張玉海，劉海蔚，陳道雄

（海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南 ?？?570311）

先天性甲狀腺功能減退致高泌乳素血癥和生長激素缺乏一例

張玉海，劉海蔚，陳道雄

（海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南 ?？?570311）

甲狀腺功能減退癥：高泌乳素血癥：垂體增生：生長激素缺乏

先天性甲狀腺功能減退癥是甲狀腺本身疾病導致甲狀腺激素合成、分泌或生物效應不足而引起的全身性低代謝綜合征，常隱襲起病，可引起多臟器損害。由于甲狀腺激素合成不足，可反饋引起促甲狀腺激素(TSH)分泌增多致泌乳素合成增多、垂體增生及生長激素缺乏，臨床工作中易誤診為垂體泌乳素瘤及生長激素缺乏癥，從而延誤診療。我院于2013年7月收治一例，報道如下：

1 病例簡介

患者女性，21歲，因生長發(fā)育遲緩15年于2013年7月入院?；颊?5年前開始被家人發(fā)現(xiàn)生長發(fā)育較同齡人遲緩，當時未診治。10年前開始出現(xiàn)身高、體重均無增長，智力一般，17、18歲時各有月經(jīng)來潮1次，之后再無月經(jīng)，3年前開始反復按壓乳頭有乳白色液體溢出，平時有便秘，無口干、多飲、多尿、多食，無頭暈、頭痛，無視物模糊、視野缺損，無嗅覺異常。既往于2年前行左鼻腔內(nèi)異物(棉花)取出術(shù)。足月順產(chǎn)，無產(chǎn)傷、產(chǎn)時窒息史，出生時身高、體重中等。平素學習成績差，中學一年級即輟學。父親身高1.66 m，母親身高1.44 m，姐姐生長發(fā)育正常。入院查體：體溫36.2℃，脈搏84次/min，呼吸20次/min，血壓86/55mmHg(1mmHg=0.133kPa)，指間距：132cm，身高：134 cm，上部量：68 cm，下部量：66 cm，身材矮小，神志清楚。無向心性肥胖，無肢端肥大，無胡須，無陰毛及腋毛，頭顱無畸形，胸廓無畸形，雙乳腺未見發(fā)育，乳暈未見色素沉著，擠壓乳頭可見白色乳液。雙肺呼吸運動對稱，雙肺觸覺語顫正常，雙肺叩診清音，雙肺聽診呼吸音清。心率84次/min，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音及額外心音。腹平坦，肝脾肋下未觸及。四肢關(guān)節(jié)無紅腫和畸形，活動不受限。四肢肌張力正常，肌力Ⅴ級。實驗室檢查：大便常規(guī)陰性；住院尿常規(guī)：陰性；血常規(guī)：陰性；生化全套：尿酸231.0 μmol/L、肌酐54.0 μmol/L、總蛋白82.3 g/L、白蛋白51.0 g/L、球蛋白31.3 g/L、白蛋白/球蛋白1.63、總膽紅素14.70 μmol/L、直接膽紅素4.73 μmol/L、間接膽紅素9.97 μmol/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶12.2 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶35.3 U/L、乳酸脫氫酶243.9 U/L、堿性磷酸酶71.0 U/L、甘油三酯1.03 mmol/L、總膽固醇6.48 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇1.97 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇4.30 mmol/L。促腎上腺皮質(zhì)激素11.79 pg/ml(參考值1.6～13.9 pg/ml)；皮質(zhì)醇8 am 185.94 nmol/L(參考值185～624 nmol/L)；生長激素測定8 am 1.95 ng/ml (0.01～3.607 ng/ml)。胰島素低血糖生長激素興奮試驗，血糖最低(20 min)0.6 mmol/L，生長激素峰值3.3 ng/ml。性腺六項：促黃體激素1.40 IU/L(參考值10.87～58.64 IU/L)、促卵泡生成素11.85 IU/L(參考值16.74～113.59 IU/L)、雌二醇 40.00 pmol/L(參考值73.4～322.96 pmol/L)、孕酮 0.48 nmol/L(參考值0.25～2.48 nmol/L)、垂體泌乳素2442.03 mIU/L(參考值70.81～566.46 mIU/L)、睪酮0.27 nmol/L(參考值0.35～2.6 nmol/L)。甲功游離T3 2.90 pmol/L(參考值3.8～6.0 pmol/L)、游離T4 2.32 pmol/L(參考值7.86～21.1 pmol/L)、超敏促甲狀腺素 100.00 mIU/L (參考值0.34～5.6 mIU/L)、TR-Ab陰性，TPO-Ab陰性。骨齡測定提示骨齡16～17歲。腹部B超提示雙側(cè)卵巢正常，子宮體偏小。垂體MRI提示鞍區(qū)占位，大小約1.0 cm×0.8 cm，考慮垂體腺瘤。甲狀腺彩超提示頸前區(qū)及氣管兩旁未探及甲狀腺腺體組織回聲。甲狀腺ECT未見甲狀腺顯像。治療經(jīng)過：予口服左甲狀腺素鈉片37.5 μg每天1次，門診隨訪1年，患兒體重無明顯變化，身高無明顯變化，服用藥物8個月后開始出現(xiàn)月經(jīng)，周期為34 d，經(jīng)期4～5 d，第二性征逐漸發(fā)育，陰毛逐漸長出，乳腺逐漸發(fā)育并停止泌乳，服用藥物10個月后復查血清FT3、FT4正常，TSH 9.06 mIU/L，復查泌乳素483.60 mIU/L。顱腦MRI示：垂體體積較前明顯減小，大小約0.4 cm×0.3 cm。

2 討論

先天性甲狀腺功能減退癥是兒科常見內(nèi)分泌疾病之一，其病因主要包括散發(fā)性和地方性先天性甲狀腺功能減退癥，屬于原發(fā)性甲狀腺功能減退癥。散發(fā)性先天性甲低是由于先天性甲狀腺發(fā)育不良、異位、缺如或甲狀腺激素合成障礙所致，臨床較常見，國際上發(fā)病率平均為1/3 500[1]；地方性先天性甲低多見于甲狀腺腫流行地區(qū)，是由于該地區(qū)水、土和食物中缺碘所致。此患者兒童起病，無相關(guān)家族病史，起病初主要表現(xiàn)為生長發(fā)育遲緩，智力低下，患者一直未治療，入我院查甲狀腺功能提示甲狀腺功能減退，查甲狀腺彩超提示未見甲狀腺，因患者有部分甲狀腺功能，考慮為先天性甲狀腺功能減退癥(異位甲狀腺的可能性大)。我院甲狀腺核素顯像(ECT)未見甲狀腺顯像，考慮患者行甲狀腺ECT時已服用左甲狀腺素片，因此對甲狀腺攝碘功能產(chǎn)生了干擾。

高泌乳素血癥是由于垂體激素分泌異常引起的常見疾病之一，甲狀腺功能低下導致的高泌乳素血癥已有相關(guān)報道，有研究表明原發(fā)性甲狀腺功能減退癥或亞臨床甲狀腺功能減退癥患者體內(nèi)泌乳素水平均明顯升高[2]。原發(fā)性甲狀腺功能減退癥導致的高泌乳素血癥的作用機制主要考慮以下幾方面：(1)原發(fā)性甲狀腺功能減退患者血中甲狀腺素水平下降，對下丘腦正常的負反饋減弱，導致下丘腦促甲狀腺激素釋放激素(TRH)的過度分泌，刺激垂體促甲狀腺激素(TSH)分泌，同時也可刺激垂體催乳素(PRL)分泌[3]。(2)甲狀腺功能減退可能引起下丘腦泌乳素抑制因子的分泌減少從而導致泌乳素分泌增加[4]。(3)甲狀腺功能減退可導致血泌乳素代謝減慢，從而使泌乳素水平升高。(4)TSH細胞增生后可能壓迫垂體柄，引起泌乳素抑制因子分泌受阻，也促使血清PRL升高。(5)在動物實驗中表明，甲狀腺功能減退時垂體前葉泌乳素細胞的多巴胺受體水平或者受體后水平下降從而對多巴胺及多巴胺激動劑的敏感性下降[5]，導致泌乳素分泌增加。(6)甲狀腺激素本身可導致原發(fā)性泌乳素分泌增加。有研究發(fā)現(xiàn)3，5，3'三碘甲腺原氨酸可以減少犬齒類動物泌乳素細胞信息RNA的水平，當甲狀腺功能減退時，泌乳素細胞RNA表達增加從而促進泌乳素的合成[6]。

垂體反應性增生是一種或多種激素分泌細胞的增生，為垂體可逆性增大；在形態(tài)學上表現(xiàn)為垂體細胞數(shù)目的適度增加、腺體的顯著擴張，直至組織結(jié)構(gòu)的改變[7]。甲狀腺功能減退癥導致的垂體反應性增生往往見于病程久、長期未正規(guī)治療的患者，主要原因是長期的甲狀腺激素水平低下對下丘腦正常的負反饋作用減弱，導致下丘腦TRH長期受到刺激而過度分泌，長期的TRH分泌增多刺激垂體TSH及泌乳素細胞增生、分泌增多這種改變往往在原發(fā)性疾病得到有效控制后即可逐漸恢復。

甲狀腺功能減退患者常以相關(guān)內(nèi)分泌癥狀就診，如泌乳、月經(jīng)紊亂、生長發(fā)育遲緩、肥胖或體檢時發(fā)現(xiàn)垂體增大，從而誤診為相關(guān)的內(nèi)分泌疾病。常見的誤診原因是將垂體反應性增生誤診為垂體瘤或泌乳素瘤，如將甲狀腺功能減退引起的垂體增生誤診為腫瘤，而行垂體手術(shù)可引起嚴重的全垂體功能減退，患者需終身激素替代治療，治療費用高且生活質(zhì)量明顯下降，嚴重影響患者身心健康。兩者的鑒別診斷至關(guān)重要，原發(fā)性甲減導致的血清PRL水平升高一般不超過100 ng/ml，TSH有反應性的升高[8]。而泌乳素瘤患者PRL水平明顯升高，一般超過200 ng/ml，且泌乳素瘤導致的甲狀腺功能減退癥為垂體性甲減，常合并TSH水平下降。此外，MRI檢查是鑒別垂體腺瘤和增生的重要的輔助手段。MRI檢查容易鑒別垂體增生與垂體大腺瘤，垂體微腺瘤MRI平掃時與垂體增生難以鑒別，增強掃描有利于兩者的鑒別，垂體反應性增生在增強過程中均無異常信號出現(xiàn)，而垂體微腺瘤強化程度低于正常垂體而顯示為低信號、晚期強化又高于正常垂體呈高信號，通過動態(tài)掃描即可鑒別[9]。若兩者仍然難以鑒別，可考慮行診斷性替代治療，原發(fā)性甲狀腺功能減退患者對甲狀腺素替代治療非常敏感，血促甲狀腺激素和影像學檢查恢復正常的比例分別為95%和62%[10-11]。此例患者在接受甲狀腺激素替代治療過程中血PRL水平逐漸下降，說明補充甲狀腺激素可對原發(fā)性甲減引起的高PRL血癥產(chǎn)生治療作用。而且對比治療前后垂體結(jié)構(gòu)變化我們發(fā)現(xiàn)垂體占位減小，這更支持甲減引起垂體TSH細胞增生的診斷。甲狀腺功能低下合并身材矮小時易誤診為生長激素缺乏癥。生長激素的合成需要甲狀腺素的刺激，甲狀腺功能減退患者體內(nèi)生長激素合成減少，部分患者常出現(xiàn)生長停滯、身材矮小，而甲狀腺功能減退的有關(guān)癥狀可以很輕微[12]，從而誤診為生長激素缺乏癥。此例患者主要以生長發(fā)育遲緩入院，入院時查生長激素水平偏低，胰島素低血糖生長激素興奮試驗提示生長激素不被興奮，查骨齡提示骨齡偏小，考慮診斷為生長激素缺乏癥。但入院后查甲狀腺激素提示甲狀腺功能減退癥，考慮甲狀腺功能減退導致的生長激素偏低，患者低血糖生長激素興奮實驗生長激素不被興奮，主要考慮為甲狀腺功能低下引起。

因此，如臨床中發(fā)現(xiàn)有高泌乳素血癥合并垂體增生或生長激素偏低的患者應高度懷疑原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的可能，行相關(guān)檢查即可明確診斷，這樣可以避免一些不必要的檢查及不恰當?shù)闹委?，從而減少患者的痛苦及經(jīng)濟負擔，節(jié)約醫(yī)療資源。而且對于此類患者，補充甲狀腺激素的治療非常有效，規(guī)律、適量的補充甲狀腺激素可以使病情得到有效的緩解。

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2014-08-03)

張玉海。E-mail：yuhai_2013@163.com