夏義欣，鄭 瑩，徐 春，劉 紅，申利燕

北京市海淀區(qū)妊娠早期甲狀腺疾病篩查方案探討

夏義欣1，鄭 瑩2，徐 春2，劉 紅1，申利燕1

目的 探討妊娠早期甲狀腺功能(甲狀腺功能)異常的篩查方案，制定北京市海淀區(qū)妊娠早期特異性血清TSH正常參考值。方法 (1)2011-10至2012-10在武警總醫(yī)院就診的妊娠早期(8～12周)單胎孕婦1400例，年齡18～35歲，測定血清TSH水平，對TSH>2.5 mU/L者，測FT3、FT4、TPOAb、TGAb；對TSH<0.1 mU/L者，測FT3、FT4、TRAb，按ATA指南標準統(tǒng)計甲狀腺功能異常的發(fā)病率。(2)隨機選取無甲狀腺疾病病史、無甲狀腺疾病家族史，無其他自身免疫性疾病史的妊娠早期(8～12周)的單胎孕婦360例，測定血清TSH、TPOAb、TGAb，排除TPOAb、TGAb陽性病例，制定北京市海淀區(qū)妊娠早期TSH的95%正常參考值，并按此標準統(tǒng)計甲狀腺功能減退癥(甲減)的發(fā)病率。結果 (1)1400例孕婦中，妊娠期甲減發(fā)病率為9.0%，其中亞臨床甲減和臨床甲減分別為7.36%和1.64%；在妊娠期甲減患者中，存在橋本甲狀腺炎者46.03%；妊娠期甲狀腺毒癥發(fā)病率為3.5%，其中亞臨床甲狀腺功能亢進癥(甲亢)和臨床甲亢分別為3.14%和0.36%；在妊娠期甲狀腺毒癥中，妊娠甲亢綜合征(gestational hyperthyroidism syndrome，GHS)占94%，妊娠Graves占6%。(2) 360例孕婦去除56例TPOAb、TGAb陽性病例，剩余304例抗體陰性孕婦，計算妊娠早期血清TSH的95%正常參考值為0.1～3.6 mU/L；按TSH 0.1～3.6 mU/L計算，則1400例孕婦中亞臨床甲減發(fā)病率為3.86%。結論 妊娠期甲減的主要病因是橋本甲狀腺炎，妊娠甲狀腺毒癥中大部分為GHS。妊娠早期孕婦常規(guī)檢測TSH，并以本地區(qū)妊娠特異性TSH參考值為準，對TSH異常者進一步檢查FT3、FT4及甲狀腺自身抗體，是一項經濟、有效的妊娠期甲狀腺疾病篩查方法。

妊娠；促甲狀腺激素；參考值；妊娠期甲狀腺功能減退癥；亞臨床甲減；妊娠期甲狀腺毒癥；妊娠甲亢綜合征

目前已明確在大腦發(fā)育的關鍵時期，甲狀腺激素即使輕度的減少也可能會帶來腦發(fā)育的遲緩，甚至可導致后代智力下降[1]。妊娠期甲狀腺疾病引起國內外內分泌和婦產學界的高度重視，育齡期女性中，甲狀腺功能異常如孕期不能得到及時、有效的治療，對孕婦、胎兒及新生兒的發(fā)育都會產生較大的影響，包括流產、早產、先兆子癇、胎盤早剝、胎兒生長受限或畸形、死胎、后代智力發(fā)育異常等。我國于2012年5月由中華醫(yī)學會內分泌分會和圍生醫(yī)學分會共同發(fā)布的《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》支持有條件的醫(yī)院或單位對妊娠早期婦女開展甲狀腺疾病篩查，并建議各地區(qū)制定妊娠不同時期特異的血清甲狀腺功能指標參考值[2]。選擇合適的診斷標準有助于避免漏診和誤診。本研究對1400例妊娠8～12周的孕婦進行TSH篩查，對TSH異常者增加甲狀腺激素和甲狀腺自身抗體的檢測，比較和總結妊娠早期甲狀腺功能異常者的特點，分析TSH篩查的意義，探討妊娠早期甲狀腺功能異常的篩查方案，同時制定北京市海淀區(qū)妊娠早期TSH的正常參考值。

1 對象與方法

1.1 妊娠早期甲狀腺功能異常的篩查

1.1.1 對象 選取2011-10至2012-10武警總醫(yī)院就診的妊娠早期(8～12周)的單胎孕婦共1400例(A組)，均長期居住本地。年齡范圍18～35歲，平均(29.2±2.6)歲。

1.1.2 檢測方法 取清晨空腹靜脈血2 ml，分離血清，置于-20 ℃冰箱保存。檢查血清TSH水平。

1.1.3 檢測指標 對TSH>2.5 mU/L者，測定血清游離T3(FT3)、游離T4(FT4)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)；對TSH<0.1 mU/L者，測定FT3、FT4、促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)。每2～4周隨診TSH、FT3、FT4。

FT3、FT4、TSH采用強生3600全自動免疫分析儀，TPOAb、TGAb、TRAb采用羅氏E411全自動免疫分析儀，均為微粒發(fā)光法，在我院檢驗科進行。以上各指標的批間差異和批內差異(CV)均<10%。

1.2 妊娠早期血清TSH正常參考值的制定

1.2.1 對象 隨機選取同時期內我院就診的妊娠早期孕婦360例(B組)，要求既往無甲狀腺疾病病史、甲狀腺疾病家族史，無其他自身免疫性疾病史。年齡18～35歲，平均(29.0±2.7)歲。

1.2.2 檢測方法 取清晨空腹靜脈血2 ml，分離血清，測定血清TSH、TPOAb、TGAb。

1.3 妊娠早期甲狀腺功能診斷標準 正常甲狀腺功能：血清TSH 0.1-2.5 mU/L，且FT410～28 pmol/L。臨床甲減：血清TSH>2.5 mU/L，且FT4<10 pmol/L；或血清TSH>10 mU/L。亞臨床甲減：2.5≤血清TSH≤10 mU/L，且FT410～28 pmol/L。 臨床甲亢：血清TSH<0.1 mU/L，且FT4>28 pmol/L。亞臨床甲亢：血清TSH<0.1 mU/L，且FT410～28 pmol/L。妊娠甲亢綜合征(gestational hyperthyroidism syndrome，GHS)：血清TSH<0.1 mU/L，F(xiàn)T4正?；蜉p度升高，可于妊娠中期自行恢復正常，且TRAb陰性。

2 結 果

2.1 妊娠早期甲狀腺功能異常的發(fā)病率 A組甲狀腺功能正常1225例，占總人數(shù)87.5%。甲狀腺功能減退癥(甲減)126例，發(fā)病率9.0%，其中亞臨床甲減103例，發(fā)病率7.36%；臨床甲減23例，發(fā)病率1.64%。甲狀腺毒癥49例，發(fā)病率3.5% ，其中亞臨床甲狀腺功能亢進癥(甲亢)44例，發(fā)病率3.14%；臨床甲亢5例，發(fā)病率0.36%。

2.2 妊娠甲減的臨床特點

2.2.1 甲減的程度 TSH 2.5～4.5 mU/L者 102例，占甲減百分比80.9%；TSH 4.6～10 mU/L者19例，占15.1%；TSH>10 mU/L者5例，占4.0%。

2.2.2 甲減的病因 126例中，合并橋本甲狀腺炎者58例，發(fā)病率46.03%；甲亢131I治療后甲減2例，占臨床甲減的8.7%；亞甲炎后臨床甲減1例，占臨床甲減的4.35%。

2.3 妊娠期甲狀腺毒癥的臨床特點 妊娠期甲狀腺毒癥49例中Graves病3例，發(fā)病率 0.21%，TRAb均高于正常值3倍以上，最高達10倍以上； GHS46例，發(fā)病率為3.28%,TRAb均為陰性。在GHS中，亞臨床甲亢44例，占95.7%，臨床甲亢2例，占4.3%；所有GHS患者甲狀腺功能分別于妊娠13～28周逐漸自行恢復正常。

2.4 TSH正常參考值的制定 B組中，去除54例甲狀腺自身抗體陽性者，有306例數(shù)據(jù)有效，計算妊娠早期TSH的95%正常參考值為0.1～3.6 mU/L。孕早期血清TSH正常值按0.1～3.6 mU/L計算，A組中亞臨床甲減54例，發(fā)病率為3.86%，明顯低于ATA指南的參考值(TSH≤2.5 mU/L)統(tǒng)計的發(fā)病率7.36%(P<0.05)。TSH在2.5～3.6 mU/L的比例為3.5%，也就是說有3.5%(49例)的孕婦按照本研究的檢查結果沒有達到亞臨床甲減的診斷標準，沒有給予甲狀腺制劑替代治療。這49例孕婦均正常生產，胎兒各項指標評估正常，產后1個月復查甲狀腺功能均在正常范圍。

3 討 論

受妊娠期胎盤分泌大量激素及母體免疫狀態(tài)的變化，孕婦甲狀腺激素的水平不同于非妊娠階段。文獻[3，4]研究發(fā)現(xiàn)，如果采用非妊娠人群TSH、FT3、FT4參考范圍作為診斷標準，則分別有3.6%和4.5%的TSH升高的妊娠患者被漏診,3.7%的患者被誤診為TSH降低。多項相關研究均證實，選擇合理的診斷標準有助于避免漏診或誤診。由此國際上提出了“妊娠期特異的甲狀腺指標正常參考值”的概念。根據(jù)我國2012年《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》[2]和2011年美國ATA指南[5]，制定妊娠不同時期尤其是孕早期特異的血清TSH參考值，本研究結果得出TSH的95%參考值為0.1～3.6 mU /L，較正常非孕參考值0.35～4.5 mU/L降低約35%(P<0.05)。這與李佳等[6]所統(tǒng)計的沈陽地區(qū)T1期血清TSH的正常參考范圍(0.13～3.93)mU/L大致相當。如果按筆者得出的孕早期血清TSH 的正常參考值0.1～3.6 mU/L計算，則1400例孕婦中亞臨床甲減54例，發(fā)病率為3.86%，與按國際2.5 mU/L統(tǒng)計的發(fā)病率7.36%相比，發(fā)病率下降了約一半(P<0.05)，而這一發(fā)病率更接近實際情況，故筆者認為，制定不同地區(qū)特異性血清TSH參考值意義重大。筆者認為，應對所有妊娠早期的婦女進行常規(guī)TSH的篩查，并對TSH異常者進行甲狀腺功能及相關抗體的檢查，以篩查出亞臨床甲狀腺功能異常者，并予以干預，避免漏診。

妊娠期甲減最主要的病因就是橋本甲狀腺炎。本研究發(fā)現(xiàn)，46.03%的妊娠甲減患者合并橋本甲狀腺炎。單忠艷[7]報道妊娠20周前28.86%的亞臨床甲減婦女TPOAb陽性。于曉會等[8]研究還發(fā)現(xiàn)，TPOAb陽性的孕婦發(fā)生亞臨床甲減的危險性是TPOAb陰性的4.2倍。2011年指南推薦臨床甲減和甲狀腺自身抗體陽性的亞臨床甲減需LT4治療，對于甲狀腺自身抗體陰性的亞臨床甲減和單純低T4血癥患者，由于尚缺乏證據(jù)，是否治療尚無統(tǒng)一意見[2]。故對TSH水平升高者，應查TGAb和TPOAb，既能鑒別甲減病因，又能指導治療方案。

妊娠期甲狀腺毒癥最常見的病因為Graves甲亢和GHS。本研究發(fā)現(xiàn)，GHS占妊娠期甲狀腺毒癥的93.9%，均為亞臨床甲亢。Graves甲亢雖然發(fā)病率相對較低，但一旦漏診，后果嚴重，故仍需對妊娠期甲狀腺毒癥的病因進行鑒別。《指南》指出TRAb是鑒別Graves甲亢和妊娠甲亢綜合征的重要標志性抗體[2，5]，故對TSH低于0.1 mU/L者，應進一步檢測FT3、FT4、TRAb。一旦確診Graves甲亢，即應進行抗甲亢治療。

總之，妊娠期甲狀腺疾病較為常見，尤其是亞臨床型甲減和甲亢，可對母體和胎兒帶來多種危害。本研究結果提示，于妊娠早期常規(guī)檢查血清TSH水平，對TSH異常者做進一步檢查，包括FT3、FT4、TPOAb、TGAb、TRAb，能減少漏診，特別是對亞臨床型甲狀腺功能異常者，既經濟又有效，是目前比較理想的篩查方案。

[1] DeGeyerC,Steimann S,Muller B,etal.Pattern of thyroid function during early pregnancy in women diagnosed with subclincal hypothyroidism and treated with 1-thyroxin is similar to that in euthyroid controls[J].Thyroid，2009,19(1):53-59.

[2] 中華醫(yī)學會內分泌學分會，中華醫(yī)學會圍產醫(yī)學分會.妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南[J].中華內分泌代謝雜志，2012,28(5)：354-371.

[3] Stricker R T,Echenard M,Ebehart R,etal.Evaluation of maternal thyroid function during pregnancy:the importance of using gestional age-specific referance intervals[J].Eur J Endocrinol,2007,157:509-514.

[4] Gilbert R M，Hadlow N C.Assessment of thyroid function during pregnancy：first-trimester(weeks9-13)reference intervals derived from Western Australian women[J].Med J Aust,2009,190(4):219-220.

[5] Larsen T M.Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum[J].Thyroid,2011，21:1081-1125.

[6] 李 佳，滕衛(wèi)平，單忠艷.中國漢族碘適量地區(qū)妊娠月份特異性TSH和T4的正常參考范圍[J].中華內分泌代謝雜志，2008,24(6)：605-608.

[7] 單忠艷.妊娠合并甲狀腺功能減退癥的進展和爭論[J].內科理論與實踐，2010,5(2)：125-129.

[8] 于曉會，陳彥彥，滕衛(wèi)平，等.妊娠特異性甲狀腺功能參數(shù)在評價妊娠中期甲狀腺功能中的作用[J].中國實用婦科與產科雜志，2010,26(6)：459-461.

(2014-03-14收稿 2014-10-20修回)

(責任編輯 梁秋野)

A screening program for thyroid disease during early pregnancy in Haidian district in Beijing

XIA Yixin1,ZHENG Ying2,XU Chun2,LIU Hong1,and SHEN Liyan1.

1.Obstetrics and Gynecology Department,2. Department of Endocrinology,General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces,Beijing 100039,China

Objective To study the screening program of thyroid dysfunction during early pregnancy and develop an specific thyroid-stimulating hormone normal reference value during early pregnancy in Beijing. Methods One thousand four hundred cases of single-birth women were enrolled in this study between October 2011 and October 2012.Their age ranged from 18 to 35 years old and all of them were given a regular prenatal check in in the Armed Police General Hospital. By detecting the levels of thyroid stimulating hormone (TSH), we established two reference values as follows 1) TSH concentrations greater than 2.5 mU/L 2) TSH concentrations less than 0.1mU/L,for the group one we detected free thyroxine (FT3、FT4),TGAb and TPOAb,and detected free thyroxine (FT3、FT4)、TRAb for the group two .The incidences of thyroid dysfunction were calculated according to ATA treatment guideline.Additionally, 360 single-birth women during early pregnancy, (8-12 weeks) without a history of thyroid disease, family history of thyroid disease, no history of other autoimmune diseases were selected to detect the levels of thyroid stimulating hormone (TSH),TGAb and TPOAb, and those women who were positive for TPOAb and TGAb were excluded. Early pregnancy TSH normal reference value of 95% confidence interval in Beijing, and statistical incidence of hypothyroidism were developed according to this standard. Results (1)The incidence of hypothyroidism in the 1400 cases was 9.0%, of which pregnancy subclinical hypothyroidism and pregnancy clinical hypothyroidism were 7.36% and 1.64%, respectively. In patients with hypothyroidism during pregnancy, the incidence of Hashimoto’s thyroiditis accounted for 46.03%; the incidence of gestational thyrotoxicosis was 3.5%, of which clinical hyperthyroidism and subclinical hyperthyroidism constituted 3.14% and 0.36%,respectively.In gestational thyrotoxicosis,pregnancy with hyperthyroidism syndrome (GHS) accounted for 94%, pregnancy Graves disease accounted for 6%. (2)56 women who were positive for TPOAb and TGAb were excluded in the 360 pregnant women, the 95% normal serum TSH reference value of the remaining 304 pregnant women with negative antibody in early pregnancy was 0.1-3.6 mU/L; according to the standard TSH 0.1-3.6 mU/L .the incidence rate of subclinical hypothyroidism in the 1400 pregnant women was,3.86%. Conclusions The incidences of hypothyroidism and thyrotoxicosis are high in early pregnancy and mostly subclinical. The main cause of hypothyroidism during pregnancy is Hashimoto’s thyroiditis. Most of thyrotoxicosis in pregnancy is GHS. TSH routine testing of pregnant women in early pregnancy, and further detecting free thyroxine (FT3、FT4) and thyroid autoantibodies if TSH is abnormal according to specific TSH reference values of pregnancy is an economical and effective screening method for thyroid disease during pregnancy.

pregnancy; thyroid stimulating hormone; reference value; pregnancy hypothyroidism; subclinical hypothyroidism during pregnancy thyrotoxicosis; pregnancy thyrotoxicosis; gestational hyperthyroidism syndrome

夏義欣，博士，副主任醫(yī)師，E-mail:xinyibj@126.com

100039北京，武警總醫(yī)院：1. 婦產科，2.內分泌科

徐 春，E-mail：wjxuchun@sohu.com

R714.147