張向彬，高金亮，郭永斌，魯會杰，鄭蘭星，葛雅坤

（河北富格藥業(yè)有限公司，河北石家莊 050700）

2－吡啶甲酸鉻是2－吡啶甲酸與三價鉻絡合得到的有機鉻化合物，可以被人體很好吸收，是一種用于Ⅱ型糖尿病治療的藥物。2－吡啶甲酸鉻可維持胰島素的正常形態(tài)，使其順利通過毛細血管壁并與胰島素受體相結合，全面提高胰島素的敏感性，有效控制血糖和血脂的水平［1－3］。

文獻報道的合成2－吡啶甲酸鉻的工藝主要有3種。第1種是以2－甲基吡啶為原料，經高錳酸鉀或重鉻酸鉀氧化得到2－吡啶甲酸，再加入三價鉻絡合得到2－吡啶甲酸鉻［4－9］。第2種是以2－乙烯基吡啶為原料，經高錳酸鉀氧化得到2－吡啶甲酸，加入三價鉻絡合得到2－吡啶甲酸鉻［10］。這2種工藝都會產生大量的氧化副產物，需過濾除去副產物后再進行后續(xù)反應，操作繁瑣，也不利于環(huán)保。第3種工藝是以2－氰基吡啶為起始原料，水為溶劑，加入氫氧化鈉進行水解，水解完畢調節(jié)pH值為3.5～5.5，加氯化鉻絡合得到產物［11－15］。此工藝中由于2－氰基吡啶不溶于水，故水解反應在非均相中進行，需要的反應時間長，為6～10h；在水相中絡合得到的2－吡啶甲酸鉻晶體顆粒細小、結塊、流動性差，用于制劑時難以混合均勻，且單雜（0.28%）和總雜（0.43%）較高。針對以上問題，實驗對合成工藝進行了改進，得到的2－吡啶甲酸鉻晶體顆粒均勻、流動性好，純度在99.8%以上，單雜0.04%，總雜0.12%，與原工藝制得的2－吡啶甲酸鉻相比質量指標有了明顯的提高，優(yōu)于市售品，達到了原料藥的質量標準［16］。

1 實驗部分

1.1 試劑和儀器

實驗中用到的原料及其質量標準和生產廠家如表1所示，主要實驗儀器如表2所示。

表1 實驗原料Tab.1 Materials of the experiment

表2 實驗儀器Tab.2 Instruments of the experiment

1.2 反應式

2－吡啶甲基鉻的反應式見式（1）。

1.3 實驗步驟

向潔凈的四口瓶中加入120mL乙醇、2－氰基吡啶15.6g，攪拌5～10min，然后加入稱量好的氫氧化鈉水溶液（將9.6g的氫氧化鈉溶于30mL水中），升溫至78℃，計時反應（90±5）min，HPLC檢測2－氰基吡啶轉化率≥99.0%時，視為反應完全，進行后續(xù)反應。向反應瓶中滴加稀鹽酸，調節(jié)pH值至8.0～9.0?？販兀?0±2）℃，加入氯化鉻溶液，滴加完畢，繼續(xù)反應12h。降溫至（35±5）℃，抽濾，用200mL純化水洗滌，干燥后得到2－吡啶甲酸鉻16.7g，收率為79.9%。

2 合成工藝的改進

2.1 反應溶劑的改進

根據2－氰基吡啶的溶解特性，將2－氰基吡啶溶解在乙醇中，然后加入氫氧化鈉的水溶液，使水解反應在均相中進行，提高了反應速率。此外，絡合反應在乙醇和水的混合溶劑中進行，對改善2－吡啶甲酸鉻晶體大小、外觀、流動性等方面也有很大作用。在其他條件相同的情況下，實驗比較了2種溶劑對水解時間、2－吡啶甲酸鉻外觀、流動性、純度、雜質和收率等方面的影響，結果如表3所示。

由表3可知，使用乙醇溶解2－氰基吡啶，再加入氫氧化鈉水溶液進行水解，在均相中反應，可使水解時間由文獻中報道的10h縮短為1.5h，得到的產品晶體大、顆粒均勻、顏色深、流動性好，制劑過程中易于混合均勻，且收率和純度明顯提高，雜質降低。

2.2 中和pH值的改進

文獻［11］報道了水解反應完畢，冷卻至30～50℃，加體積分數為30%的鹽酸調節(jié)pH值為3.5～5.5，然后加Cr3＋絡合。2－吡啶甲酸酸性較弱，在pH值為3.5～5.5時，主要以2－吡啶甲酸的形式存在，少量電離出2－吡啶甲酸陰離子，絡合反應速率變慢、時間長。根據實驗，在與上述描述相同的溶劑體系中，2－吡啶甲酸和氫氧化鈉物質的量比為1∶1進行反應，最終pH值為8.9左右。因此，確定水解后中和至pH值為8.9±0.1，此時2－吡啶甲酸主要以陰離子的形式存在。

表3 不同溶劑對水解反應和2－吡啶甲酸鉻的影響Tab.3 Effect of different solvents on the hydrolysis reaction and chromium 2－picolinate

在不同pH值下絡合，對2－吡啶甲酸鉻的純度和雜質有一定的影響。在其他反應條件完全相同的情況下，實驗對不同pH值絡合得到的2－吡啶甲酸鉻在純度和雜質方面進行了比較，結果見表4。

表4 不同pH值絡合得到的2－吡啶甲酸鉻在純度和雜質方面的比較Tab.4 Comparison of chromium 2－picolinates prepared under different complexation pH in purity and impurity

通過表4的比較可知，pH值在8.9下絡合得到的2－吡啶甲酸鉻在純度和雜質方面均優(yōu)于文獻［11］報道的pH值下得到的產物。

2.3 絡合反應溫度的優(yōu)化

文獻［11］報道絡合反應的溫度為30～50℃。通過實驗對反應溫度進行了優(yōu)化，確定了最佳的絡合反應溫度。表5是在其他反應條件相同、絡合溫度不同的條件下，制得的2－吡啶甲酸鉻的晶體大小、外觀、流動性等的比較情況。

表5 絡合溫度的實驗結果Tab.5 Experimental result of complexation temperature

從表5可知，反應溫度高時得到的2－吡啶甲酸鉻晶體大，流動性好，休止角小。絡合溫度為（50± 2）℃和（60±2）℃時得到的產物晶體大小、外觀和流動性基本一致。因此，確定溫度為（50±2）℃。

3 結 論

1）反應以乙醇溶解2－氰基吡啶為原料，加入氫氧化鈉水溶液進行水解，使水解在均相中進行，反應時間由文獻報道的10h縮短為1.5h；得到的2－吡啶甲酸鉻晶體休止角為31°，解決了晶體發(fā)黏、流動性差等問題，在制劑過程中易于混合均勻；2－吡啶甲酸鉻的純度達99.8%以上、單雜0.04%。

2）絡合反應前將pH值調節(jié)至8.9，加快了反應速率，提高了2－吡啶甲酸鉻的純度。

3）確定了絡合反應的較佳溫度為（50±2）℃，有利于改善2－吡啶甲酸鉻的晶體大小和流動性。

［1］ 王毅群，姚明輝.三價鉻治療糖尿病的作用及其機制［J］.中國臨床藥學雜志，2007，16（2）:130－132.

WANG Yiqun，YAO Minghui.The effect and mechanism of Cr3＋on diabetes［J］.Chinese Journal of Clinical Pharmacy，2007，16（2）:130－132.

［2］ 徐海軍，黃瑞林，印遇龍.鉻與胰島素敏感性［J］.中國生物化學與分子生物學報，2009，25（7）:608－614.

XU Haijun，HUANG Ruilin，YIN Yulong.Chromium and insulin sensitivity［J］.Chinese Journal of Biochemistry and Molecular Biology，2009，25（7）:608－614.

［3］ 吳楊，胡志和.鉻及鉻絡合物與糖尿病的關系研究進展［J］.食品科學，2008，29（12）:774－779.

WU Yang，HU Zhihe.Advance of study on relationship between chromium or its complexes and diabetes mellitus［J］.The Science of Food，2008，29（12）:774－779.

［4］ 田艷青，李德寶，李文懷.一種2－吡啶甲酸鉻的合成方法［P］.中國專利:1772737A，2006－05－17.

TIAN Yanqing，LI Debao，LI Wenhuai.A Method for Synthsis Chromium 2－picolinate［P］.CN:1772737A，2006－05－17.

［5］ 胡文靜，章德宏，溫杰，等.一種2－吡啶甲酸鉻的合成方法［P］.中國專利:102875458A，2013－01－06.

HU Wenjing，ZHANG Dehong，WEN Jie，et al.A Method for Synthsis Chromium 2－picolinate［P］.CN:102875458A，2013－01－06.

［6］ 初文毅，孫志忠，田詠梅.連續(xù)法合成2－吡啶甲酸鉻的工藝研究［J］.化學工程師，2004（1）:1－3.

CHU Wenyi，SUN Zhizhong，TIAN Yongmei.Study on the technologic process of synthesis of chromium 2－picolinate［J］.Chemical Engineer，2004（1）:1－3.

［7］ 李克昌，曹學靜，張恒彬，等.重鉻酸鉀氧化法合成2－吡啶甲酸的研究［J］.分子科學學報，2007，23（2）:82－86.

LI Kechang，CAO Xuejing，ZHANG Hengbin，et al.Synthesis of 2－pyridinecarboxylic acid by oxidation of potassium dichromate［J］.Journal of Molecular Science，2007，23（2）:82－86.

［8］ 田艷青，李文懷.鉻酐氧化連續(xù)生產吡啶甲酸鉻新工藝［J］.化學工程師，2005（9）:53－54.

TIAN Yanqing，LI Wenhuai.A new process of synthesis of chromium 2－picolinate by chromic anhydride oxidation［J］.Chemical Engineer，2005（9）:53－54.

［9］ 王海棠，王詠心，潘志權.一種合成2－吡啶甲酸的新方法［J］.湖北化工，2001（2）:26－27.

WANG Haitang，WANG Yongxin，PAN Zhiquan.Improvement on the technologic process of synthesis of 2－pyridinecarboxylic acid［J］.Hubei Chemical Industry，2001（2）:26－27.

［10］張敏紅.2－吡啶甲酸鉻合成工藝［P］.中國專利:1408708A，2003－04－09.

ZHANG Minhong.The Synthesis Process of Chromium 2－picolinate［P］.CN:1408708A，2003－04－09.

［11］丁彩峰，朱小剛，劉芳，等.2－吡啶甲酸鉻的合成方法［P］.中國專利:101602716A，2009－12－16.

DING Caifeng，ZHU Xiaogang，LIU Fang，et al.The Synthesis Method of Chromium 2－picolinate［P］.CN:101602716A，2009－12－16.

［12］張欣，劉霞，馮國良，等.四組分一鍋法合成三苯胺－吡啶衍生物［J］.河北工業(yè)科技，2011，28（3）:142－145.

ZHANG Xin，LIU Xia，FENG Guoliang，et al.Four－component one－pot synthesis of triphenylamine－pyridine derivatives［J］.Hebei Journal of Industrial Science and Technology，2011，28（3）:142－145.

［13］MYOUNG H L，CHANG W.Method for Producing Chromium Picolinate Complex［P］.US:5677461，1997－10－14.

［14］李新華，趙亞娟.吡啶甲酸鉻的合成工藝［P］.中國專利:101318929A，2008－12－10.

LI Xinhua，ZHAO Yajuan.The Synthesis Process of Chromium Picolinate［P］.CN:101318929A，2008－12－10.

［15］吳強三，晨光，王帥，等.一步法制備2－吡啶甲酸鉻的工藝［P］.中國專利:10339401A，2013－09－25.

WU Qiangsan，CHEN Guang，WANG Shuai，et al.A Onestep Process for Preparation of Chromium 2－picolinate［P］.CN:10339401A，2013－09－25.

［16］［H］GPH3－1，化學藥物雜質研究技術指導原則［S］.2005.

［H］GPH3－1，Guidelines for Research on Chemical Drug Impurities［S］.2005.