廖成娟

（廣州醫(yī)科大學衛(wèi)生管理學院，廣東 廣州 510182）

● 衛(wèi)生經(jīng)濟 ●

醫(yī)藥合同研究組織經(jīng)濟倫理問題研究

廖成娟

（廣州醫(yī)科大學衛(wèi)生管理學院，廣東 廣州 510182）

結(jié)合當前國際醫(yī)療服務(wù)貿(mào)易中合同研究組織（CRO）發(fā)展現(xiàn)狀，以委托代理理論為基礎(chǔ)，分析其中存在的經(jīng)濟倫理問題，包括信息不對稱造成委托代理雙方的道德風險、知識產(chǎn)權(quán)與信息歸屬風險、臨床試驗產(chǎn)生的倫理責任分擔三個方面。提出建立國際性的行業(yè)協(xié)會，同時完善發(fā)展中國家相關(guān)法律和機構(gòu)的建議。

合同研究組織；委托代理；經(jīng)濟倫理

合同研究組織CRO（Contract Research Organization）是一種學術(shù)性或者商業(yè)性的科學機構(gòu)。申辦者可以委托其執(zhí)行臨床試驗中的某些工作和任務(wù)，此種委托必須做出書面規(guī)定[1]。CRO是當前國際醫(yī)藥研發(fā)外包的常用模式，一般是制藥公司作為發(fā)包方將相關(guān)業(yè)務(wù)外包給從事該項業(yè)務(wù)的承包方CRO公司。CRO涉及的業(yè)務(wù)范圍非常廣泛，主要包括早期藥物發(fā)現(xiàn)、藥品的毒性、劑型和配方等藥品開發(fā)工作、I-IV期臨床試驗及其管理、生物統(tǒng)計與臨床文件的提供、新藥申請與咨詢、藥物經(jīng)濟學評價與新藥的市場開發(fā)等。

CRO公司能幫助制藥企業(yè)節(jié)省研發(fā)經(jīng)費，同時縮短新藥上市時間，提升其核心競爭力。 據(jù)統(tǒng)計，2012年全球新藥開發(fā)三分之一的工作由CRO公司承擔。2013年全球CRO市場達到500億美元，約占研發(fā)總投入的30%，年復(fù)合增長率在15%到18%之間[2]。新藥開發(fā)中臨床試驗與倫理問題緊密相關(guān)，當新藥研發(fā)作為制藥行業(yè)全球價值鏈中一個重要環(huán)節(jié)外包出去時，受各國的經(jīng)濟制度、法律環(huán)境、臨床試驗的倫理準則等影響，由此引發(fā)相關(guān)經(jīng)濟倫理問題，成為開展CRO業(yè)務(wù)必須加以重視的部分。

1 醫(yī)藥研發(fā)外包委托代理機制中的道德風險

醫(yī)藥研發(fā)外包業(yè)務(wù)中的發(fā)包方制藥企業(yè)與承包方CRO公司屬于非信息對稱的委托代理關(guān)系。在確立委托代理關(guān)系之前，委托人需要花費時間、金錢與人力搜尋相關(guān)信息確定符合要求的代理人。代理人為獲得建立委托代理關(guān)系，可能會隱瞞不利于委托方的相關(guān)信息，由此帶來信息劣勢方的損失，造成逆向選擇。委托人與代理人基于契約性的合約建立委托代理關(guān)系，委托人以合約為基礎(chǔ)要求代理人按照其意圖與利益采取行動。在制藥企業(yè)尋找CRO公司過程中，在非信息對稱的情況下，委托人無法獲得代理人的全部信息，也不能直接觀測代理人執(zhí)行合約的行為，只能通過一些變量來觀測代理人的行為，且這些變量由代理人的行動及其它外生因素共同決定。代理人利用其信息優(yōu)勢，在行動過程中出于自身利益的考慮，可能會忽略契約的約定及委托人的利益與意圖，甚至采取違背委托人利益的行為，由此產(chǎn)生道德風險。

當前醫(yī)藥研發(fā)外包業(yè)務(wù)是垂直型跨國合作研發(fā)，發(fā)包方一般是歐美等發(fā)達國家的制藥企業(yè)，承包方以新興發(fā)展中國家如中國、印度等國的CRO公司為主。經(jīng)濟制度與法律環(huán)境的差異，增加制藥公司找到相宜CRO公司的難度，加上雙方之間的信息不對稱產(chǎn)生的“逆向選擇”甚至可能導(dǎo)致某些制藥企業(yè)錯誤的選擇低素質(zhì)的CRO公司。制藥企業(yè)建立企業(yè)信息系統(tǒng)與完善的CRO公司甄別機制相當重要。

制藥公司和CRO企業(yè)的信息不對稱是雙向的，不僅制藥企業(yè)在選擇外包業(yè)務(wù)對象時存在逆向選擇，CRO企業(yè)承接研發(fā)外包業(yè)務(wù)時也因非信息對稱，會承接一些存在倫理爭議的業(yè)務(wù)。出于規(guī)避本國新藥臨床試驗醫(yī)學倫理制度限制的考慮，為了獲取更廣泛的臨床試驗人群，跨國制藥公司將新藥研發(fā)相關(guān)工作外包給發(fā)展中國家的CRO企業(yè)。在美國，根據(jù)美國食品和藥物管理局FDA（Food and Drug Administration）新藥申請規(guī)定，在進行臨床前藥物毒理學試驗之前，制藥企業(yè)應(yīng)該向FDA提交新藥臨床研究申請，由FDA審查評估這個新藥是否適合進行人體試驗，如該申請在30日未被FDA駁回，則該申請可視為有效，可以開展人體試驗。所有的臨床方案須經(jīng)機構(gòu)評審委員會（Institutional Review Board, IRB）審查和通過，且每年須向FDA與IRB匯報一次臨床試驗的進程與結(jié)果。在2013年之前，在印度只要經(jīng)過制藥公司組成的倫理委員會批準就能開展新藥的臨床試驗。相對寬松的臨床試驗管理制度、低成本和大量的研究參與者，使得印度成為英國、美國和歐洲等大型跨國制藥公司開展新藥研發(fā)外包的首選之地。印度在2005年到2012年之間，印度進行的臨床試驗中，高達2868人死亡，其中89人的死亡直接歸因于此類試驗，但只有45例死亡案例得到了賠償[3]。

合同訂立之后，制藥公司需要考慮的是CRO公司是否能夠忠誠于雙方的契約，以本公司的利益為出發(fā)點開展新藥研發(fā)相關(guān)業(yè)務(wù)。CRO公司承接新藥研發(fā)外包業(yè)務(wù)，需要調(diào)整企業(yè)內(nèi)部流程并進行流程重組，對內(nèi)部員工造成影響，由此引起員工抵制帶來工作效率低下，對企業(yè)的正常運轉(zhuǎn)帶來負面影響。為了獲得研發(fā)外包合同，CRO公司在競標中盡可能采用低價，甚至以低于合同業(yè)務(wù)成本的價格勝出，由此導(dǎo)致醫(yī)藥研發(fā)外包中承包商的“贏者詛咒”。有學者研究發(fā)現(xiàn)，四分之一的研發(fā)外包業(yè)務(wù)存在“贏者詛咒”[4]。通過低價策略獲得的合同，在執(zhí)行過程中CRO公司必然要在各個環(huán)節(jié)進行成本控制，直接影響外包業(yè)務(wù)的工作效率和成果，增大委托代理機制中的道德風險。

2 醫(yī)藥研發(fā)外包中知識產(chǎn)權(quán)與信息風險產(chǎn)生的經(jīng)濟倫理問題

醫(yī)藥研發(fā)外包業(yè)務(wù)中的知識產(chǎn)權(quán)與信息風險指：發(fā)包方與接包方的知識產(chǎn)權(quán)與信息分享機制對雙方當前或潛在收益帶來負面影響的可能性。在合作開展醫(yī)藥研發(fā)外包過程中，制藥公司和CRO公司需要共享一些專利或非專利技術(shù)與商業(yè)秘密，這些知識產(chǎn)權(quán)分屬于不同的企業(yè)，雙方所處的國家相關(guān)法律約束不一致，從而增大知識產(chǎn)權(quán)風險。研發(fā)外包業(yè)務(wù)中的知識產(chǎn)權(quán)風險研究多從發(fā)包方角度展開，在CRO業(yè)務(wù)中，制藥公司將非核心業(yè)務(wù)外包出去之后，較少的參與合作研發(fā)項目的實質(zhì)性工作，對共享信息的控制力較弱。為了獲得較好的外包效果，制藥公司又必須向CRO公司提供必要的背景技術(shù)知識和商業(yè)秘密，這種技術(shù)信息不對稱的流動性會使制藥公司面臨商業(yè)秘密流失、知識產(chǎn)權(quán)歸屬不清以及知識產(chǎn)權(quán)被侵權(quán)的問題。

除此之外，處于信息優(yōu)勢的CRO公司同樣面臨知識產(chǎn)權(quán)和信息風險。在醫(yī)藥研發(fā)外包業(yè)務(wù)中，CRO公司也需要與制藥公司共享能完成外包業(yè)務(wù)的相關(guān)技術(shù)與商業(yè)秘密。當前醫(yī)藥研發(fā)外包的市場競爭非常激烈，CRO公司在承接業(yè)務(wù)的談判中處于弱勢地位，這類共享的技術(shù)與商業(yè)秘密的知識產(chǎn)權(quán)估值會被人為的降低。同時，也面臨相關(guān)技術(shù)信息被制藥公司用于其他外包項目造成的信息泄露風險。此外，對于外包研發(fā)項目產(chǎn)生的共有知識產(chǎn)權(quán)規(guī)定存在國別差異，為了規(guī)避共有知識產(chǎn)權(quán)的歸屬風險，制藥公司在共有知識產(chǎn)權(quán)的歸屬范圍劃定中，確定更有利于自己的產(chǎn)權(quán)歸屬范圍，使CRO公司無法獲得合理的共有知識產(chǎn)權(quán)。

3 醫(yī)藥研發(fā)外包業(yè)務(wù)中醫(yī)學倫理責任的歸屬與分擔

制藥公司與CRO公司簽訂的委托代理合同意味著雙方法律責任的確定與轉(zhuǎn)移。但醫(yī)藥產(chǎn)品的特殊性決定了委托代理機制下產(chǎn)生的倫理責任歸屬與分擔不能簡單從法律角度通過委托代理合同進行轉(zhuǎn)移。醫(yī)藥研發(fā)外包業(yè)務(wù)產(chǎn)生的倫理問題產(chǎn)生在三個主體之間，一方面是受制藥公司委托的CRO公司與臨床試驗招募的志愿者之間的倫理問題，另一方面是制藥公司與CRO公司之間如何分擔醫(yī)藥研發(fā)產(chǎn)生的倫理問題。

低成本和大量的研究參與者是跨國制藥公司選擇與發(fā)展中國家CRO公司合作的主要動力。 國際新藥研發(fā)外包市場中，臨床研究及其服務(wù)占有外包市場的最大份額達51%，而臨床前研究占有46%的市場份額，各占半壁江山[5]。新藥研發(fā)的風險通過臨床試驗轉(zhuǎn)移到發(fā)展中國家，而研發(fā)成功的新藥因為價格和渠道等原因，多數(shù)不在發(fā)展中國家銷售，新藥的受益者則大部分為發(fā)達國家的相關(guān)疾病患者。這就導(dǎo)致了發(fā)展中國家與發(fā)達國家的風險與收益分擔的不平等。根據(jù)《赫爾辛基宣言》2008年修訂的版本第33條“研究結(jié)束時，參加研究的病人應(yīng)被告知研究的結(jié)果，分享由此獲得的任何收益，例如獲得本次研究確定的有益干預(yù)措施或其他相應(yīng)的治療或受益”[6]。參與臨床試驗的志愿者雖然能夠得到短期的經(jīng)濟補償與醫(yī)療服務(wù)，但新藥的長期負面影響無法通過短期措施得以補償。且《赫爾辛基宣言》中參加研究病人應(yīng)分享的“任何利益”并沒有明確具體內(nèi)容，加上發(fā)展中國家的相關(guān)人體試驗倫理法律的不健全與機構(gòu)設(shè)置的落后，很難全面保障臨床試驗志愿者的權(quán)益。

此外，制藥公司與CRO公司通過合同明確雙方的權(quán)利義務(wù)和責任，在CRO公司履行委托代理合同過程中產(chǎn)生的倫理問題與責任的分擔也是一個需要解決的問題。根據(jù)Driver的道德主張原則：如果A要對事件E承擔道德責任，則因A的行為或者不作為導(dǎo)致了事件E[7]。雖然在新藥開發(fā)的臨床實驗由CRO公司開展，但這是在制藥公司的委托下進行的，若產(chǎn)生人體試驗及相關(guān)的倫理問題，在排除實驗者的個別行為條件下，應(yīng)由委托代理的雙方來分擔相關(guān)的道德與倫理責任。委托代理合同中較少對倫理責任分擔進行安排，或者通過免責條款進行回避。因此，進一步加強制藥公司與CRO公司的合作與溝通，同時強化第三方的監(jiān)管非常有必要。

4 對策與建議

醫(yī)藥研發(fā)外包的經(jīng)濟倫理問題的改善需要參與各方及相關(guān)國際機構(gòu)共同努力。根據(jù)奧爾森集體行動理論，因為集團共同利益是公共物品，所以會存在成員“搭便車”的現(xiàn)象，但可以通過中央集權(quán)或“選擇性激勵”的策略來促使各個成員參與集體行動，避免“搭便車”現(xiàn)象[8]。一方面，加強CRO業(yè)務(wù)中各國主體的聯(lián)系與合作，通過成立行業(yè)協(xié)會來指導(dǎo)醫(yī)藥研發(fā)外包業(yè)務(wù)的開展，解決當中存在的問題。這樣的國際合作可使制藥公司與CRO公司均受益。應(yīng)以《赫爾辛基宣言》為基本準則，規(guī)范參與新藥研發(fā)外包業(yè)務(wù)的委托代理雙方行為，特別對CRO公司在發(fā)展中國家的臨床試驗予以重視與倫理指導(dǎo)，盡量減少臨床試驗志愿者的損失。另一方面，發(fā)展中國家也應(yīng)該加大投入，結(jié)合本國經(jīng)濟、社會和法律特點，盡快建立和完善本國臨床醫(yī)學實驗的監(jiān)管機制與法律，強化醫(yī)學倫理機構(gòu)在臨床試驗中的作用，在促進本國CRO業(yè)務(wù)發(fā)展的同時，規(guī)避其產(chǎn)生的經(jīng)濟倫理問題。

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥物臨床試驗管理規(guī)范(局令第3號)[DB/OL].(2003-08-06)[2014-03-07].http://www.sda.gov. cn/WS01/CL0053/24473.html.

[2] 馬 飛.轉(zhuǎn)型呼喚中國版高端CRO路徑[N].醫(yī)藥經(jīng)濟報,2013-11-11（001）.

[3] 王 迪.印度臨床試驗缺乏監(jiān)督[N].醫(yī)藥經(jīng)濟報,2013-03-29 (A05).

[4] KERN,T,WILLCOCKS,L,&HECK,E.The winners curse in IT outsourcing:Strategies for avoiding relational trauma [J]. California Management Review,2002,(44):47-69.

[5] 吳衛(wèi)星.國際新藥研發(fā)外包市場的價值構(gòu)成分析[J].中國醫(yī)藥技術(shù)經(jīng)濟與管理,2008,2(2-3):11-13.

[6] 楊麗然.更高的倫理標準與更多的利益沖突——《赫爾辛基宣言2008年的修訂》[J].醫(yī)學與哲學（人文社會醫(yī)學版）,2009, 30(5):77-79.

[7] DRIVER,J.Attributions of causation and moral responsebility.In Wr.Sinnott-Armstrong(Ed.),Moral psychology[M]. Vol.2:The cognitive science of morality: Institution and diversity.Cambridge,MIT press.2008.

[8] 曼瑟爾﹒奧爾森.集體行動的邏輯[M].上海:格致出版社,2011.

（本文編輯：鄒 鈺）

The research on economical ethic issues of medical contract research organization

LIAO Chen-juan
(Health Management School of Guangzhou Medical University, Guangzhou Guangdong 510182, China)

This paper based on the delegation agency theory, analyzes the economic ethic problems of CRO (Contract Research Organization) and the current situation of CRO business in international medical service trade. Found three economic ethic problems which in cluding delegation a nd a gency mo ral h azard caused by in formation asymmetr y, int ellectual pr operty an d inform ation attributable risks, and share of ethic responsibly arose from clinical trials. Finally, it suggested that to establish an international industry association and improve relevant laws and organizations in developing countries.

Contract Research Organization (CRO), delegation and agency, economic ethic

R194

：A

：1003-2800（2015）02-0078-03

2014-08-25

廖成娟（1979-），女，廣西南寧人，碩士研究生，講師，主要從事醫(yī)藥貿(mào)易和醫(yī)藥市場方面的研究。