鄒曉榮，吳雅嵐，李芳，徐麗娟

(中國人民解放軍第323醫(yī)院腎病內(nèi)科，陜西西安710054)

連續(xù)性血液凈化治療膿毒癥的臨床療效及機制研究

鄒曉榮，吳雅嵐，李芳，徐麗娟

(中國人民解放軍第323醫(yī)院腎病內(nèi)科，陜西西安710054)

膿毒癥的發(fā)病率、病死率明顯增加，是危重癥患者死亡的重要原因，但對其的臨床療效和機制尚不肯定，近年國內(nèi)外關(guān)于膿毒癥治療的研究證實，連續(xù)性血液凈化(CBP)在膿毒癥的治療上可發(fā)揮明顯作用，使患者內(nèi)環(huán)境和免疫內(nèi)穩(wěn)機制改善，扼制了一系列嚴重病理生理紊亂，提高了危重病救治成功率。本文將就CBP在膿毒癥中的臨床療效和研究進展做一綜述。

膿毒癥；危重癥；免疫過度激活；免疫過度抑制；免疫調(diào)節(jié)；連續(xù)性血液凈化治療

膿毒癥(SIRS/sepsis)是嚴重創(chuàng)傷、燒傷、休克及大手術(shù)后常見的臨床并發(fā)癥，可進一步發(fā)展成為膿毒性休克(Septic shock)和多器官功能障礙綜合征(MODS)，是導致危重癥患者死亡的重要原因。全球每年膿毒癥的發(fā)病人數(shù)超過1 800萬，死亡率則高達30%～70%。僅在美國每年約有75萬名膿毒癥患者，其中約22萬人死亡[1-3]。目前在我國雖然尚缺乏較為可信的相關(guān)統(tǒng)計資料，但如果按人口比例計算，我國每年罹患膿毒癥患者高達300萬人，死亡人數(shù)約100萬人。因此，對膿毒癥的發(fā)病機制進行研究以便采取相應措施進行防治是目前臨床工作中亟待解決的一個重要課題。

1 膿毒癥的機理解讀

既往觀點認為膿毒癥是一種持久的、失控的炎癥反應，系由感染等因素誘發(fā)的全身性炎癥反應綜合征(SIRS)。在膿毒癥發(fā)生時，嚴重創(chuàng)傷、感染等因素介導早期的炎癥反應，通過激活單核巨噬細胞和淋巴細胞釋放TNF、IL-1、IL-6、IL-8和IFN-γ等多種促炎癥反應因子(Th1因子)，并通過級聯(lián)反應逐級放大使其產(chǎn)生明顯增加，進而形成瀑布效應，使炎癥反應擴大乃至失去控制，同時凝血系統(tǒng)、補體系統(tǒng)均被異常激活，最終導致膿毒癥、多器官功障礙綜合征，嚴重時可造成機體死亡[4-6]。但近年來研究表明在膿毒癥早期高反應之后，若致病因子持續(xù)存在和/或在大量初始致炎因子的作用下，機體自身防御機制將出現(xiàn)明顯的抗炎癥反應，釋放抗炎癥介質(zhì)，如IL-10、前列腺素E2等，如果此時炎癥反應不能及時、有效地控制，抗炎因子繼續(xù)過量釋放，機體則表現(xiàn)出免疫抑制狀態(tài)。此時，膿毒癥患者外周血單核細胞分泌細胞因子的能力受到損害，并且這種低反應表現(xiàn)不僅僅見于單核細胞，同樣也見于其他細胞。這種免疫細胞低反應伴血漿中抑制性細胞因子IL-10、前列腺E2明顯增高的現(xiàn)象稱為代償性抗炎反應綜合征(CARS)，或稱為“免疫麻痹”。此時患者體內(nèi)抗炎因子(Th2因子)占據(jù)主導地位，機體喪失了識別和抵御致病因子的能力，而且重要臟器之間的正常功能和協(xié)同作用遭到破壞，此后迅速出現(xiàn)的、難以控制的繼發(fā)性感染是導致膿毒癥患者死亡的主要原因。故膿毒癥患者存在這種特異性免疫系統(tǒng)功能障礙，是膿毒癥患者感染不易控制，并導致預后不佳的原因之一[7-10]。這種免疫過度抑制狀態(tài)主要表現(xiàn)為單核細胞人類白細胞分化抗原(HLA-DR)表達水平降低、T淋巴細胞活性降低、單核細胞釋放多種細胞因子能力降低以及多形核白細胞的無反應性。造成機體出現(xiàn)免疫抑制的機制主要包括：(1)淋巴細胞亞群功能的轉(zhuǎn)換，指由以促炎反應為主的Th1細胞向以抗炎反應為主的Th2細胞的轉(zhuǎn)變。而且IL-10對Th1細胞具有抑制作用，對TNF-α、IL-1及趨化因子的生成具有抑制作用，可下調(diào)免疫應答。(2)T淋巴細胞無應答，指T淋巴細胞在接受外來抗原刺激后不能增殖和釋放細胞因子。(3)免疫細胞凋亡。在膿毒癥時，CD8+T細胞、自然殺傷細胞(NK細胞)和巨噬細胞雖并未出現(xiàn)細胞凋亡增加，但CD4+T細胞、B細胞和樹突狀T細胞凋亡明顯增加、細胞數(shù)目減少，從而使抗體生成減少、巨噬細胞的激活和抗原的遞呈能力下降，進而減弱機體抗感染能力?，F(xiàn)已證實在動物實驗中抑制小鼠胸腺淋巴細胞的凋亡可以明顯減少菌血癥的發(fā)生，并可以提高膿毒癥小鼠的存活率。(4)巨噬/單核細胞抗原遞呈能力減弱。巨噬/單核細胞通過抗原遞呈HLA-DR受體復合物把吞噬的致病原信息傳遞給淋巴細胞，發(fā)揮免疫效應。研究表明膿毒癥患者外周血單核巨噬細胞表面表達HLA-DR降低，當HLA-DR表達水平＜30%時膿毒癥患者死亡率明顯增加[11-12]。

2 膿毒癥治療的探索

如上所述，由于膿毒癥患者可處于免疫過度激活或免疫過度抑制兩種狀態(tài)，曾經(jīng)有學者試圖針對膿毒癥患者不同免疫狀態(tài)給予相應的免疫抑制劑或免疫增強劑治療，然而大多數(shù)的研究結(jié)果表明其療效并不十分肯定，甚至有較為明顯的毒副作用，即便是較為有益的研究結(jié)果亦有待于臨床工作中的進一步驗證。需要指出的是，在膿毒癥的發(fā)生過程中細胞因子或炎性介質(zhì)之間存在著網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的關(guān)系，而上述免疫治療只能在一定程度上阻斷介質(zhì)和炎性細胞混雜網(wǎng)絡(luò)中的某一條途徑，并無法完全阻斷多種促炎因子或抗炎因子的生物學效應。而且促炎癥反應和抗炎癥反應二者既可以交替出現(xiàn)，也可以同時存在于患者體內(nèi)，尤其是在患者體內(nèi)同時存在SIRS和CARS兩種狀態(tài)時，究竟是應給予免疫增強劑還是給予免疫抑制劑難以抉擇。機體無論是處于免疫亢進還是免疫抑制狀態(tài)對機體都十分不利，炎癥反應的轉(zhuǎn)歸將取決于機體內(nèi)部Th1/Th2以及促炎/抗炎介質(zhì)產(chǎn)生的動態(tài)平衡，維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，特別是恢復機體免疫機能穩(wěn)定可能是解決膿毒癥的唯一有效方法，因此上述免疫療法有相當局限性。而且有學者發(fā)現(xiàn)盡管過量的促炎因子對機體是有害的，但是適量的促炎因子在膿毒癥中亦有可能發(fā)揮有益的功能，完全阻斷促炎癥介質(zhì)反而會增加膿毒癥患者的死亡率[13]。

在有關(guān)膿毒癥的免疫性療法未能取得進展之時，有學者將目光轉(zhuǎn)向膿毒癥的非特異性治療。有部分研究表明在對膿毒癥進行常規(guī)治療，如及時清除局部感染灶、維持血液動力學穩(wěn)定以及呼吸支持治療同時，給予連續(xù)性血液凈化治療(CBP)能夠連續(xù)性、非選擇性的清除體內(nèi)過度生成的促炎以及抗炎因子。既往研究表明經(jīng)CBP治療后，膿毒癥患者體內(nèi)無論是促炎因子還是抗炎因子均在一定程度上得以清除，體內(nèi)致炎因子和抗炎因子比例(Th1/Th2)重新達到平衡，并且CBP治療可以提高單核細胞人類白細胞分化抗原(HLA-DR)表達水平，進而重塑機體免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。并且其他學者研究發(fā)現(xiàn)針對不同免疫狀態(tài)膿毒癥患者，當患者處于免疫過度激活狀態(tài)-全身性炎癥反應綜合征(SIRS)時，經(jīng)CBP治療后可以使那些早期免疫功能活躍者的單核細胞分泌過度活躍狀態(tài)得到明顯緩解；而當患者處于免疫過度抑制狀態(tài)-抗炎癥反應綜合征(CARS)時，經(jīng)CBP治療后可以使膿毒癥患者體內(nèi)抗炎因子分泌減少，單核細胞抗原遞呈功能明顯改善、HLA-DR表達水平升高，免疫抑制狀態(tài)在一定程度上有所緩和，并恢復白細胞的反應性[14-16]。

3 連續(xù)性血液凈化治療膿毒癥的療效及進展

因此，綜上所述，在膿毒癥治療過程中，CBP是近年來開展并發(fā)展起來的一種新的血液凈化技術(shù)，是借助血液凈化機緩慢、持續(xù)、等滲、全面清除體內(nèi)或外源性有毒物質(zhì)的一種治療方式，其清除過程是緩慢連續(xù)的，血液動力更穩(wěn)定，清除的效果更好，目前已有臨床研究表明其發(fā)揮的不僅僅是單純清除體內(nèi)血肌酐、尿素氮等小分子毒素和調(diào)整水電解質(zhì)酸堿平衡等類似于常規(guī)血液透析治療的功效，更主要的是它能夠在一定程度上清除體內(nèi)各種細胞因子、炎癥介質(zhì)等常規(guī)血液透析所無法清除的中大分子物質(zhì)，并且能夠改善單核細胞、淋巴細胞等免疫細胞的功能，進而發(fā)揮類似于“免疫調(diào)節(jié)”的作用[17-24]。通過上述機制，CBP的治療使患者內(nèi)環(huán)境和免疫內(nèi)穩(wěn)機制得以重建，從根本上扼制了Sepsis所引發(fā)的一系列嚴重病理生理紊亂，這是CBP提高危重病救治成功率的關(guān)鍵[25-28]。

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1003—6350（2015）01—0079—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.01.0024

2014-05-04)

陜西省科技研究社發(fā)攻關(guān)項目（編號：2012SF2-24）

徐麗娟。E-mail：xulijuan323@163.com