岑瑞祥，萬(wàn) 浪，劉 丹，彭 聰，陳艷丹

(黃石市中心醫(yī)院耳鼻咽喉科，湖北 黃石 435000)

近年來(lái)，慢性鼻-鼻竇炎(chronic rhinosinusitis，CRS)作為耳鼻咽喉頭頸外科的常見(jiàn)疾病，其發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)。該病患者一般在早期表現(xiàn)為鼻塞、流膿涕，隨著病情的發(fā)展，部分病人甚至?xí)l(fā)生頭痛、嗅覺(jué)障礙等癥狀。它是鼻部炎癥的總稱，其中包括慢性鼻炎，過(guò)敏性鼻炎，各種不同病因引起的鼻竇炎、鼻腔內(nèi)伴發(fā)鼻息肉等許多鼻部幾種疾病的總稱。慢性鼻-鼻竇炎的患者不僅僅是表現(xiàn)為鼻塞、流膿涕等鼻部癥狀，由于長(zhǎng)期鼻腔不通氣，可能造成患者全身缺氧以及對(duì)其心理造成一定的壓力，從而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。在我國(guó)雖然沒(méi)有確切的流行病學(xué)資料，但慢性鼻-鼻竇炎臨床上卻極其常見(jiàn)。

1 鼻用激素的發(fā)展

2007 年歐洲鼻-鼻竇炎診斷和治療指南(European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2007，Epos-2007)和2008 年我國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)修訂的《慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南》推薦的首選治療方案都是局部持續(xù)使用糖皮質(zhì)激素即鼻用激素(intranasal corticosteroids，IC)，由于其較高安全性和療效較好，目前是治療慢性鼻竇炎的一線治療藥物。

上世紀(jì)中葉，在臨床上還沒(méi)有開(kāi)始使用鼻用皮質(zhì)類固醇治療鼻科疾病之前，鼻科疾病的局部藥物僅僅只有麻黃堿，治療藥物單一，副作用大，這是當(dāng)時(shí)鼻科學(xué)的現(xiàn)狀，說(shuō)明當(dāng)時(shí)醫(yī)療條件和醫(yī)療水平普遍低下。而關(guān)于激素的使用，也是全身運(yùn)用皮質(zhì)類固醇-地塞米松，雖然其對(duì)于鼻部疾病有一定的療效，但是由于全身應(yīng)用，副作用比較明顯，容易造成一系列并發(fā)癥，且由于其有一定的局限性，比如高血壓和糖尿病患者運(yùn)用有一定的風(fēng)險(xiǎn)，因而在臨床上逐漸被縮小使用范圍。丹麥學(xué)者M(jìn)ygind 在上世紀(jì)70 年代就在臨床上應(yīng)用這類藥物治療季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎和枯草熱患者，取得了非常不錯(cuò)的療效，這對(duì)鼻科學(xué)的發(fā)展意義非凡。臨床上的大量研究和臨床案例說(shuō)明，使用鼻用激素治療鼻科各種疾病，療效讓人肯定，很好的解決了患者的痛苦，而且沒(méi)有明顯的副作用，已經(jīng)得到了國(guó)際上的廣泛認(rèn)可，現(xiàn)在已經(jīng)是治療鼻科疾病的一線藥物。

鼻用激素的類別繁多，1976 年國(guó)外首次報(bào)道了氟尼縮松(flunisolide，F(xiàn)LU)，隨后布地奈德(budsonide，BUD)于1980 年首次應(yīng)用，糠酸氟替卡松(fluticasone furoate，F(xiàn)F)、曲安奈德(triamcinolone acetonide，TAA)等相繼推出，大部分為鼻噴劑，近幾年來(lái)，丙酸氟替卡松(fluticasone propionate，F(xiàn)P)的滴鼻劑已經(jīng)上市，在臨床上取得了很好的療效［8］。

糖皮質(zhì)激素(GC)的化學(xué)結(jié)構(gòu)是一種類似于環(huán)戊烷多氫菲的物質(zhì)，是其衍生物，其化學(xué)鏈的主要構(gòu)造是21 個(gè)碳原子，在人體中主要是通過(guò)腎上腺皮質(zhì)的中層-束狀帶細(xì)胞合成及分泌。朱乘婧等［9］用其治療鼻息肉疾病，發(fā)現(xiàn)主要的作用機(jī)制是:糖皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后，主要是通過(guò)三條機(jī)制產(chǎn)生作用，第一，通過(guò)對(duì)嗜酸粒細(xì)胞產(chǎn)生一系列的影響，第二，降低周?chē)M織的血管通透性，第三，增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素受體的功能。糖皮質(zhì)激素及其受體存在于眾多細(xì)胞內(nèi)，其中糖皮質(zhì)激素受體又分為兩種亞型:GRα 及GRβ。這兩種GR 亞型都起源于同一種基因，其是通過(guò)選擇性剪切GR 的初始轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物而得到。糖皮質(zhì)激素通過(guò)和GRα 結(jié)合從而啟動(dòng)增強(qiáng)抗炎基因或者抑制促炎基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，通過(guò)位于GRα 和轉(zhuǎn)錄因子，如AP-1 和NF-κB 之間的蛋白-蛋白交互作用來(lái)發(fā)揮重要的抗炎作用。GRβ 亞型并不會(huì)與糖皮質(zhì)激素直接相結(jié)合，但是其可干擾涉GR 功能［10］。

2 鼻用激素的作用

糖皮質(zhì)激素通過(guò)產(chǎn)生強(qiáng)效且廣泛的抗炎作用，在理論上可以治療各種類型的鼻-鼻竇炎。

黃孝華等［11］研究發(fā)現(xiàn)將鼻用激素直接用在鼻腔黏膜，能夠使得藥物局限在鼻黏膜處，對(duì)全身影響非常之小，觀察治療的患者基本上沒(méi)有發(fā)生明顯的藥物不良反應(yīng)，但是臨床療效較好。分析其原因，鼻部疾病的主要病理生理過(guò)程是由于一系列炎性細(xì)胞對(duì)鼻部黏膜發(fā)生作用而導(dǎo)致，使鼻部藥物局限在作用處，能夠很好的抑制各種炎性細(xì)胞的作用，從而使得患者鼻部癥狀大大減輕，同時(shí)其又減少了炎性細(xì)胞分泌的一些炎性因子，比如IL-6 等，這些都能夠很好地降低鼻部炎癥反應(yīng)，使患者的鼻部癥狀大大減輕［12］。

由于鼻腔、鼻竇的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，許多病變組織不能直接暴露，因此糖皮質(zhì)激素類藥物不能夠很好的直達(dá)這些病變組織。若鼻部進(jìn)行了手術(shù)，患者鼻部解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，這更是給局部運(yùn)用激素類藥物能否正確到達(dá)部位造成了困難，因此激素藥物的噴射設(shè)置對(duì)于藥物能夠有效進(jìn)入病變鼻竇組織顯得愈發(fā)重要。許多學(xué)者對(duì)此進(jìn)行了大量的研究，采取了比如將藥物溶解噴到未進(jìn)行手術(shù)的鼻竇中，或者將激素霧化，使病人吸入等方法，這些方法最終目的都是為了使更多的藥物作用于鼻腔、鼻竇黏膜。因?yàn)橐呀?jīng)有大量的研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)用鼻部激素的臨床療效與次數(shù)成正相關(guān)。一個(gè)很明顯的案例就是若患者發(fā)生了額竇及蝶竇炎癥，只是單純的運(yùn)用局部鼻部激素，臨床療效很差，這是由于鼻竇的解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，局部使用的藥物基本上不會(huì)達(dá)到?jīng)]有進(jìn)行竇口開(kāi)放的額竇及蝶竇組織。

3 鼻用激素的安全性

對(duì)于鼻用激素藥物的使用，雖然療效較好，但是糖皮質(zhì)激素能夠?qū)ο虑鹉X-垂體-腎上腺軸(HPA)的抑制作用和對(duì)少年兒童生長(zhǎng)發(fā)育的影響，因此此類藥物的安全性也值得研究和論證。鼻用激素藥物通過(guò)定量壓力噴射裝置進(jìn)入鼻腔后，大約30%會(huì)滯留在鼻腔黏膜，而發(fā)揮作用的也就是這一部分藥物，這類藥物最終進(jìn)入人體的上腔靜脈;而剩下大約70%的藥物進(jìn)入消化系統(tǒng)而失去活性［7］。

所以，總體而言，鼻用激素的安全性值得信任，史新榮等［13］通過(guò)對(duì)鼻用皮質(zhì)類固醇激素臨床上的應(yīng)用，沒(méi)有發(fā)生任何明顯的全身不良藥物反應(yīng)，但是對(duì)于一些具有基礎(chǔ)疾病的患者，比如患有高血壓糖尿病的患者，可能會(huì)造成一定的不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)外大量研究也還未發(fā)現(xiàn)持續(xù)應(yīng)用鼻用激素能夠明顯抑制丘腦-垂體-腎上腺軸。呂萍等［14］對(duì)長(zhǎng)期使用糠酸莫米松或者丙酸氟替卡松的兒童進(jìn)行臨床觀察追蹤，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這些兒童的身高與正常兒童身高有何差異，但是發(fā)現(xiàn)使用布地奈德對(duì)其身高發(fā)育有輕微的影響。另有長(zhǎng)期跟蹤的研究發(fā)現(xiàn)使用布地奈德治療支氣管哮喘的患兒的最終發(fā)育并沒(méi)有受到明顯影響，這說(shuō)明其對(duì)兒童發(fā)育生長(zhǎng)的只是產(chǎn)生一過(guò)性的抑制作用，同時(shí)，鼻用激素對(duì)全身的影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于吸入糖皮質(zhì)激素。對(duì)于一些長(zhǎng)期持續(xù)使用鼻用糖皮質(zhì)激素患者進(jìn)行鼻腔黏膜活檢，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其與常人有何異常，這說(shuō)明其沒(méi)有損壞鼻腔的正常結(jié)構(gòu)組織。由于糖皮質(zhì)激素對(duì)于一些眼科疾病的發(fā)生發(fā)展，比如白內(nèi)障和青光眼也有一定的關(guān)系，但是，有研究發(fā)現(xiàn)使用鼻用激素并沒(méi)有造成老年人罹患此類疾病的風(fēng)險(xiǎn)。雖然，規(guī)范使用鼻用激素的安全性較高，但是超劑量用藥仍然可能造成一系列的副作用，比如骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死或者腎上腺功能減退等。所以也要注意藥物用量。

4 小 結(jié)

綜上所述，糖皮質(zhì)激素，尤其是鼻用糖皮質(zhì)激素有強(qiáng)大的抗炎作用，其能夠改善纖毛黏液系統(tǒng)功能，抑制鼻黏膜組織的炎癥性水腫，促進(jìn)鼻腔黏膜損傷后的上皮化，改善組織重塑，抑制鼻息肉的復(fù)發(fā)。由于其臨床療效較好，也沒(méi)有產(chǎn)生明顯的全身藥物不良反應(yīng)，現(xiàn)在鼻用激素已經(jīng)成為了鼻科疾病治療的一線首選藥物。

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