王晨 張海萍

α黑素細胞刺激素類似物及其誘導(dǎo)劑治療白癜風(fēng)的研究進展

王晨 張海萍

α黑素細胞刺激素作為黑素細胞刺激素中作用最強的一種內(nèi)源性小分子神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)肽，主要在腦垂體中產(chǎn)生。α黑素細胞刺激素可以促進黑素細胞增殖、產(chǎn)生黑素小體以及通過小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)黑素細胞分化，引起皮膚色素沉著。研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者表皮及血漿中的α黑素細胞刺激素濃度降低。臨床推薦α黑素細胞刺激素的類似物afamelanotide和性類固醇甲狀腺激素治療白癜風(fēng)，性類固醇甲狀腺激素可誘導(dǎo)黑素細胞α黑素細胞刺激素的表達，兩者均可利用α黑素細胞刺激素作用于黑素細胞的原理而治療白癜風(fēng)。

α促黑素；白癜風(fēng)；性類固醇甲狀腺激素；小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子；α-MSH衍生物

白癜風(fēng)是一種常見的黑素細胞缺失性皮膚黏膜病［1］。在人群中發(fā)病率約為 1% ～ 2%［2-3］。自身免疫、遺傳、氧化應(yīng)激及神經(jīng)精神因素等被認為是其致病因素［4］。有研究表明，白癜風(fēng)患者表皮及血漿中α黑素細胞刺激素（α-MSH）的濃度顯著低于健康者，認為患者色素缺失可能與α-MSH低有關(guān)［5］。1992年，Pears等［6］報道1例繼發(fā)性腎上腺功能不全而導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏的患者，在使用腎上腺皮質(zhì)激素替代治療2年后，出現(xiàn)全身色素沉著。該患者血清中未檢測到抗腎上腺抗體和血漿基礎(chǔ)促腎上腺皮質(zhì)激素分泌，但是α-MSH晨起分泌量升高，提示其全身過度色素沉著的原因可能與α-MSH增多有關(guān)。

1 α-MSH來源

α-MSH的前體是前阿黑皮素原。在腦垂體中前阿黑皮素原經(jīng)激素原轉(zhuǎn)化酶（PC）1催化，生成促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和β促脂素，ACTH再經(jīng)PC-2催化，生成α-MSH。目前已明確α-MSH亦可在皮膚表皮內(nèi)的角質(zhì)形成細胞、黑素細胞、朗格漢斯細胞以及胃腸道、性腺等外周組織中產(chǎn)生。

2 α-MSH的作用

根據(jù)黑素細胞刺激素（MSH）結(jié)構(gòu)的不同，可分為 α-MSH、β-MSH、γ-MSH等類型 。β-MSH 由 β促脂素產(chǎn)生，為人垂體和血漿中主要的MSH，占MSH生物活性的90%以上。γ-MSH屬ACTH前體大分子，具有一定的刺激皮膚黑素細胞合成的作用。α-MSH雖僅占垂體腺提取物MSH生物活性的1%～3%，卻是MSH中作用最強的一種內(nèi)源性小分子神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)肽。

作者單位：100053北京，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院皮膚性病科

Rac與Rho作為三聚體G蛋白，可調(diào)控樹突的形狀與數(shù)量。α-MSH通過激活促進樹突延伸的Rac，抑制具有相反作用的Rho，使黑素細胞樹突化；同時α-MSH還可介導(dǎo)黑素細胞的胞吐作用，加速黑素細胞釋放黑素小體［7］。一項研究發(fā)現(xiàn)，α-MSH可以引起黑素細胞增殖，并認為主要與α-MSH可以促進黑素細胞快速進入S期，促進其分裂增殖有關(guān)［8］。

在人體表皮內(nèi)，黑素細胞表達的黑皮素1受體（MC-1R）與α-MSH有很高的親和力。α-MSH與黑素細胞膜上MC-1R結(jié)合，活化腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP生成增多［9］，后者可上調(diào)小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MITF）的表達［10］，MITF 可誘導(dǎo)黑素合成酶和酪氨酸酶生成，使黑素增多［11-12］；MITF還可以調(diào)節(jié)抗凋亡因子 Bcl-2，使黑素細胞凋亡減少［13］。

可見，α-MSH對黑素細胞的作用主要包括：促進黑素細胞樹突化同時介導(dǎo)黑素細胞的胞吐作用，促使黑素小體釋放，輸送到角質(zhì)形成細胞的黑素增多［7］；促進黑素細胞快速進入S期，促進黑素細胞增殖；通過上調(diào)MITF表達，誘導(dǎo)黑素細胞中酪氨酸酶生成，同時抑制黑素細胞凋亡，使黑素生成增多。

3 α-MSH治療白癜風(fēng)

3.1 α-MSH類似物 ：α-MSH類似物afamelanotide［（Nle4-D-Phe7）- α-MSH］是一種有 13個氨基酸的多肽，有高效、作用持續(xù)時間長、蛋白水解酶抵抗性強、穩(wěn)定性高、可溶性好等優(yōu)點。B?hm等［14］對afamelanotide緩釋劑進行藥代動力學(xué)試驗發(fā)現(xiàn)，皮下注射afamelanotide 20 mg，直到第10天才能在外周血中檢測到α-MSH，說明皮下注射afamelanotide的作用時間及穩(wěn)定性都比較好。afamelanotide對MC-1R有高親和力，可促使腺苷酸環(huán)化酶的合成，刺激黑素生成，有明顯的色素沉著作用［15-16］。其不良反應(yīng)主要包括惡心、頭痛，未見發(fā)生黑素瘤的報道。

Dorr等［17］給 7例健康志愿者（6男 1女）腹部皮下注射afamelanotide連續(xù)2周，治療結(jié)束后1周通過高效液相色譜法分析黑素含量，發(fā)現(xiàn)前額皮膚黑素含量比治療前增加了49%，前臂皮膚增加了98%，其面部及前臂皮膚色素沉著明顯加深。Barnetson等［11］給65例健康志愿者腹部皮下注射afamelanotide后，通過反射光譜測量黑素密度，在所有接受治療的受試者，皮膚黑素平均增加了41%。afamelanotide主要通過皮下注射發(fā)揮作用，目前作為治療白癜風(fēng)、紅細胞生成性原卟啉病、多形日光疹的一種藥物已逐漸被認可［16］，已通過歐洲和美國的Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗［18］。有一項研究中，對4例白癜風(fēng)患者進行afamelanotide和窄譜UVB聯(lián)合治療。在第1個月，患者每周接受3次窄譜UVB治療。第2個月開始，每個月給患者腹部皮下注射afamelanotide 16 mg，連續(xù)4個月。在注射afamelanotide之后的2 d至4周，所有患者均出現(xiàn)了色素沉著［19］。在通過對窄譜UVB聯(lián)合afamelanotide以及單用窄譜UVB治療白癜風(fēng)患者的療效進行對比，發(fā)現(xiàn)afamelanotide在提高皮膚復(fù)色率的同時還可以降低對窄譜UVB的需求量，這有可能是afamelanotide通過清除活性氧，使這種效果得到增強［20］。

以上研究顯示，afamelanotide作為α-MSH的衍生物，可利用α-MSH在色素代謝過程中的調(diào)控作用來使皮膚出現(xiàn)色素沉著，成為治療白癜風(fēng)的新藥物。

3.2 性類固醇甲狀腺激素：治療白癜風(fēng)的一種新型藥物其主要由孕烯醇酮、雄烯二酮、雄烯二醇、睪酮和甲狀腺粉組成。Ichimiya［21］給予5例白癜風(fēng)患者每日2片性類固醇甲狀腺激素，治療1～2個月后變白毛囊區(qū)開始出現(xiàn)色素沉著，無新發(fā)白斑，患者無明顯不適。為明確性類固醇甲狀腺激素在黑素細胞的作用機制，作者選取白癜風(fēng)患者未治療前色素缺失斑和治療后復(fù)色斑的表皮細胞進行切片發(fā)現(xiàn)55例患者色素缺失斑中黑素細胞數(shù)量和黑素顆粒減少，而復(fù)色斑的黑素細胞和黑素顆粒是增加的。免疫組化分析，治療后的黑素細胞出現(xiàn)大量被α-MSH染色的顆粒狀物質(zhì)，而黑素細胞對ACTH在治療前后基本無免疫反應(yīng)，其胞質(zhì)沒有被染色物質(zhì)。Nagai等［22］在對15例非節(jié)段型白癜風(fēng)患者使用性類固醇甲狀腺激素治療的過程中，黑素細胞α-MSH表達增加，有較高的復(fù)色率。這兩項試驗表明，性類固醇甲狀腺激素有通過誘導(dǎo)黑素細胞α-MSH的表達而促使黑素生成的可能。

4 結(jié)語

afamelanotide作為α-MSH的類似物，在體內(nèi)可產(chǎn)生與α-MSH相同的生物學(xué)效應(yīng)。性類固醇甲狀腺激素對白癜風(fēng)患者治療過程中，黑素細胞α-MSH表達增加且有較高的復(fù)色率。目前afamelanotide和性類固醇甲狀腺激素已經(jīng)進入臨床研究階段。隨著人們對α-MSH與黑素細胞作用機制的深入研究有可能為白癜風(fēng)提供一種新的治療措施。

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Alpha-melanocyte stimulating hormone analogues and their inducers for the treatment of vitiligo

Wang Chen,Zhang Haiping.Department of Dermatology and Venereology,Xuanwu Hospital,Capital Medical University,Beijing 100053,China

Alpha-melanocyte stimulating hormone （α-MSH）, the strongest endogenous immunomodulatory small-molecule neuroendocrine peptide among melanocyte stimulating hormones,is mainly produced in the pituitary gland.α-MSH can promote melanocytes to proliferate and produce melanosomes,regulate the differentiation of melanocytes through the microphthalmia-associated transcription factor,and finally cause skin pigmentation.Many studies have shown that α-MSH levels are decreased in the epidermis and sera in patients with vitiligo.The α-MSH analogue afamelanotide,which can induce the expression of α-MSH by melanocytes,and the sex steroid thyroid hormone metharmon-F,both can be used to treat vitiligo through action on melanocytes,and have been lately recommended for the treatment of vitiligo at clinics.

alpha-MSH;Vitiligo;Sex steroid thyroid hormone;Microphthalmia-associated transcription factor;alpha-MSH derivatives

Zhang Haiping,Email:zhanghaiping@xwh.ccmu.edu.cn

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.04.007

張海萍，Email:zhanghaiping@xwh.ccmu.edu.cn

本文主要縮寫：MSH：黑素細胞刺激素，PC：激素原轉(zhuǎn)化酶，ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素，MC-1R：黑皮素1受體,MITF：小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子

2014-08-21）