作用下形成半胱氨酸，然后分解為丙酮酸、硫酸和水[9]。血漿Hcy水平受遺傳與飲食因素的共同影響。葉酸、Vit B12是Hcy代謝過程中的重要輔助因子，血漿葉酸和Vit B12水平降低可導(dǎo)致Hcy濃度的增高。

本研究結(jié)果顯示，BPSD組和非BPSD組血漿Hcy水平較正常對(duì)照組明顯增高，且BPSD組血漿Hcy水平明顯高于非BPSD組，提示高水平Hcy與AD的發(fā)病有關(guān)，而且亦提示血漿高水平Hcy可能與BPSD有關(guān)。李海林等[10]的研究結(jié)果表明，血漿高Hcy水平在癡呆病人BPSD的發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色。血漿高水平Hcy可能主要通過以下兩個(gè)方面影響中樞多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-TH)等神經(jīng)遞質(zhì)的水平，參與BPSD的發(fā)生。①Hcy水平升高提示體內(nèi)最重要的甲基直接供給體S-腺苷甲硫氮酸的生成減少，使得甲基化代謝無法正常進(jìn)行,甲基化物含量下降，去甲腎上腺素?zé)o法甲基化生成腎上腺素,負(fù)反饋性導(dǎo)致DA、NE的含量降低。②Hcy的水平升高導(dǎo)致四氫生物蝶呤(BH4)合成過程發(fā)生障礙，BH4是酪氨酸羥化酶和色氨酸羥化酶的輔酶，因而進(jìn)一步影響DA和5-TH的合成[11]，從而導(dǎo)致癡呆病人出現(xiàn)感知覺、思維、心境或行為的紊亂。ZHUO等[12]的研究認(rèn)為，Hcy是通過抑制細(xì)胞的甲基化反應(yīng)影響了Bcl-2和Bax蛋白的比例，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，損害了海馬神經(jīng)元的DNA修復(fù)功能，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元死亡，造成病人智力、記憶等功能損害。

本研究結(jié)果還顯示，BPSD組和非BPSD組血漿葉酸、Vit B12水平較正常對(duì)照組明顯降低，BPSD組血漿Vit B12水平明顯低于非BPSD組，但BPSD組與非BPSD組的葉酸水平差異無顯著性，提示低水平的葉酸及Vit B12與AD的發(fā)病有關(guān)，亦提示低水平的Vit B12可能與BPSD的發(fā)病有關(guān)。MEINS等[13]探討了73例AD病人Vit B12濃度與BPSD之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，血漿Vit B12濃度低于正常的AD病人與血漿Vit B12濃度正常的病人相比，BPSD更嚴(yán)重。Vit B12作為甲硫氨酸合成酶的輔助因子，催化Hcy甲基化生成甲硫氨酸，參與甲基的形成。Vit B12濃度降低會(huì)導(dǎo)致血漿Hcy濃度增高，從而導(dǎo)致癡呆病人出現(xiàn)感知覺、思維、心境或行為紊亂等精神病性癥狀。另外，葉酸對(duì)腦缺血神經(jīng)細(xì)胞凋亡具有明顯的抑制作用，增強(qiáng)自由基清除酶活性，減少自由基產(chǎn)生，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減輕腦神經(jīng)的損害[14]。葉酸和Vit B12缺乏、Hcy增高導(dǎo)致AD及BPSD發(fā)生的根本機(jī)制仍不明確，推測(cè)可能與損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)而影響大腦功能、對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷及其神經(jīng)毒性、加強(qiáng)β淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性作用、促進(jìn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成等有關(guān)。

綜上所述，葉酸和Vit B12缺乏、Hcy水平增高與AD的發(fā)病有關(guān)，并且血漿Hcy濃度的增高和血漿Vit B12水平的降低與BPSD有關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)BPSD與葉酸之間的相關(guān)性，這可能與本文樣本量較小及缺乏有效的BPSD評(píng)估工具有關(guān)。在今后的研究中我們應(yīng)擴(kuò)大樣本量及進(jìn)行縱向前瞻性研究，以進(jìn)一步了解BPSD的相關(guān)影響因素，同時(shí)結(jié)合分子遺傳學(xué)研究進(jìn)一步揭示BPSD的發(fā)病機(jī)制。

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(本文編輯 黃建鄉(xiāng))

CORRELATION BETWEEN BEHAVIOURAL AND PSYCHOLOGICAL SYMPTOMS AND HOMOCYSTEINE, FOLATE AND VITAMIN B12IN ALZHEIMER DISEASE

ZHENGZhanjie,WANGJindong,KONGLingli,CUIWeizhen

(Qingdao Mental Health Centre, Qingdao 266034, China)

ObjectiveTo investigate the correlation between homocysteine, folate, vitamin B12and behavioural and psychological symptoms of dementia (BPSD).MethodsHomocysteine, folate and vitamin B12were measured in 77 patients with Alzheimer disease, of whom,40 in BPSD group,37 in non-BPSD group, and 39 healthy seniors served as controls.ResultsThe plasma homocysteine levels were significantly higher in BPSD and non-BPSD group than the normal group (F=199.64;q=19.9,11.4;P<0.01), and the levels of plasma folate in BPSD group and non-BPSD group were lower than normal controls (F=35.167;q=-6.5,-7.8;P<0.05), but that between the BPSD group and non-BPSD group was not significant (q=1.4,P>0.05). The plasma vitamin B12levels were significantly lower in BPSD and non-BPSD groups than the normal group (F=350.99;q=-26.0,-17.2;P<0.01), and that in the BPSD group was significantly lower than non-BPSD group (q=8.4,P<0.01).ConclusionDecrease of level of hyperhomocysteine, folate and vitamin B12is probably involved in the pathogenesis of behavioural and psychological symptoms of dementia.

Alzheimer disease; psychological and behavioral symptoms of dementia; homocysteine; folate; vitamin B12

2014-05-28;

2014-08-04

青島市衛(wèi)生局資助項(xiàng)目(2010-WSZD-068)

鄭占杰(1969-)，男，副主任醫(yī)師。

崔維珍(1958-)，女，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。

R749.2

A

1008-0341(2015)01-0039-03