孫 沛，丁毅鵬

(1.南華大學，湖南 衡陽 421001；2.海南省人民醫(yī)院急診科，海南 ?？?570311)

慢性阻塞性肺疾病危險因素及發(fā)病機理研究進展

孫 沛1，丁毅鵬2

(1.南華大學，湖南 衡陽 421001；2.海南省人民醫(yī)院急診科，海南 ?？?570311)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種世界范圍內的常見病，其病程長、患病率和死亡率高，嚴重影響患者的勞動能力和生活質量，成為家庭及社會的巨大經(jīng)濟負擔。世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布數(shù)據(jù)，到2020年慢性阻塞性肺疾病的死亡率將躍居為全世界呼吸道疾病的前3位。COPD危險因素眾多、發(fā)病機制復雜，但尚未有明確定論。因此，目前國內外學者致力于對COPD危險因素及發(fā)病機制的研究，希望有助于預防COPD的發(fā)病及降低COPD急性加重的嚴重程度和發(fā)作頻率。本文就近年來慢阻肺的危險因素及發(fā)病機理的研究進展做一綜述。

慢性阻塞性肺疾??；危險因素；發(fā)病機理

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的概念在二十世紀中期被首次提出，但一直以來COPD的定義并不十分明確，隨著醫(yī)學技術的發(fā)展其定義一直在更新。2014慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)定義，慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以持續(xù)性氣流受限為特征的疾病，是可以預防及治療的，其氣流受限呈進行性發(fā)展，與肺和氣道對有害氣體及顆粒的慢性氣道炎癥反應增強密切相關。

1 COPD的危險因素

COPD的危險因素主要包括相互影響的個體易感因素和環(huán)境因素兩大方面。αl-抗胰蛋白酶缺乏為目前唯一明確的遺傳因素，但在我國尚未有正式報道的αl-抗胰蛋白酶缺乏而導致的肺氣腫。其他還有支氣管哮喘和氣道高反應性，其本身可能與個體某些基因有關。吸煙被認為是導致慢阻肺最重要的環(huán)境因素，近年來生物燃料引起的慢阻肺在我國越來越受到重視?，F(xiàn)就吸煙及生物燃料與COPD的發(fā)病做一綜述。

1.1 吸煙與COPD 香煙煙霧中的有害物質可直接或間接損傷氣道組織細胞，使肺局部中性粒細胞聚集、巨噬細胞凋亡以及激活并釋放多種炎性介質和蛋白酶，導致并產生異常炎性反應。目前認為吸煙引起的肺組織的異常炎性反應是COPD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。吸煙還能通過增加體內氧化負荷及活化炎性細胞釋放內源性氧化劑，從而打破體內氧化/抗氧化系統(tǒng)的平衡，來進一步促進COPD的進展。香煙煙霧還可誘導中性粒細胞釋放蛋白酶，導致蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)的失衡，損害肺組織彈力纖維，從而進一步導致肺氣腫的形成。因此，戒煙是降低COPD發(fā)病風險、治療COPD并延緩肺功能進行性下降的重要措施[1]。

1.2 生物燃料與COPD 我國大多數(shù)農村地區(qū)主要采用開放式柴草及炭火煮飯及取暖，這些物質在通氣不良的空間內燃燒會產生如：有害顆粒、一氧化碳、碳氧化物、含硫氧化物及氮氧化物等有害物質[2]，有大鼠實驗顯示，長期慢性暴露于生物燃料中可導致大鼠出現(xiàn)慢性支氣管炎及肺氣腫的表現(xiàn)，同時其肺泡灌洗液中的白細胞計數(shù)以及中性粒細胞的比值升高，由此可推斷：生物燃料可通過氧化-抗氧化失衡、蛋白酶-抗蛋白酶、細胞凋亡、炎癥反應等多種機制誘發(fā)COPD的發(fā)生和進展。

2 COPD的發(fā)病機制

2.1 氧化-抗氧化失衡 目前認為COPD的主要發(fā)病機制為氧化與抗氧化失衡[3]。正常人體內氧化-抗氧化系統(tǒng)處于動態(tài)平衡狀態(tài)，體內活性氧簇(ROS)包括外源性和內源性兩種，前者如香煙煙霧及污染的大氣中含有丙烯醛、過氧化氫、活性氧(ROS)及臭氧、氮氧化物等大量活性氧化物，后者可由氣道的炎癥和組織細胞產生。ROS在支氣管中作用廣泛包括激活轉錄因子調控多種促炎基因表達，損傷抗蛋白酶，激活MAPK等信號傳導通路，從而進一步損壞肺組織。

機體內抗氧化系統(tǒng)主要包括谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)、超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)，維生素C、維生素E、谷胱甘肽(GSH)等，COPD患者ROS與RNS(活性氮族)的產生增加或抗氧化物的減少或缺乏，造成了氣道中的ROS/RNS和抗氧化能力之間的失衡，產生氧化應激，氧化應激能夠進一步促進肺部的中性粒細胞等炎癥細胞的募集和活化，同時使中性粒細胞的變形能力降低，導致其在肺微循環(huán)中滯留、活化，并釋放出大量的ROS和蛋白，從而形成肺部ROS-中性粒細胞活化-ROS的惡性循環(huán)。

氧化-抗氧化失衡導致氣道上皮細胞受損、抗蛋白酶失活、中性粒細胞在肺內浸潤增多及活化、炎癥因子的基因及調控基因的轉錄調控因子活性增強、黏膜出現(xiàn)高分泌狀態(tài)，進一步引起肺部炎癥反應，是COPD慢性損傷的機制[4]。

2.2 蛋白酶-抗蛋白酶失衡 蛋白酶相對偏剩和抗蛋白酶相對缺乏在肺氣腫的發(fā)展過程中起重要作用。吸入有害氣體或有毒顆粒等可使肺部浸潤的中性粒細胞(PMN)、成纖維細胞等釋放大量噬中性粒細胞彈性蛋白酶(NE)、金屬基質蛋白酶(MMP)等，從而誘發(fā)和加重肺組織的炎癥反應，引起蛋白酶的釋放增多，體內的抗蛋白酶相對缺乏，肺組織將被大量蛋白酶分解消化。其中基質金屬蛋白酶(MMPs)能降解呼吸道和肺的細胞外基質(ECM)、基底膜及其他蛋白成分，參與肺氣腫的形成，與COPD的發(fā)生、發(fā)展密切相關。許多研究表明肺氣腫患者BALF、誘導痰[5]和肺組織中MMP-2和MMP-9活性增高。用金屬蛋白酶基因敲除鼠的研究進一步證實金屬蛋白酶在吸煙誘導肺氣腫病理過程中起著關鍵性的作用，其他蛋白酶還可降解肺免疫球蛋白(IgA)和e3b受體，肺組織的免疫防御系統(tǒng)被破壞，從而加重細菌感染和炎癥反應，進一步促進COPD的發(fā)展。目前已知αl-抗胰蛋白酶缺乏癥患者與肺氣腫的形成密切相關，但在我國尚無此病例的報道。TIMP是MMP的內源性抑制劑，在氣流受限及氣道炎癥等情況下，TIMP-1和MMP-9之間的平衡被打破，成為影響氣流受限及細胞外基質重塑的重要因素[6]。由此，基質金屬蛋白酶抑制劑有望用于COPD治療。

2.3 COPD的炎性機制 多種炎性細胞(主要包括中性粒細胞、巨噬細胞等)、細胞因子(IL-8、腫瘤壞死因子α等)和炎癥介質(白三烯B4)參與了COPD的形成和發(fā)展。

2.4 炎性細胞與COPD 中性粒細胞是參與COPD的主要炎癥細胞[7]。慢阻肺患者肺泡灌洗液、痰液中白細胞計數(shù)較正常人群明顯增多，且與痰液量氣流的受限程度以及患者的吸煙史密切相關，證明COPD病情的發(fā)展與氣道腔內白細胞的活化、聚集有關。中性粒細胞能夠釋放彈性蛋白酶和組織蛋白酶G等多種蛋白酶，通過降解肺組織、蛋白等誘導動物產生人類肺氣腫樣的病理變化。巨噬細胞則是通過分泌基質金屬蛋白酶(MMP)使細胞外基質蛋白降解從而打破蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)引發(fā)肺氣腫的產生。

2.4.1 炎性因子 IL-8能趨化并誘導其形態(tài)發(fā)生變化，使細胞內Ca2+濃度一過性升高，可導致加速中性粒細胞脫顆粒、溶酶體酶釋放、粘附蛋白表達上調、呼吸爆發(fā)釋放超氧化物及生物活性脂質形成，通過機體氧化/抗氧化失衡、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、提高白細胞在炎癥部位的粘附與移行能力來促進炎癥反應。Damia Ade等[8]報道，與健康吸煙者相比，慢阻肺患者誘導痰中IL-8水平明顯升高，且IL-8水平與氣道阻塞及呼吸困難程度呈正相關，表明IL-8與COPD病情嚴重程度密切相關，一定程度上反映患者病情。TNF-α是一種多功能的細胞因子，可誘導IL-8合成和釋放，增加微血管的通透性，趨化白細胞并增強其殺傷能力，引起炎癥部位的血液凝固，增強炎癥局部淋巴細胞浸潤。增強白細胞的細胞外蛋白分解能力，通過導致蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)失衡機制參與肺氣腫的形成。研究顯示，COPD患者的血清、支氣管肺泡灌洗液及痰液等中TNF-α水平均明顯升高，且與氣道阻塞程度呈正相關，與FEVl和FEVl/FVC呈負相關，可作為COPD嚴重程度的指標之一。

2.4.2 炎性介質 白三烯B4是中性粒細胞的強的化學誘導劑，在中性粒細胞與上皮細胞粘附后分泌增加，通過正反饋，加重呼吸氣道炎癥，導致黏膜下及組織水腫，刺激黏液腺和杯狀細胞增生，導致氣道平滑肌肥大增生，參與慢阻肺患者氣道重構和氣流阻塞過程。有研究發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者痰液中LTB4水平較正常組升高，在一定程度上反映了以白細胞浸潤為主的氣道炎癥反應的嚴重程度。

2.5 細胞凋亡與COPD COPD肺內細胞凋亡異常包括肺內炎癥細胞凋亡異常和肺實質細胞凋亡異常。肺內浸潤的炎癥細胞在活化增殖的同時會發(fā)生適量的細胞凋亡，從而維持肺部炎癥細胞數(shù)目穩(wěn)定。有研究顯示，COPD患者氣道中性粒細胞凋亡明顯減少，導致中性粒細胞堆積使炎癥持續(xù)，加重肺組織內結構細胞、內皮細胞和肺泡上皮細胞等的凋亡，細胞再生及繁殖能力相對不足，維持肺正常結構及功能的能力下降，導致肺氣腫形成。研究顯示，誘導肺中的凋亡效應分子過度表達可導致氣道的暫時擴張[9]。香煙煙霧中含有尼古丁、一氧化碳、酚類、醛類等多種有害物質[10]，其誘導的肺實質結構細胞的死亡可能與氧化應激損傷、生長因子的缺乏、有毒氣體暴露引起的細胞內應激反應應答有關[11-12]。自噬與凋亡聯(lián)系緊密，實驗發(fā)現(xiàn)，煙熏小鼠模型的肺組織也觀察到自噬現(xiàn)象。此外，肺上皮細胞、成纖維細胞、血管內皮細胞和肺泡巨噬細胞均對香煙煙霧暴露啟動的自噬信號有反應[13-14]。有證據(jù)表明，生理自噬程序障礙或異常自噬信號持續(xù)可能會增加細胞應激從而導致病變肺細胞凋亡。

2.6 感染與COPD 感染是誘發(fā)COPD急性加重的常見的原因，包括病毒、細菌和支原體感染，慢性感染還可使穩(wěn)定期COPD的慢性炎癥反應持續(xù)存在并擴大化。

2.6.1 細菌感染 當免疫力下降時，寄生于上呼吸道的細菌可遷移至下呼吸道的黏膜內皮細胞上，一方面可釋放細菌毒素等細菌產物來損傷氣道的內皮細胞；另一方面，可形成氣道局部炎癥反應，炎性細胞釋放TNF-α、MMPs、IL-8等多種細胞因子及蛋白酶，打破蛋白酶/抗蛋白酶系統(tǒng)平衡，從而加重COPD的病情。目前認為反復的氣道細菌感染加重了慢阻肺相關的肺損傷和慢阻肺癥狀。

2.6.2 病毒感染 病毒感染主要以支氣管上皮細胞為靶細胞，急性病毒感染后可造成呼吸道上皮細胞損壞，有利于繼發(fā)細菌感染，導致COPD急性發(fā)作。近年來，病毒、細菌雙重感染在COPD急性加重中作用日益受到人們的關注。Malli博士認為病毒細菌雙重感染在臨床上COPD急性加重中普遍存在，因病毒、細菌感染在COPD急性加重病程中發(fā)生的先后順序及病毒和細菌載量隨時間延長先升高、后降低的特點導致檢測結果偏差，使得很多研究低估了雙重感染率。研究發(fā)現(xiàn)，病毒感染在繼發(fā)細菌感染之前就已經(jīng)存在病毒感染、中性粒細胞彈性蛋白酶水平升高、SLPI和彈力素降解等一系列改變。

2.6.3 衣原體感染 肺炎衣原體感染后產生的免疫力是具有局限性并且短時間存在，故常發(fā)生反復感染，正因為這種反復感染的特性可能刺激了某種免疫反應。姚桂飛等[15]研究驗證了COPD患者急性發(fā)作期和穩(wěn)定期均可見免疫功能異常。有體內外的研究表明，衣原體感染可能參與了慢阻肺患者慢性支氣管炎和肺氣腫兩個主要的病理階段[16]。研究顯示COPD患者IgA、IgG抗體陽性率均高于正常對照組，且與病情輕重呈正相關[17]，所以說衣原體感染亦是COPD不可忽視的因素。

2.7 自身免疫反應與COPD 戒煙可以在一定程度上延緩病情進展，但戒煙后炎癥在相當長的時間內持續(xù)存在。故有人提出COPD在一定程度上是自身免疫性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者體內有著抗彈性蛋白酶自身抗體的存在，外周血中也發(fā)現(xiàn)抗肺上皮細胞的IgG抗體及肺組織中補體C3的沉積。其中抗肺泡上皮細胞自身抗體可能通過抗體依賴的細胞毒作用或抗原抗體復合物途徑和補體一起沉積于肺組織導致肺的破壞。研究發(fā)現(xiàn)，香煙刺激后小鼠肺中的CD4、CD8T細胞介導的免疫應答持續(xù)存在并在停止刺激6個月后T細胞寡克隆擴增與之前相比變化不大[18]，這可以解釋臨床上COPD患者戒煙后病情繼續(xù)進展的情況，考慮自身免疫反應參與COPD的發(fā)病與發(fā)展。COPD的系統(tǒng)性炎癥反應使它成為其他疾病慢性并發(fā)癥的危險因素[19]。

2.8 自然基因突變 COPD個體易感性差異的生物學基礎為基因多態(tài)性[20]。αl-抗胰蛋白酶與結締組織緊密相關。αl-抗胰蛋白酶在遺傳時，可顯現(xiàn)出肺氣腫的早期肺部病理改變。αl-抗胰蛋白酶基因的突變能在肺間質與肺泡腔內形成趨向于中性粒細胞的彈性蛋白酶失去與αl-抗胰蛋白酶共同作用，導致或加重肺部炎癥。谷胱甘肽S轉移酶可以催化谷胱甘肽與體內親電子復合物相結合，參與機體Ⅱ相解毒反應。GSTPI的SNP被證實與COPD患者肺氣腫的部位及肺功能的減低有關。超氧化物歧化酶是重要的抗氧化酶。其中(SOD3；4p15)亞型在肺中豐富存在。研究顯示，吸煙者中COPD發(fā)病的顯著減少與R213G等位基因在血漿中的高水平有關。腫瘤壞死因子(TNFa；6p21)在慢阻肺患者支氣管肺泡灌洗液、誘導痰標本以及活組織檢查中水平增高，由此推測，其為炎癥疾病易感性的可能候選基因，其等位基因2與“支氣管炎”有一定關系。因此認為自然基因的突變，可通過影響細胞外基質的完整性，活性氧化物的形成，炎性反應等來誘導COPD的發(fā)病和進展。

目前，研究發(fā)現(xiàn)許多參與肺組織損傷、氧化應激、感染、細胞凋亡和自身免疫的特異性因子、酶和基因等，一些新的治療方法不斷提出，如恢復αl-抗胰蛋白酶的活性或使用Nrf2依賴抗氧化劑，用以直接對抗細胞凋亡和基質蛋白水解。COPD危險因素及發(fā)病機制的研究為疾病的預防及新的治療方法的出現(xiàn)提供了基礎。

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10.3969/j.issn.1003-6350.2015.09.0475

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丁毅鵬。E-mail：ypding@263.net