徐美榮

(湖北科技學(xué)院附屬第二醫(yī)院，湖北 咸寧 437100)

肺動脈高壓(PAH)是指肺動脈壓力升高超過一定界值的一種獨(dú)立疾病，或是其他疾病的并發(fā)癥，在我國由慢性阻塞性肺疾病導(dǎo)致的PAH 發(fā)病率較高。近年來，廣大學(xué)者對PAH 的病因?qū)W、病理生理學(xué)等方面進(jìn)行了深入的研究，現(xiàn)就其發(fā)病機(jī)制的進(jìn)展和前沿的治療方法進(jìn)行綜述。

1 PAH 發(fā)病機(jī)制

1.1 肺血管功能紊亂 肺血管持續(xù)收縮使肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，損傷后的內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)功能紊亂，包括縮血管物質(zhì)和擴(kuò)血管物質(zhì)失去動態(tài)平衡。例如，內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性前列環(huán)素減少，前列環(huán)素能舒張血管，抑制血小板聚集及平滑肌細(xì)胞增生，血栓素的作用正好相反。Cogolludo 等［1］的臨床研究檢測了PAH 病人的尿液，結(jié)果提示，與正常人相比，PAH 病人尿液中血栓素代謝物水平增加而前列環(huán)素代謝物水平降低。以肺動脈高壓的動物模型進(jìn)行研究，亦證實PG 有預(yù)防肺血管重構(gòu)的作用［2］。同樣的，內(nèi)皮衍生的一氧化氮(eNO)和內(nèi)皮素-1(ET-1)也是相互拮抗的一對因子，在PAH 的演變過程中起著重要的作用。而研究表明5-羥色胺和血管緊張素Ⅱ的含量在PAH患者和動物模型中均高于正常［3］。血管活性物質(zhì)的失衡促成了肺血管重構(gòu)和肺動脈高壓，肺血管內(nèi)皮功能紊亂是肺血管發(fā)生重塑的核心環(huán)節(jié)。隨著內(nèi)皮細(xì)胞失去完整性，內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞之間的彈力層結(jié)構(gòu)也遭到破壞，這是使肺血管發(fā)生重構(gòu)的關(guān)鍵步驟。而肺動脈平滑肌細(xì)胞也參與了肺血管重構(gòu)，具體機(jī)制可能是由平常的靜息狀態(tài)變成增殖狀態(tài)，同時本身合成和分泌一些血管活性介質(zhì)。

1.2 免疫炎癥反應(yīng) 免疫炎癥反應(yīng)通過多種免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子參與PAH 的發(fā)生發(fā)展。免疫細(xì)胞包括T 淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等，細(xì)胞因子包括單核細(xì)胞趨化蛋白1、補(bǔ)體等。在肺小動脈肌化模型中，肺動脈重構(gòu)的程度與Th2 細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫反應(yīng)有關(guān)，如果去除Th 細(xì)胞，肺小動脈的肌化明顯緩解。臨床研究發(fā)現(xiàn)PAH 患者的肺動脈病變存在輔助性T 細(xì)胞和細(xì)胞毒性T 細(xì)胞廣泛浸潤，而調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的數(shù)量則明顯減少［4］。外源性輸入調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞可以減輕肺動脈炎癥損傷，阻止PAH 的發(fā)生。Gambaryan 等［5］對低氧性肺動脈高壓模型的研究結(jié)果提示，早期使用肥大細(xì)胞拮抗劑，肺血管的重塑和血管壁肥大細(xì)胞的聚集得到有效控制，表明靶向治療可以進(jìn)行。Itoh T［6］發(fā)現(xiàn)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的單核細(xì)胞趨化蛋白1 出現(xiàn)異常升高，引起單核細(xì)胞聚集，是導(dǎo)致肺血管平滑肌細(xì)胞增殖、肺血管重構(gòu)的重要因素。Zhang J 等［7］監(jiān)測血漿C3 和C4a 水平變化，對于特發(fā)性PAH 的診斷有一定的輔助價值，該研究證實補(bǔ)體系統(tǒng)在PAH 形成中的作用。

1.3 信號傳導(dǎo)通路的異常 PAH 發(fā)病過程中信號通路傳導(dǎo)的異常進(jìn)一步加重了PAH 肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、肺血管重塑、微血栓形成以及炎癥反應(yīng)。調(diào)控肺血管張力的信號通路主要有一氧化氮/環(huán)鳥甘單磷酸途徑、前列環(huán)素/環(huán)腺甘單磷酸途徑、內(nèi)皮素途徑和Rho 激酶途徑。上述通路異常可導(dǎo)致肺血管阻力增加和肺血管收縮，同時肺血管平滑肌細(xì)胞增殖與凋亡存在著復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，受到一系列信號通路的調(diào)控。如果調(diào)控異常，血管平滑肌細(xì)胞增殖與凋亡失衡，即導(dǎo)致肺血管重構(gòu)。除了調(diào)控肺血管張力的一氧化氮、前列環(huán)素、內(nèi)皮素通路外，p-GSK3β/β-catenin 通路［8］、Notch 信號通路［9］、磷脂酰肌醇-3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶［10］、Rho 激酶通路等在PAH 發(fā)病過程中的作用受到了廣泛的關(guān)注。

2 PAH 的治療策略

2.1 常規(guī)治療 PAH 的常規(guī)內(nèi)科治療主要是利尿劑、強(qiáng)心劑、抗凝治療和物理氧療等手段。傳統(tǒng)治療并沒有針對PAH 的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行靶向治療，但是起到了改善患者癥狀和提高患者生活質(zhì)量的作用，在PAH 的治療中仍然是不可忽視的主要治療手段。

2.2 針對發(fā)病機(jī)制的藥物治療進(jìn)展

2.2.1 前列環(huán)素類藥物 目前前列環(huán)素制劑在臨床已廣泛應(yīng)用，途徑包括口服、皮下注射和靜脈滴注。各種劑型的代表藥物有依前列醇(靜脈滴注)、貝前列環(huán)素(口服)、曲前列環(huán)素(皮下注射)、伊洛前列環(huán)素(吸入)。從不良反應(yīng)的角度考慮，伊洛前列環(huán)素由于是吸入制劑，所以不良反應(yīng)相對其它劑型更小，但由于其作用時間短，所以吸入次數(shù)較多。一項臨床研究納入203例PAH患者，給予伊洛前列環(huán)素治療后，發(fā)現(xiàn)可顯著改善患者的心功能及生活質(zhì)量，且無1例發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)［11］。

2.2.2 內(nèi)皮素受體拮抗劑 內(nèi)皮素受體拮抗劑治療PAH 的機(jī)制可通過間接擴(kuò)張肺循環(huán)發(fā)揮作用，同時可以阻止肺血管重構(gòu)。波生坦是一種非選擇性ET 受體拮抗劑，在內(nèi)皮素受體拮抗劑中是最早應(yīng)用于臨床的。臨床實驗中發(fā)現(xiàn)，波生坦通過擴(kuò)張血管減輕肺血管阻力和肺動脈壓力，并改善心功能，提高活動耐量［12］;此外內(nèi)皮素受體拮抗劑還包括厄貝生坦、塞他生坦等，亦在臨床上應(yīng)用于治療PAH。

2.2.3 Rho 激酶抑制劑 Rho 激酶作為分子開關(guān)有廣泛的生物活性，對多種信號通路有交叉作用，Rho 激酶抑制劑法舒地爾有多種生物學(xué)效應(yīng):擴(kuò)張血管、減輕炎癥反應(yīng)、抑制血管重構(gòu)、增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)等。因此，法舒地爾可以從多個靶點(diǎn)防治PAH 的進(jìn)展，已被應(yīng)用于治療臨床PAH 患者，并取得了不錯的臨床療效。有學(xué)者［13］通過對9例嚴(yán)重PAH 患者的觀察，證實法舒地爾降低肺血管阻力的作用明顯，同時輕度降低肺動脈壓。

2.2.4 以信號通路為靶點(diǎn)的藥物 特發(fā)性肺動脈高壓患者的肺動脈血管中Wnt 信號蛋白的活性明顯增強(qiáng)，提示W(wǎng)nt 信號通路抑制劑可能干預(yù)PAH 的進(jìn)展。Notch 信號通路在血管發(fā)展中起著重要的作用，Notch 信號通路抑制劑DAPT 通過抑制Notch3 的激活逆轉(zhuǎn)PAH。

2.2.5 以炎癥/免疫干預(yù)為靶點(diǎn)的藥物 此類藥物對PAH 影響的研究包括體內(nèi)、體外和臨床實驗。動物模型中，Mizuno S 等發(fā)現(xiàn)利用抗CD20單抗可以防止PAH 實驗?zāi)Ｐ头窝苤亟ǎ?4］。有研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素能抑制特發(fā)性肺動脈高壓患者肺動脈平滑肌細(xì)胞的增殖，其機(jī)制可能是通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄［15］。

3 總結(jié)

當(dāng)然，PAH 患者的最佳治療方案應(yīng)該是結(jié)合個體特點(diǎn)，聯(lián)合不同作用靶點(diǎn)的藥物綜合治療。隨著肺動脈高壓基本病理過程的分子機(jī)制和細(xì)胞機(jī)制研究的進(jìn)一步深入，一些新型藥物，如Rho 激酶抑制劑等，還有正在研究的基因治療等，都將會給PAH 患者提供更多的選擇。相信在不久的將來，PAH 患者的預(yù)后可以得到更大程度的改善。

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