王紅莉 潘五九 王偉明

（黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院·哈爾濱 150036）

中藥新藥的研究與開發(fā)是復(fù)雜的系統(tǒng)工程，包括選題、查閱資料、制劑工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性試驗、藥效毒理、臨床研究等等環(huán)節(jié)，除增加新適應(yīng)癥、改變劑型的中藥新藥外，處方篩選是研究的重要環(huán)節(jié)，是新藥研究的起始，是決定主治功效及相關(guān)實驗研究的前提[1]。中藥處方的創(chuàng)新性是中藥新藥的新工藝、新制劑、新療效的前提，關(guān)系到研究的可行性，關(guān)系到其臨床療效及市場開發(fā)前景，是防止低水平重復(fù)的一個關(guān)鍵。

目前的研究現(xiàn)狀表明，為了確定中藥新藥的研發(fā)處方或?qū)ο?，提高中藥新藥研發(fā)目標(biāo)的命中率，大多根據(jù)文獻(xiàn)古籍調(diào)研，從民族、民間藥物、臨床名方、老藥和國外天然藥物中選擇處方，作為進(jìn)一步開發(fā)的對象[2-3]。新藥的處方篩選是針對新方新藥研制中的藥物發(fā)現(xiàn)學(xué)的研究內(nèi)容，是通過系統(tǒng)研究，確定最佳組方、最佳處方比例等問題，供新藥發(fā)現(xiàn)研究后的程序性研究之用。本文就新藥處方篩選的幾個問題進(jìn)行討論。

1 處方篩選的目的

1.1 確定復(fù)方中主要藥物或活性物質(zhì)

從現(xiàn)代實驗藥理學(xué)研究的結(jié)果看，有些傳統(tǒng)名方中君藥的作用反映了該方主要藥效，但有些方面的藥效并非是君藥的主要藥效，這與所觀察的藥效指標(biāo)有關(guān)。而對于一種新藥組方來說，其藥物組成并非來自于經(jīng)方，各個藥物之間的主要作用及藥物的相互作用還不是很明確，通過處方篩選，可以明確方中藥物的主要藥效，為尋找最佳組方提供依據(jù)。

1.2 尋找方中藥物的最佳劑量配比

中藥復(fù)方中單味藥用量的配伍有一定比例關(guān)系，方中藥味的量發(fā)生變化時藥效也往往隨之改變。經(jīng)過處方篩選，通過對單味藥的功能進(jìn)行研究，比較藥物不同用量配伍對某特定藥效的影響，尋找最佳劑量配比關(guān)系，增強藥效，節(jié)約生成成本，這對新藥的研制工作有極大的推動作用。

1.3 精簡方劑

通過拆方研究可篩選出針對某一藥效的主要藥味或組分，使組方得到精簡，藥效更為明確[4]。

2 處方篩選的常用方法

中藥復(fù)方藥效是方中各藥綜合作用的結(jié)果，各藥味對藥效的貢獻(xiàn)并不是獨立的，隨著方中藥味的取舍、藥量的加減，藥效的變化是非線性的。中藥復(fù)方的處方篩選、優(yōu)化是通過考察復(fù)方藥味及藥量的變化和組合對藥效的影響，揭示復(fù)方藥效與組方各藥味間的依賴關(guān)系，并最終獲得最優(yōu)處方。

2.1 植物化學(xué)理論研究模式[5]

研究方劑中有效成分、有效部位的提取及有效組分配伍是目前中藥復(fù)方植化研究的重要途徑。對中藥有效組分配伍的化學(xué)研究應(yīng)該把方劑作為一個整體，不僅需要尋找活性成分，更需要注重對其不同化學(xué)成分組合、量化和互相作用的研究，尤其應(yīng)注重對綜合效應(yīng)的有效物質(zhì)組群研究?；钚院Y選與化學(xué)分離緊密結(jié)合，以藥效為指標(biāo)，追蹤分離復(fù)方有效部位與有效成分，根據(jù)臨床療效建立與某一病證相對應(yīng)的藥理模型，確定復(fù)方產(chǎn)生某種藥理作用的有效部位或有效成分，并分析其劑量的變化與藥效的關(guān)系，在一定程度上闡明復(fù)方組方規(guī)則及療效機制[6]。

2.2 數(shù)學(xué)設(shè)計研究模式

包括有正交試驗設(shè)計、均勻設(shè)計、直接實驗設(shè)計、正交t值法，但是這些方法也各有其不足。正交設(shè)計法工作量太大，僅適合于小復(fù)方研究，難以推廣。而均勻設(shè)計法的結(jié)果難以準(zhǔn)確的描述藥味、藥量對藥效的作用規(guī)律，并不適合中藥復(fù)方的研究。因此，無論是正交實驗法還是經(jīng)其改進(jìn)的正交t值法、直接實驗設(shè)計技術(shù)，他們用于中藥復(fù)方研究的最大不足之處是與中醫(yī)藥理論脫節(jié)，不能清楚地闡述中藥復(fù)方作用的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用原理。

2.3 與現(xiàn)代技術(shù)相結(jié)合

由于復(fù)方所含化學(xué)成分復(fù)雜，種類繁多，像西藥那樣一步搞清楚非常困難，首先必須進(jìn)行有效部位的篩選。在藥效學(xué)實驗的指導(dǎo)下，利用現(xiàn)代的提取、分離技術(shù)，如溶劑萃取、柱層析、超濾、超臨界萃取等方法確定復(fù)方有效部位，建立有效部位與藥效間的相互作用關(guān)系，探討有效部位的主次，建立復(fù)方量效關(guān)系。對有效部位中主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)或者主要藥效物質(zhì)群的研究是中藥復(fù)方化學(xué)研究的重點，也是探明中藥復(fù)方配伍規(guī)律、藥效作用機制的基礎(chǔ)[7]。

3 問題分析

3.1 文獻(xiàn)處方篩選的盲目性

中藥新藥研發(fā)候選處方的重要來源之一就是古籍文獻(xiàn)中記載的相關(guān)知識，但由于記載的粗放性，需要一個去偽存真的檢驗過程，盲目從中篩選中藥新藥研發(fā)對象，不僅命中率低，而且檢驗過程的耗費巨大，在篩選處方的過程中采用一些現(xiàn)代分析技術(shù)，既能保留有效信息，又能快速獲得候選處方，以減少篩選的盲目性。

3.2 有效成分制劑的風(fēng)險性

借鑒西藥研制的流程，以生物活性篩選為導(dǎo)向，對中藥有效成分進(jìn)行分離、純化和結(jié)構(gòu)鑒定等，根據(jù)有效成分藥理活性的研究結(jié)果而制成制劑逐漸增多。這類制劑的優(yōu)勢表現(xiàn)在流程研究的目的更加清楚，臨床前研究容易展開。但是由于臨床疾病往往不是單一因素造成的，病理機制復(fù)雜，因此，根據(jù)對有效成分的藥理活性研究結(jié)果為線索進(jìn)行新藥研制，其開發(fā)風(fēng)險比較大[3]。

3.3 中藥新藥創(chuàng)制步伐的滯后性

為了加大新藥研究的支持力度，國家對新藥的研發(fā)設(shè)立了科技重大專項，進(jìn)行新藥候選藥物的專題研究，以加快新藥創(chuàng)制的步伐，但我過近年獲批上市的中藥新藥數(shù)量仍不多。有學(xué)者提出[8]“以臨床需求為引導(dǎo)，臨床療效為特色”的研發(fā)理念，針對治療某種疾病的臨床需求，有針對性的進(jìn)行篩選，按照“從病到藥”思路開發(fā)新藥，從而加快中藥新藥研制的步伐。

3.4 研究方法的局限性

目前對于中藥組方的研究方法，利用數(shù)學(xué)方法分析單味藥的作用及其交互作用，這種單純的數(shù)學(xué)方法，在一定程度上脫離了中醫(yī)理論，因為在中醫(yī)上講究藥物之間的相互作用，而單味藥的分析違背了處方的整體性。對于處方篩選的研究方法，在借鑒西藥研究方法的基礎(chǔ)上，需要在研究藥物整體性方面多下功夫。

4 展望

中藥方劑的配伍理論是祖國醫(yī)學(xué)智慧的結(jié)晶。多年來人們一直試圖運用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)方法，從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度揭示其科學(xué)內(nèi)涵。處方篩選的研究是一個非常龐大的工程，它所涉及的學(xué)科很多，不僅包括藥理學(xué)和藥物化學(xué)的交叉，而且包括中醫(yī)學(xué)與物理學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)、數(shù)理統(tǒng)計學(xué)、計算機學(xué)等現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的交叉。

在中藥新藥的處方篩選研究上，就要突出中藥本身的優(yōu)勢，在運用現(xiàn)代技術(shù)的基礎(chǔ)上，不能忽略中醫(yī)中藥的整體性，尋找出更為有效而且精確的檢測指標(biāo)，以減輕在處方篩選中過大的實驗量，在繼承的基礎(chǔ)上不斷的探索、創(chuàng)新，在中藥新藥研發(fā)的道路上越走越開闊。

[1]陳如泉.中藥新藥處方配伍及組方用藥的若干思路[J].世界科學(xué)技術(shù)，2004,6（5）:20-24.

[2]馬光霞，劉莉萍，周建強．我國中藥新藥研究的關(guān)鍵問題[J]．新疆中醫(yī)藥，2013，31(1)：45．

[3]朱家谷．中藥新藥研發(fā)的立題依據(jù)及評價思路[J]．中國新藥雜志，2012，21(12)：1325．

[4]王雙，張永祥.中藥復(fù)方拆方研究的現(xiàn)狀與分析［J］.中國實驗方劑學(xué)雜志，2002,8（3）：56-59.

[5]賈英杰,李小江，張麗麗,等.中藥復(fù)方的拆方研究進(jìn)展[J].實用中醫(yī)藥雜志,2011,27(8):578-580.

[6]張海燕.中藥復(fù)方配伍的研究進(jìn)展[J].華北煤炭醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2010,12(15):648-649.

[7]喬延江,李澎濤,王永炎.有效中藥復(fù)方研究的方法學(xué)探討[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,1998,21(5):17-19.

[8]湯立達(dá)．中藥新藥的市場困境與發(fā)展方向[J].中國新藥雜志，2012，21(24)：2848．