史俊奇 鄒朝春

基礎(chǔ)研究

MicroRNA與肥胖

史俊奇 鄒朝春

近年來研究證明，脂肪組織和外周血中的microRNA參與了脂肪細(xì)胞分化、胰島素抵抗、脂肪代謝等與肥胖發(fā)生密切相關(guān)的進(jìn)程。MicroRNA影響肥胖的分子學(xué)機(jī)制逐步被發(fā)現(xiàn)，如通過增強(qiáng)或抑制相關(guān)基因表達(dá)從而調(diào)控與脂肪細(xì)胞增殖、分化相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子及信號分子等。對機(jī)制的研究,為今后肥胖及肥胖相關(guān)代謝性疾病的預(yù)警及治療提供了新的手段。

MicroRNA；肥胖；脂肪

肥胖是由遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。表觀遺傳學(xué)在肥胖的發(fā)病中起重要作用，microRNA(miRNA)作為表觀遺傳學(xué)的形式之一,其與肥胖的關(guān)系倍受關(guān)注。研究顯示，miRNA參與了諸多與肥胖有關(guān)的生物學(xué)進(jìn)程，如脂肪細(xì)胞的分化、胰島素抵抗、脂肪代謝等[1]?，F(xiàn)就miRNA在肥胖發(fā)生中的作用和機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 MiRNA的生物學(xué)特征

MiRNA是一類核苷酸長度為20 nt左右的非編碼單鏈RNA，它們是轉(zhuǎn)錄后的產(chǎn)物，通過對靶mRNA的降解或阻遏起到調(diào)控基因表達(dá)的作用。MiRNA是1993年由Lee在秀麗新線蟲中首次發(fā)現(xiàn)的。目前miRNA數(shù)據(jù)庫(www.mirbase.org)已發(fā)布的miRNA序列共涵蓋193個物種，成熟miRNA25 141條。MiRNA在人類基因中約占1%，卻調(diào)控著至少30%的mRNA表達(dá)[2]。

MiRNA由DNA編碼，在細(xì)胞核內(nèi)經(jīng)RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄成長鏈RNA產(chǎn)物。后者被Drosha和DGCR8兩種RNA內(nèi)切酶組成的微處理復(fù)合體裂解成長度約為70～80 nt的短鏈RNA，即miRNAs前體。隨后， miRNAs前體通過GTP依賴型轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白—exportin5轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，并由被稱作為“Dicer”的RNA內(nèi)切酶裂解成長度為20 nt左右的雙鏈RNA。這種雙鏈RNA很不穩(wěn)定，3′端的隨從鏈很快被降解，而含有成熟miRNA序列的5′端主鏈則被裝配進(jìn)核苷酸沉默復(fù)合體。核苷酸沉默復(fù)合體通過對靶mRNA的腺苷?；饔没蛘咧苯咏到鈦碛绊憁RNA翻譯成蛋白質(zhì)，從而影響基因的表達(dá)[3]。

2 MiRNA與肥胖

一項(xiàng)關(guān)于兒童時(shí)期肥胖對炎性因子、固有免疫細(xì)胞比例及代謝相關(guān)miRNA影響的研究發(fā)現(xiàn)，29名肥胖兒童外周血單核細(xì)胞中的miRNA-33a水平較20名非肥胖兒童升高4倍，miRNA-33b則升高了3倍，而miRNA-33被證實(shí)可以抑制高密度脂蛋白的生成和減少細(xì)胞脂肪酸的氧化作用[4-5]。這提示兒童時(shí)期的肥胖者血液中代謝調(diào)控相關(guān)miRNA已發(fā)生了改變。

分泌性miRNA是進(jìn)行細(xì)胞間通訊的重要生物活性分子之一，其來源于血液有核細(xì)胞或脂肪等其他組織，既可存在于血液外泌小體(exosome)，又可以游離形式存在于血漿中。一項(xiàng)基于112名肥胖者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者血清miRNA-122水平是正常人的3.07倍，而且miRNA-122還與體重指數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平、甘油三酯水平和胰島素抵抗呈正相關(guān)[6]。類似的研究發(fā)現(xiàn)肥胖者血清miRNA-143和miRNA-233的水平較低，與肥胖呈負(fù)相關(guān)[7]。Wang等[8]發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠和肥胖者血漿中的循環(huán)miRNA-130b表達(dá)水平升高，miRNA-130b水平與體重指數(shù)呈正相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)miRNA-130b以過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)γ協(xié)同刺激因子1α為靶標(biāo)，可減少其表達(dá)，而PPARγ協(xié)同刺激因子1α是肌肉中脂肪氧化作用的關(guān)鍵因素，所以循環(huán)miRNA-130b可反映肥胖程度，并且可作為預(yù)測代謝綜合征的潛在生物標(biāo)志物，也可能參與了肥胖相關(guān)的代謝性疾病的發(fā)病機(jī)制。有研究者對32名成人血漿中循環(huán)miRNA進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重病態(tài)肥胖者(體重指數(shù)>40 kg/m2)血漿中miRNA-140-5p、miRNA-142-3p和miRNA-222的表達(dá)增加，miRNA-532-5p、miRNA-125b、miRNA-130b、miRNA-221、miRNA-15a、miRNA-423-5p和miRNA-520c-3p的表達(dá)減少。其中6名嚴(yán)重病態(tài)肥胖者經(jīng)過手術(shù)減重后，血漿中miRNA表達(dá)發(fā)生改變。MiRNA-140-5p、miRNA-122、miRNA-193a-5p、miRNA-16-1表達(dá)減少，miRNA-221和miRNA-199a-3p表達(dá)增加。提示miRNA-15a、miRNA-423-5p和miRNA-520c-3p等可作為對病態(tài)肥胖評估和分級的重要生物學(xué)標(biāo)記[9]。

Prats-Puig等[10]研究發(fā)現(xiàn)，青春前期肥胖兒童血漿中miRNA-221和miRNA-28-3p表達(dá)減少，miRNA-486-5p、miRNA-486-3p、miRNA-142-3p、miRNA-130b、miRNA-423-5p表達(dá)增加。這些miRNA與體重指數(shù)、脂肪百分比、腰圍、局部脂肪分布、胰島素抵抗、高密度脂蛋白、C反應(yīng)蛋白等相關(guān)。在隨后的3年縱向研究中發(fā)現(xiàn)，體型變化明顯的兒童血漿中10種miRNA(miRNA-486-5p、miRNA-486-3p、miRNA-221、miRNA-28-3p、miRNA-142-3p、miRNA-130b、miRNA-423-5p、miRNA-532-5p、miRNA-125b、miRNA-140-5p)發(fā)生了改變。提示循環(huán)miRNA參與了青春前期兒童肥胖的發(fā)生。

3 MiRNA參與肥胖發(fā)生的機(jī)制

3.1 MiRNA與白色脂肪細(xì)胞分化 白色脂肪細(xì)胞的體積增大和數(shù)量增多是導(dǎo)致肥胖的重要環(huán)節(jié)。成熟的脂肪細(xì)胞由前體脂肪細(xì)胞分化而來，其分化過程受多種生長因子、信號分子及轉(zhuǎn)錄因子的多重調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，在人間充質(zhì)干細(xì)胞(ASCs)分化為脂肪細(xì)胞的過程中，miRNA-194的過表達(dá)可以抑制脂肪細(xì)胞的生成，并有雞卵清蛋白上游啟動子轉(zhuǎn)錄因子(COUP-TFII)的表達(dá)下降，從而確定miRNA-194以轉(zhuǎn)錄因子COUP-TFII為靶標(biāo)調(diào)控ASCs向脂肪細(xì)胞的分化[11]。MiRNA-195a也被發(fā)現(xiàn)有與miRNA-194類似的調(diào)控功能，小鼠3T3-L1脂肪細(xì)胞中miRNA-195a被強(qiáng)制表達(dá)時(shí)，脂肪細(xì)胞分化的調(diào)控因子如PPARα及激活蛋白-2(aP-2)的表達(dá)下調(diào)，其結(jié)果是脂質(zhì)的積累受到抑制。鋅指蛋白423被認(rèn)為是miRNA-195a的靶標(biāo)[12]。Takanabe等[13]發(fā)現(xiàn)miRNA-143在高熱量食物喂養(yǎng)的小鼠腸系膜脂肪組織中表達(dá)增加，其表達(dá)水平與脂肪細(xì)胞的分化因子，如PPARα、aP-2、血漿瘦素相關(guān)，提示miRNA-143可以通過影響一些脂肪分化因子而促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化。

某些miRNA在脂肪細(xì)胞的生成中有雙重調(diào)節(jié)功能。Kim等[14]觀察到在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠白色脂肪組織中，miRNA-21的表達(dá)在第1周明顯下降，隨后7至10周內(nèi)逐步增加，而在非高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠白色脂肪組織中，7周內(nèi)miRNA-21的表達(dá)逐漸下降。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長因子β通路激活可抑制人脂肪組織來源的ASCs分化，這與之前研究報(bào)道關(guān)于miRNA-21可通過激活轉(zhuǎn)化生長因子β信號通路使ASCs向脂肪細(xì)胞的分化增加相左[15]。提示miRNA-21可能還有另外的靶標(biāo)參與了ASCs的分化，轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)基因被認(rèn)為是其中之一。這些發(fā)現(xiàn)提示miRNA-21參與肥胖發(fā)展有著兩種機(jī)制：調(diào)控早期階段的脂肪前體細(xì)胞增殖和增加后期階段前體脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的分化。

Qin等[16]在研究中揭示了miRNA-210促進(jìn)小鼠3T3-L1脂肪細(xì)胞生成的機(jī)制，通常情況下，激活Wnt/β-catenin信號通路可導(dǎo)致脂肪生成過程受到抑制。轉(zhuǎn)錄因子7類似物2作為miRNA-210的預(yù)測靶基因，是一種可以觸發(fā)Wnt信號通路的應(yīng)答基因。MiRNA-210可以通過阻斷轉(zhuǎn)錄因子7類似物2，抑制Wnt信號通路，從而促進(jìn)脂肪形成。除miRNA-210外，還有研究者發(fā)現(xiàn)過表達(dá)的miRNA-375可增強(qiáng)3T3-L1的脂肪細(xì)胞分化，隨后抑制3T3-L1細(xì)胞miRNA-375的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)的磷酸化水平升高、CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(C/EBP)α、PPARγ2和aP-2的mRNA表達(dá)受抑制、脂肪細(xì)胞分化減少，證明miRNA-375可能通過調(diào)節(jié)ERK-PPARγ2-aP-2通路，促進(jìn)3T3-L1脂肪細(xì)胞分化[17]。同樣以C/EBPα為靶標(biāo)調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞生成還有miRNA-25。在3T3-L1脂肪細(xì)胞分化過程中，miRNA-25是顯著下調(diào)的，在實(shí)驗(yàn)中恢復(fù)其表達(dá)之后，3T3-L1脂肪細(xì)胞生成明顯受損，并且一些脂肪細(xì)胞生成相關(guān)基因的表達(dá)產(chǎn)物也明顯下調(diào)[18]。還有研究發(fā)現(xiàn)miRNA-27過度表達(dá)導(dǎo)致PPARα和C/EBPα受抑制，使脂肪細(xì)胞形成減少。該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)缺氧可以導(dǎo)致肥胖小鼠的脂肪組織miRNA-27表達(dá)明顯增加，提示組織缺氧是與肥胖有關(guān)的一個重要的細(xì)胞外壓力調(diào)節(jié)因素[19]。還有研究發(fā)現(xiàn)miRNA-29c、miRNA-369-5p、miRNA-371、miRNA-499和miRNA-let7f對人ASCs的增殖和分化潛能有影響，其中miRNA-369-5p抑制成脂分化，miRNA-371則相反，這些過程伴隨著一些脂肪細(xì)胞形成中的關(guān)鍵分子脂肪酸結(jié)合蛋白4的變化，證實(shí)了脂聯(lián)素和脂肪酸結(jié)合蛋白4是miRNA-369-5p的靶標(biāo)[20]。

3.2 MiRNA與棕色脂肪細(xì)胞分化 近年來關(guān)于棕色脂肪組織對抗肥胖的研究受到較多關(guān)注。棕色脂肪可促進(jìn)引發(fā)肥胖的白色脂肪分解，將之轉(zhuǎn)化成水和熱量，加快人體新陳代謝。Sun等[21]通過增強(qiáng)Runx1t1基因的表達(dá)，阻斷miRNA-193b及miRNA-365在小鼠棕色脂肪前體細(xì)胞中的表達(dá)，使得棕色脂肪組織生成明顯受損，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miRNA-193b和miRNA-365是部分通過PPARα信號通路而受到PRDM16(控制棕色脂肪組織和骨骼肌組織相互轉(zhuǎn)換的開關(guān))的調(diào)節(jié)，證明miRNA-193b和miRNA-365可以促進(jìn)前體細(xì)胞向棕色脂肪分化，與肥胖呈負(fù)相關(guān)。

由于棕色脂肪有受到寒冷刺激后分解白色脂肪、產(chǎn)生熱量的特性，一些研究者探究了冷暴露下棕色脂肪中miRNA表達(dá)的差別。Trajkovski等[22]發(fā)現(xiàn)通過冷暴露(8℃，24 h)，小鼠棕色脂肪組織中miRNA-133、miRNA-1和miRNA-206水平下調(diào)，其中miRNA-133下調(diào)到近1/5。研究還發(fā)現(xiàn)miRNA-133以PRDM16為靶基因，可以通過抑制PRDM16，阻止棕色脂肪組織和腹壁白色脂肪組織中的前體脂肪細(xì)胞分化為成熟的棕色脂肪細(xì)胞。其他研究者也做過類似的研究，發(fā)現(xiàn)小鼠白色脂肪組織中miRNA-196a的表達(dá)可通過冷暴露或β腎上腺素的刺激來誘發(fā)[23]。MiRNA-196a抑制白色脂肪基因Hoxc8的表達(dá)，Hoxc8可抑制C/EBPβ，而C/EBPβ則被認(rèn)為是棕色脂肪基因的程序開關(guān)。研究者們推測miRNA-196a-Hoxc8-C/EBPβ信號通路可能是通過誘發(fā)棕色脂肪生成程序，從而對抗肥胖及2型糖尿病。

3.3 MiRNA與代謝功能 一項(xiàng)對28名成人皮下脂肪中miRNA表達(dá)差異的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者miRNA-519d過度表達(dá)使PPARα蛋白水平下降，后者在脂肪酸穩(wěn)定和脂肪酸的氧化分解中發(fā)揮重要作用，其下降導(dǎo)致代謝不平衡，并且在前體脂肪細(xì)胞分化中增加了脂質(zhì)的積聚，從而導(dǎo)致了肥胖[24]。

Meerson等[25]利用基因芯片對80名成人腹壁下脂肪進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)miRNA-221與體重指數(shù)和空腹胰島素水平呈正相關(guān)，而miRNA-193a-3p和miRNA-193b-5p與體重指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步干預(yù)研究顯示，miRNA-221可通過影響PPAR信號途徑，并通過直接下調(diào)脂聯(lián)素受體1基因和ETS1基因而促進(jìn)胰島素抵抗。

最近有研究提示肥胖者脂肪組織中miRNA的表達(dá)呈現(xiàn)出性別差異。研究者對21名接受胃部分切除手術(shù)的肥胖者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其腹部網(wǎng)膜脂肪組織miRNA-125a-3p的表達(dá)增加，而且男性顯著高于女性。在miRNA-125a-3p表達(dá)升高的男性中，c-Jun氨基端激酶(JNK)的表達(dá)也較高。JNK是肥胖及胰島素抵抗的重要介質(zhì)，研究者因此推測miRNA-125a-3p可能通過增強(qiáng)JNK的表達(dá)，影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，導(dǎo)致胰島素抵抗，該研究提示網(wǎng)膜脂肪組織miRNA-125a-3p的表達(dá)增加可能是男性胰島素抵抗的特征[26]。

綜上所述，生物體內(nèi)miRNA可以通過調(diào)控脂肪分化和能量代謝相關(guān)基因表達(dá)參與肥胖的發(fā)生，部分miRNA可能可以作為肥胖及相關(guān)性代謝性疾病的重要生物學(xué)標(biāo)記物。然而，目前多數(shù)研究來源于動物模型和成年肥胖者，關(guān)于兒童期肥胖早期miRNA預(yù)警指標(biāo)的篩選及驗(yàn)證的研究非常少。隨著兒童肥胖發(fā)病率不斷攀升和成年期慢性病發(fā)病的年輕化，深入探討兒童期肥胖早期miRNA預(yù)警指標(biāo)和機(jī)制研究，將有助于提供針對兒童肥胖及肥胖相關(guān)代謝性疾病的新興預(yù)警手段和治療方法。

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MicroRNAandobesity

ShiJunqi,ZouChaochun.

DepartmentofEndocrinology,Children′sHospitalofZhejiangUniversitySchoolofMedicine，Hangzhou310003,China

ZouChaochun,Email:zcc14@zju.edu.cn

Recent researches have proved that microRNA in adipose tissue and peripheral blood participates in the progress of adipocyte differentiation, insulin resistance, lipid metabolism and so on, which are closely associated with obesity. The molecular mechanisms of microRNA on obesity have been discovered step by step. For example, transcription factors and signaling molecules related to the multiplication and differentiation of adipocytes are regulated and controlled by enhancing or restraining of relevant gene expression. The investigation of the mechanisms provides a new approach for precaution and treatment of obesity and obesity-related metabolic diseases.

MicroRNA; Obesity; Adipose

(IntJEndocrinolMetab，2015，35：344-347)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.05.014

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81170787)；浙江省衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會項(xiàng)目(WKJ2011-2-008，2009B098)；浙江省衛(wèi)生高層次創(chuàng)新人才培養(yǎng)工程項(xiàng)目(2015)

310003 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科(第一作者現(xiàn)在杭州市第三人民醫(yī)院)

鄒朝春，Email：zcc14@zju.edu.cn

2015-03-26)