陶 然，紀(jì)文博，張惠敏

專家論壇

青少年抑郁癥研究新進(jìn)展

陶 然1，紀(jì)文博2，張惠敏3

抑郁癥；代謝性疾??；病因；發(fā)病機(jī)制；青少年

抑郁癥是一種常見病，目前，全球范圍內(nèi)超過(guò)3.5億人患有抑郁癥[1]。世界衛(wèi)生組織進(jìn)行的全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查估計(jì)，到2020年由抑郁癥造成功能殘疾的人數(shù)將上升到所有病種的第2位，僅次于心血管疾病，并將占到全球因神經(jīng)精神因素致殘病因的三分之一，成為有待解決的最重要的精神障礙[2]。近年來(lái)，抑郁癥發(fā)病呈現(xiàn)低齡化趨勢(shì)，青少年抑郁癥患者逐年增多，且自殺意念較強(qiáng)，極易誘發(fā)自傷、自殺行為[3]。抑郁癥已成為當(dāng)今影響青少年身心健康最為嚴(yán)重的心理障礙之一。

1 主要特征及臨床表現(xiàn)

美國(guó)《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版(DSM-Ⅴ)中，關(guān)于重型抑郁障礙臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)中最重要的臨床表現(xiàn)為連續(xù)2周以上的情緒低落和(或)喪失興趣或愉悅感。抑郁癥患者多表現(xiàn)為顯著而持續(xù)的抑郁心境，而青少年抑郁癥患者也可能表現(xiàn)為心境的易激惹。青少年抑郁癥患者的興趣喪失往往從學(xué)習(xí)興趣的喪失開始，出現(xiàn)厭學(xué)現(xiàn)象，隨著癥狀的發(fā)展，對(duì)幾乎所有事物都失去興趣，并伴隨體驗(yàn)快樂的能力下降，逐漸回避社交活動(dòng)。青少年抑郁癥患者的食欲和體重的改變呈現(xiàn)出兩極化的趨勢(shì)：部分個(gè)體會(huì)出現(xiàn)明顯的食欲減退和體重下降；而另一部分個(gè)體則出現(xiàn)進(jìn)食量增大、體重增加，在青春期女性中尤其顯著。一方面與其進(jìn)食大量高脂肪、高熱量的食品，以緩解心理壓力，并從中獲得安慰相關(guān)；另一方面，與罹患抑郁癥后活動(dòng)量減少有關(guān)。另外，服用某些抗抑郁藥后也能導(dǎo)致體重增加。研究顯示，肥胖會(huì)加劇罹患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)，而抑郁癥對(duì)肥胖的發(fā)生也具有預(yù)測(cè)作用[4]。青少年抑郁癥患者常伴有睡眠障礙，加劇個(gè)體腦力、體力和精力的耗竭，最終出現(xiàn)疲勞、乏力、體虛、頭痛等癥狀。同時(shí)，青春期作為個(gè)體性生理和性心理發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)期，部分青少年抑郁癥患者會(huì)出現(xiàn)與精力不足和快感缺失相平行，且不符合其生理發(fā)育階段的性欲低下現(xiàn)象，產(chǎn)生性心理和性生理困惑，加劇患者尤其是男性患者的病情發(fā)展。他們也可能出現(xiàn)過(guò)度上網(wǎng)、使用酒精或其他物質(zhì)自我調(diào)節(jié)的現(xiàn)象，出現(xiàn)成癮行為與抑郁癥共病的現(xiàn)象。

2 流行病學(xué)及預(yù)后情況

近年來(lái)，青少年抑郁癥患者逐年增多，患病率已達(dá)4%～8%，青春期后期可高達(dá)20%[5]，引起醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。另外，有抑郁癥狀而未達(dá)到抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的青少年數(shù)量大幅增長(zhǎng)。青春期抑郁癥具有明顯的性別差異，青春期前的女孩比男孩更易患抑郁[6]，青春期開始，女性抑郁癥的比例顯著高于男性(約為3∶1)[5]。

60%～90%的青春期抑郁癥在一年內(nèi)可緩解[7，8]。然而，數(shù)項(xiàng)隨訪研究表明，其中40%～70%會(huì)在隨后的3～5年內(nèi)復(fù)發(fā)[9]。青少年抑郁癥預(yù)后不佳，相當(dāng)大的一部分癥狀會(huì)延續(xù)到成年。成年人的抑郁障礙往往是由青少年抑郁發(fā)展而來(lái)，甚至可以認(rèn)為青春期抑郁癥是成年抑郁癥的早發(fā)亞型。青春期抑郁癥預(yù)示著成年期廣泛的心理健康問題。因此，充分了解青少年抑郁癥的預(yù)后情況、探析其病因和發(fā)病機(jī)制，對(duì)有效預(yù)防和治療青少年抑郁癥具有重要的意義。

3 病因及發(fā)病機(jī)制

以往將其病因歸結(jié)為心理、社會(huì)和生物學(xué)因素，并把抑郁癥歸屬為一種腦功能性疾病。抑郁癥發(fā)病機(jī)制主要涉及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)元損傷和細(xì)胞因子等。筆者認(rèn)為，應(yīng)將青少年抑郁癥的病因歸結(jié)為遺傳因素、壓力(應(yīng)激)因素、性格(人格)因素、過(guò)敏因素(尤其是食物過(guò)敏因素)、濫用抗生素或止痛藥、肝臟解毒功能下降、偏食或厭食等因素，并把抑郁癥看作一種代謝性疾病。

3.1 遺傳因素 抑郁癥患者子代患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)是健康人子代的3～4倍[10]，說(shuō)明遺傳因素對(duì)抑郁癥發(fā)病有較強(qiáng)的影響。同時(shí)，若父母在17歲前患抑郁癥，子女患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)最大，提示早發(fā)型抑郁癥比晚發(fā)型抑郁癥有更高的遺傳度[11]。對(duì)孿生子研究發(fā)現(xiàn)，遺傳因素對(duì)青少年抑郁癥發(fā)病的影響遠(yuǎn)大于對(duì)兒童的影響[12]，并隨著年齡的增大表現(xiàn)出越來(lái)越強(qiáng)的遺傳性[13]，青春期晚期的遺傳性與成年人相似[14]。寄養(yǎng)子研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者領(lǐng)養(yǎng)子女患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)比健康父母領(lǐng)養(yǎng)子女罹患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)高，而抑郁癥患者的親生子女與未患抑郁癥者親生子女罹患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[15-17]。這一結(jié)論闡釋了環(huán)境因素在抑郁癥發(fā)病中有重要作用。其實(shí)，父母提供給孩子的家庭環(huán)境與父母的遺傳特征是緊密相關(guān)的，寄養(yǎng)子研究結(jié)果中環(huán)境的作用實(shí)際包含了基因的部分作用[18]，孿生子研究中得出的遺傳度實(shí)際也包含了非遺傳因素的作用。因而，在解釋遺傳和環(huán)境對(duì)青少年抑郁癥發(fā)病的影響時(shí)，基因和環(huán)境因素常常同時(shí)存在。

3.2 壓力(應(yīng)激)因素 主要來(lái)自自身、家庭、學(xué)校和社會(huì)等方面的壓力。青少年在人際交往中較敏感，慢性或嚴(yán)重的應(yīng)激生活事件具有重要的影響。機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(corticotropin-releasing factor，CRF)的合成和分泌會(huì)增加，以增強(qiáng)身體對(duì)有害應(yīng)激的耐受力。同時(shí)，糖皮質(zhì)激素(主要是皮質(zhì)醇)分泌增加，可反饋抑制CRF的分泌[19]，達(dá)到機(jī)體的穩(wěn)態(tài)和相對(duì)平衡。抑郁癥患者地塞米松抑制試驗(yàn)證明，由于HPA軸高活性，檢測(cè)到的皮質(zhì)醇含量過(guò)高，地塞米松試驗(yàn)陽(yáng)性[20]，提示糖皮質(zhì)激素對(duì)HPA軸的負(fù)反饋?zhàn)饔么嬖谌毕荨?/p>

胃腸道是對(duì)應(yīng)激反應(yīng)最敏感的器官之一[19]。首先當(dāng)青少年所承受的壓力作為應(yīng)激源并長(zhǎng)期處于此狀態(tài)時(shí)，乙酰膽堿及神經(jīng)降壓素可通過(guò)直接或間接作用影響腸黏膜上皮細(xì)胞，使腸黏膜上皮受傷。其次，當(dāng)糖皮質(zhì)激素增多時(shí)，會(huì)使具有胃黏膜保護(hù)性作用的PGE2減少，抑制黏膜上皮細(xì)胞的修復(fù)能力，加重應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生。當(dāng)胃、腸黏膜受損時(shí)，胃腸道所具有的防止異物入侵的屏障功能減弱，毒素或炎性介質(zhì)通過(guò)血液進(jìn)入肝臟時(shí)，會(huì)加重肝臟的代謝負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致肝臟解毒功能下降，使毒素或炎性介質(zhì)通過(guò)血液進(jìn)入大腦，造成神經(jīng)細(xì)胞DNA的氧化損傷，這是產(chǎn)生抑郁癥的重要因素之一。

3.3 性格(人格)因素 青少年抑郁癥患者具有情緒不穩(wěn)定、敏感多疑、人際關(guān)系緊張、退縮回避、自我價(jià)值感低、自卑感強(qiáng)、缺乏自信的性格特點(diǎn)。同時(shí)，具有神經(jīng)質(zhì)、完美主義、高依賴和高自我批評(píng)等人格特質(zhì)，且某些特質(zhì)對(duì)抑郁癥的發(fā)作、病程和治療效果都具有影響[21]。因此，性格(人格)因素也是青少年抑郁癥發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。

3.4 偏食、厭食因素 近年來(lái)，飲食在抑郁癥形成和防治中扮演的角色逐漸受到關(guān)注。經(jīng)常食用人工合成食品或“垃圾食品”的青少年會(huì)比飲食均衡的青少年表現(xiàn)出更多的抑郁癥狀[22]。西班牙一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[23]，食用快餐或商店出售的烘焙食品與罹患抑郁癥之間存在著直接的聯(lián)系。另外，經(jīng)常以快餐為食的人患抑郁癥的概率比那些不吃或極少吃的人高出51%；即使少量進(jìn)食這類食品，也會(huì)明顯增加抑郁癥的發(fā)生率。

青春期是個(gè)體生理，尤其是神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的需求量急劇增加，偏食或厭食極易導(dǎo)致某些維生素、礦物質(zhì)或蛋白質(zhì)的缺乏，增加抑郁癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。維生素C缺乏會(huì)影響酪氨酸和苯丙氨酸的中間代謝，而酪氨酸是生產(chǎn)去甲腎上腺素的原料，去甲腎上腺素是機(jī)體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，它的下降可引發(fā)抑郁癥[20]。葉酸缺乏會(huì)干擾兒茶酚胺和5-羥色胺的合成從而引起抑郁癥[20]。偏食、糖類食品攝入過(guò)多等可導(dǎo)致維生素B1缺乏，從而可引起抑郁、易激惹、情緒不穩(wěn)等癥狀[20]。另外，體內(nèi)色氨酸可轉(zhuǎn)為煙酸，而營(yíng)養(yǎng)攝入不足或缺乏均會(huì)使煙酸缺乏，導(dǎo)致明顯的抑郁狀態(tài)[20]。偏食或厭食會(huì)導(dǎo)致鋅、鐵等人體內(nèi)重要的微量元素缺乏，導(dǎo)致內(nèi)分泌腺結(jié)構(gòu)異常和神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂[24]，最終導(dǎo)致抑郁癥的產(chǎn)生。

3.5 過(guò)敏因素 在食物消化過(guò)程中，大分子食物只有被降解為簡(jiǎn)單的氨基酸、脂肪酸和單糖才能進(jìn)入人體，其他任何大分子都被認(rèn)為是異物。未被消化的食物或滲漏的腸壁，給食物大分子與免疫系統(tǒng)接觸提供了機(jī)會(huì)，易引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。然而，當(dāng)今社會(huì)天然食品越來(lái)越少，人工合成的食品含大量色素、添加劑等難以降解消化的大分子物質(zhì)，易引發(fā)食物過(guò)敏反應(yīng)。食物消化吸收過(guò)程中，胃腸道會(huì)吸收一些有害物質(zhì)。正常情況下，威脅身體的物質(zhì)會(huì)被清除，而食物過(guò)敏實(shí)際上反映出腸道、肝臟的某些功能異?；驕p弱。當(dāng)毒素隨著淋巴細(xì)胞和血液滲入腦組織，可造成壓抑、煩躁、昏昏欲睡、失眠健忘等癥狀的出現(xiàn)。臨床觀察到大部分青少年抑郁癥患者有因食用如雞蛋、牛奶、小麥和蛋白等造成胃腸道過(guò)敏的現(xiàn)象。過(guò)敏導(dǎo)致“腸漏”現(xiàn)象的發(fā)生，也是引發(fā)青少年抑郁癥的重要因素之一。

3.6 濫用抗生素或止痛藥 2011年10月中國(guó)衛(wèi)生部表示，患者抗生素的使用率達(dá)到70%，但真正需要使用的不到20%。另外，飼用抗生素被動(dòng)物攝入后，未排出的抗生素殘留在動(dòng)物體內(nèi)并失去抗菌作用，最終隨動(dòng)物產(chǎn)品成為人類的食品，造成機(jī)體的不良反應(yīng)。人體過(guò)量的抗生素代謝和殘留會(huì)引起胃腸道的菌群失調(diào)，損害小腸上皮黏膜，使得毒素易隨血液進(jìn)入大腦，造成神經(jīng)細(xì)胞的損傷。同時(shí)，抗生素濫用導(dǎo)致的胃腸道菌群失調(diào)使胃腸道的吸收和消化功能減弱，導(dǎo)致合成5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)所需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收和消化異常，致使相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的合成受阻，引起抑郁癥的產(chǎn)生。

另外，水楊酸類、阿司匹林、吲哚美辛等止痛藥物可刺激胃黏膜，引起胃腸道出血或潰瘍，導(dǎo)致胃腸道免疫和屏障功能減弱。致使毒素或炎性介質(zhì)經(jīng)肝腸循環(huán)后仍可形成對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞的損傷，最終引發(fā)抑郁障礙。

3.7 肝臟解毒功能下降 壓力因素、過(guò)敏因素、濫用抗生素或止痛藥等因素都會(huì)使胃腸道發(fā)生不同程度的糜爛和慢性炎性反應(yīng)，而胃腸道的感染或遭受病菌侵襲都可能導(dǎo)致腸漏綜合征，造成毒素的產(chǎn)生和堆積，使得腸道屏障毒素和炎性介質(zhì)的能力減弱，導(dǎo)致毒素或炎性介質(zhì)進(jìn)入血液。肝臟作為人體最大的解毒器官，由于腸內(nèi)毒素堆積引起肝臟負(fù)擔(dān)加重，導(dǎo)致肝臟解毒能力減弱，造成毒素隨血液進(jìn)入大腦，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的損傷。有關(guān)腦結(jié)構(gòu)的神經(jīng)影像學(xué)研究顯示，抑郁癥患者海馬萎縮總體積減小[25]，其可能原因與海馬神經(jīng)可塑性遭到永久性破壞有關(guān)[26]。另外，多次發(fā)作的抑郁最終會(huì)使壓力相關(guān)的神經(jīng)毒性破壞杏仁核導(dǎo)致其體積減小[27]，海馬和杏仁核體積的萎縮也佐證了抑郁癥患者神經(jīng)細(xì)胞的損傷。情緒低落作為抑郁癥的特征癥狀具有促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化的作用[28]。抑郁作為一種強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，可引起DNA氧化損傷[29]，造成核酸氧化分解增多，導(dǎo)致高血尿酸，呈現(xiàn)出核酸分解代謝異常。青少年抑郁癥患者存在較高的血尿酸水平，已有研究建議把血尿酸作為早期抑郁癥檢測(cè)的有效生化指標(biāo)[30]。鑒于合成和分解代謝異常與抑郁癥密切相關(guān)，筆者提出抑郁癥是一種代謝性疾病的新觀點(diǎn)。

4 治療措施

與抑郁癥的高發(fā)病率形成鮮明反差的是全球不足一半的患者接受有效治療[1]。青春期常見的行為、情緒和軀體癥狀無(wú)疑增加了家長(zhǎng)識(shí)別青少年抑郁癥的難度，延誤了診斷與治療。

青少年抑郁癥的治療必須綜合考慮嚴(yán)重程度、自殺因素、個(gè)體生理和心理發(fā)展的獨(dú)特性、環(huán)境和社會(huì)等諸多因素。以往對(duì)青少年抑郁癥的治療，大多以藥物緩解癥狀并配合心理治療。另外，由于青少年抑郁癥病情變化快、煩躁、沖動(dòng)及自殺行為突出，嚴(yán)重者需要配合電痙攣治療作為防范自殺的應(yīng)急手段[20]。單純使用抗抑郁藥物治療效果并不理想，可能暫時(shí)得到好轉(zhuǎn)，但是治標(biāo)不治本，其原因主要在于對(duì)病因及發(fā)病機(jī)制了解的不明確。

當(dāng)把抑郁癥看作是一種代謝性疾病時(shí)，采取的治療方式就應(yīng)從代謝異常著手，使治療具有針對(duì)性。應(yīng)從避免接觸過(guò)敏源、合理使用抗生素或止痛藥、緩解壓力、平衡營(yíng)養(yǎng)、中醫(yī)調(diào)理等方面入手。筆者通過(guò)此種方式干預(yù)148例青少年抑郁癥患者，與單純使用抗抑郁藥物的對(duì)照組相比療效更好。

抑郁癥發(fā)病的低齡化及伴隨的其他心理、行為和社會(huì)問題，成為社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)。青少年抑郁癥的治療應(yīng)根據(jù)其癥狀、共病情況、環(huán)境因素和病史等采取個(gè)性化的方案。當(dāng)把抑郁癥作為一種代謝性疾病時(shí)，從干預(yù)代謝異常入手，能夠更有效改善青少年抑郁癥狀并提高治愈率。

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(2015-01-08收稿 2015-01-15修回)

(責(zé)任編輯 武建虎)

陶 然，碩士，主任醫(yī)師，E-mail: bjptaoran@126.com

1.100700北京，北京世健聯(lián)合醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院；2.116044遼寧，大連醫(yī)科大學(xué)心理學(xué)系；3.100700北京，北京軍區(qū)總醫(yī)院成癮醫(yī)學(xué)中心

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