周贊贊，李香營，韓向君

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院，海南 海口 570208)

MRI彌散加權(quán)成像應(yīng)用于膠質(zhì)瘤分級(jí)的研究進(jìn)展

周贊贊，李香營，韓向君

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院，海南 ?？?570208)

膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的原發(fā)性腦腫瘤，死亡率極高，術(shù)前能進(jìn)行腫瘤分級(jí)對(duì)于手術(shù)治療有重要意義。磁共振成像具有極好的軟組織分辨力、無電離輻射、多參數(shù)成像等優(yōu)點(diǎn)，目前在中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面已逐漸顯示出它的優(yōu)越性。MR彌散加權(quán)成像(DWI)能協(xié)助常規(guī)MRI，對(duì)腫瘤定量分析并指導(dǎo)其分級(jí)，開拓了診斷思路，本文就DWI應(yīng)用于膠質(zhì)瘤分級(jí)的研究進(jìn)展做一綜述。

膠質(zhì)瘤分級(jí)；彌散加權(quán)成像；表觀彌散系數(shù)

膠質(zhì)瘤在顱腦所有原發(fā)腫瘤中最為常見，廣義上已含納所有神經(jīng)上皮來源的腫瘤，狹義上僅僅只包括來源于各類膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤。膠質(zhì)瘤的分級(jí)(WHO分級(jí)：Ⅰ～Ⅳ級(jí))由其惡性程度決定，惡性程度愈高，膠質(zhì)瘤等級(jí)愈高，患者預(yù)后愈不佳。臨床上膠質(zhì)瘤的治療通常是以手術(shù)為主，配合放療和化療。膠質(zhì)瘤的分級(jí)能對(duì)患者手術(shù)方案、術(shù)前評(píng)估和預(yù)后分析的制定起到指導(dǎo)作用，臨床上常采用磁共振增強(qiáng)定腫瘤級(jí)別，但很多膠質(zhì)瘤包括低級(jí)別甚至是高級(jí)別的并不強(qiáng)化。因此，常規(guī)MRI掃描[T1WI、T2WI、釓賁葡甲胺替酸(Ga-DTPA)]雖對(duì)膠質(zhì)瘤分級(jí)有重要意義，但對(duì)所面臨難題的解決幫助有限，利用彌散加權(quán)成像(Diffusion weighted imaging，DWI)能減小常規(guī)MRI對(duì)膠質(zhì)瘤定性、定量的局限性，有助于術(shù)前分級(jí)并提高臨床療效。

1 磁共振彌散加權(quán)成像的基本原理及臨床應(yīng)用

DWI成像是運(yùn)用物理學(xué)中水分子布朗運(yùn)動(dòng)原理，反映水分子微觀擴(kuò)散能力。在DWI序列上，梯度強(qiáng)度的增大會(huì)使T2弛豫過程明顯縮短，由彌散所致的信號(hào)衰減程度隨之加大，DWI圖像上將顯示低信號(hào)，當(dāng)水分子微觀擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)因病變的產(chǎn)生受到限制時(shí)，信號(hào)衰減減小，信號(hào)將會(huì)比水分子微觀擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)不受限制時(shí)強(qiáng)。DWI的影響因素很多，包括T2穿透效應(yīng)(T2shine-through effect)、表觀彌散系數(shù)(Apparent diffusion coefficient，ADC)、彌散敏感系數(shù)(b值)、各向異性等。T2穿透效應(yīng)會(huì)減小反映病灶擴(kuò)散特征的準(zhǔn)確性，是最能影響組織DWI信號(hào)變化的因素，臨床上通常會(huì)采用ADC圖和指數(shù)圖(Exponential image)兩種方法來消除。ADC值通常用來衡量組織的擴(kuò)散程度，它的大小代表彌散范圍的大小。腦組織中水分子彌散受到諸多復(fù)雜因素的影響(細(xì)胞內(nèi)外水分子粘滯度、彌散屏障的通透性和空間大小、毛細(xì)血管流、組織細(xì)胞對(duì)水的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程等)[1]。因此，ADC值在實(shí)際工作中常被用來代替真正的擴(kuò)散系數(shù)。

ADC值的表達(dá)式為ADC=[In(S1/S2)]/(b2-b1)

在此公式中S1、S2分別指代相對(duì)應(yīng)的b1、b2值下DWI信號(hào)強(qiáng)度，ADC值與DWI信號(hào)呈負(fù)線性關(guān)系，即DWI信號(hào)會(huì)隨著ADC值的增加而降低。腫瘤細(xì)胞構(gòu)成能影響腦腫瘤病變ADC值和DWI信號(hào)，如腫瘤細(xì)胞基質(zhì)、細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)、細(xì)胞體積大小再加上細(xì)胞數(shù)目密集程度導(dǎo)致的細(xì)胞間隙減小或增大、細(xì)胞纖維和胞內(nèi)的核漿比等。同時(shí)，腫瘤的細(xì)胞構(gòu)成對(duì)應(yīng)腫瘤細(xì)胞的演變情況，構(gòu)成越高表明細(xì)胞增殖越旺盛、侵襲及轉(zhuǎn)移性越強(qiáng)、惡性程度越高[2]。Yamasaki等[3]發(fā)現(xiàn)，ADC值會(huì)隨細(xì)胞密度的增大而減小，當(dāng)b值提高時(shí)這種相關(guān)性會(huì)表現(xiàn)得更為顯著。一般情況下，高ADC值，表明細(xì)胞緊湊度低，排列稀疏，細(xì)胞間隙拉開，細(xì)胞內(nèi)水分子自由擴(kuò)散增強(qiáng)；低ADC值則代表細(xì)胞排列緊湊導(dǎo)致間隙小，細(xì)胞內(nèi)大分子蛋白質(zhì)較多，胞內(nèi)水分子的彌散受到限制。DWI最初主要用來診斷顱腦缺血性疾病，如今在顱內(nèi)其他疾病的診斷中已逐漸應(yīng)用開來，如腦腫瘤、腦脫髓鞘病變、腦膿腫等，很多研究結(jié)果也指明著一個(gè)方向，DWI能指導(dǎo)膠質(zhì)瘤分級(jí)。

2 膠質(zhì)瘤的病理學(xué)特征及臨床分級(jí)

膠質(zhì)瘤好發(fā)于成年人，在早期便可沿著白質(zhì)纖維或者軸索呈現(xiàn)浸潤式生長，手術(shù)很難徹底將其切除，死亡率很高，嚴(yán)重危害著人類的健康和生命。膠質(zhì)瘤起源于神經(jīng)間質(zhì)細(xì)胞，屬于神經(jīng)外胚層腫瘤，并根據(jù)其病理特征的不同被劃分為不同的類型，其好發(fā)部位又隨類型的不同而有所差異，比如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、成人星型細(xì)胞瘤好發(fā)于大腦半球，而好發(fā)于第四腦室的以室管膜瘤為主，髓母細(xì)胞瘤則在小腦蚓部最常見。對(duì)于膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制，目前除了兩個(gè)通過研究已被確定的危險(xiǎn)因素(與罕見綜合征相關(guān)聯(lián)的高外顯率基因遺傳突變、暴露于高劑量電離輻)外，跟膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制相關(guān)的DNA錯(cuò)配修復(fù)、腫瘤干細(xì)胞、細(xì)胞信號(hào)通路紊亂、基因的遺傳性變異、等位基因的雜合性缺失、p53/RB1、p13K/Akt/PTEN、Ras通路基因突變等研究也已成為熱點(diǎn)[4]。

在臨床實(shí)踐中我們根據(jù)2007年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)并依據(jù)瘤細(xì)胞密度、腫瘤性壞死、微血管增殖、核分裂、細(xì)胞多形性等病理學(xué)征象將膠質(zhì)瘤分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)。Ⅰ級(jí)惡性程度較低，包括毛細(xì)胞星型細(xì)胞瘤、室管膜下巨細(xì)胞星型細(xì)胞瘤等；Ⅱ級(jí)為多形性黃瘤細(xì)胞瘤或彌漫性星型細(xì)胞瘤等，可演變?yōu)棰蠹?jí)膠質(zhì)細(xì)胞瘤，其生存期通常大于5年，瘤細(xì)胞核有一定異型性，可見個(gè)別核分裂像或者沒有，瘤細(xì)胞還常有微囊變性；Ⅲ級(jí)為間變型星形細(xì)胞瘤，生存期常為2～5年，腫瘤細(xì)胞密度增高，核分裂普遍；Ⅳ級(jí)指膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，它的平均生存期小于1年，細(xì)胞排列密集，血管內(nèi)常出現(xiàn)柵欄樣、凝固性壞死并可見血栓形成，惡性程度最高[5]。低級(jí)別的膠質(zhì)瘤(Low-grade gliomas， WHO分級(jí)：Ⅰ、Ⅱ級(jí))進(jìn)展緩慢，增殖能力低，預(yù)后相對(duì)較好，但仍有潛能轉(zhuǎn)化為高級(jí)惡性腫瘤，高級(jí)別的膠質(zhì)瘤(High-grade gliomas，WHO分級(jí)：Ⅲ～Ⅳ級(jí))呈彌漫性浸潤式生長，細(xì)胞增生活躍并分化不良，胞核異型性大，有絲分裂旺盛，腫瘤內(nèi)血管分布紊亂，血腦屏障遭到破壞，腫瘤內(nèi)常常會(huì)出現(xiàn)囊變、壞死和出血等征象，患者預(yù)后很差。不同級(jí)別的膠質(zhì)瘤因?yàn)楦髯圆煌漠愘|(zhì)性導(dǎo)致它們的治療方案的不同，如手術(shù)、放療、化療的單獨(dú)應(yīng)用或組合應(yīng)用。因此，膠質(zhì)瘤的正確分級(jí)能大大有益于臨床上綜合治療方案的制定，術(shù)前利用影像學(xué)檢查來初步評(píng)估腫瘤分級(jí)也顯得尤為重要。

3 磁共振彌散加權(quán)成像對(duì)膠質(zhì)瘤分級(jí)的協(xié)助作用

3.1 膠質(zhì)瘤DWI上的形態(tài)學(xué)表現(xiàn) 在MRI常規(guī)序列上低級(jí)別膠質(zhì)瘤以長T1長T2多見，出血、囊變及壞死相對(duì)高級(jí)別膠質(zhì)瘤較少見，Ⅰ級(jí)膠質(zhì)瘤少見強(qiáng)化，Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤部分強(qiáng)化，而高級(jí)別膠質(zhì)瘤則表現(xiàn)為信號(hào)不均勻，強(qiáng)化不規(guī)則，呈花環(huán)狀、結(jié)節(jié)狀、附壁結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化；在DWI上膠質(zhì)瘤信號(hào)呈多樣性，可表現(xiàn)為高、稍高、等、低各種信號(hào)。腫瘤水腫區(qū)DWI上以低或稍高信號(hào)為主，壞死區(qū)則表現(xiàn)為稍高或高信號(hào)，在ADC圖上，前者表現(xiàn)為稍高或高信號(hào)，后者表現(xiàn)為高信號(hào)。由于膠質(zhì)瘤形態(tài)學(xué)表現(xiàn)的局限性，僅憑其無法作出正確分級(jí)，因此對(duì)膠質(zhì)瘤分級(jí)的研究重點(diǎn)主要集中在定量分析上。

3.2 定量分析

3.2.1 ADC值 腫瘤實(shí)質(zhì)反映腫瘤的生物學(xué)特征和腫瘤特殊性，腫瘤實(shí)體ADC值與腫瘤細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能密切相關(guān)。Chen等[6]通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(P＜0.05)表明，膠質(zhì)瘤的惡性程度與細(xì)胞密度呈正相關(guān)，而膠質(zhì)瘤的ADC值與細(xì)胞密度呈逆線性相關(guān)。有隨著腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)的增加，則ADC值伴隨著減低。這是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞數(shù)目密集和較大體積、豐富細(xì)胞器將限制細(xì)胞內(nèi)水分子彌散，而大的細(xì)胞間隙則影響不大[7-8]。Fan等[9]對(duì)22例幕上膠質(zhì)瘤患者行DWI檢查后得出結(jié)論，高低級(jí)別膠質(zhì)瘤ADC值之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，前者ADC值較低，而后者較高，Liu等[10]也得出了同樣的結(jié)論。但是，相關(guān)研究者也表明了不同的立場(chǎng)，Rollin等[11]認(rèn)為高級(jí)別膠質(zhì)瘤ADC值和低級(jí)別膠質(zhì)瘤ADC值差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Lam等[12]也通過研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤瘤周水腫區(qū)、強(qiáng)化跟非強(qiáng)化區(qū)的ADC值顯著低于囊變區(qū)，他們認(rèn)為ADC值只能鑒別腫瘤和囊變區(qū)而無法對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行分級(jí)診斷。

3.2.2 rADC值 相對(duì)表觀擴(kuò)散系數(shù)值(Relativeapparent diffusion coefficient，rADC值)是指腫瘤實(shí)質(zhì)ADC值與對(duì)側(cè)正常腦白質(zhì)區(qū)比值。在活體中ADC值除了受到b值的影響，還受到很多生理因素影響，比如微循環(huán)灌注、呼吸運(yùn)動(dòng)、肢體移動(dòng)、心臟搏動(dòng)等，這些個(gè)體因素的存在將會(huì)導(dǎo)致ADC值的測(cè)量不夠準(zhǔn)確。為了消除絕對(duì)ADC值個(gè)體差異并增加不同個(gè)體間可比性，有些研究會(huì)采用rADC值作為觀察指標(biāo)。李茂等[13]通過對(duì)不同級(jí)別膠質(zhì)瘤rADC值的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)高低級(jí)別膠質(zhì)瘤rADC值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q= 6.134 4，P＜0.01)，并得出結(jié)論，rADC值對(duì)膠質(zhì)瘤分級(jí)有很大的診斷價(jià)值。

3.2.3 ADCmin值 由于在ADC圖上ADC值與腫瘤內(nèi)所取位點(diǎn)密切相關(guān)，并隨之發(fā)生改變，所以目前觀點(diǎn)認(rèn)為[14]腫瘤實(shí)質(zhì)部分最小表觀彌散系數(shù)(Minimum apparent diffusion coefficient，ADCmin)在代表細(xì)胞增殖最活躍部分和每個(gè)腫瘤細(xì)胞密度最高區(qū)域，即惡性程度最高部分上具有最顯著意義，從而確定腫瘤分級(jí)。對(duì)于膠質(zhì)瘤四個(gè)級(jí)別的區(qū)分，科研人員們觀點(diǎn)迥異，Omer等[15]認(rèn)為，低級(jí)別膠質(zhì)瘤的最小ADC值[(1.09±0.20)×10-3mm2/s]顯著高于其他腫瘤(P＜0.01)，最小ADC值的測(cè)量有助于區(qū)分低級(jí)別膠質(zhì)瘤與高級(jí)別膠質(zhì)瘤。但膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[(0.70±0.16)× 10-3mm2/s]和間變膠質(zhì)瘤[(0.77±0.21)×10-3mm2/s]的ADCmin值之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。而Higano等[16]發(fā)現(xiàn)，最小ADC值能夠區(qū)分膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[(0.834±0.136)×10-3mm2/s]和間變膠質(zhì)瘤[(1.06± 0.207)×10-3mm2/s]，兩者之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3.2.4 高b值 在臨床工作中，我們對(duì)顱腦進(jìn)行DWI掃描多采用中等擴(kuò)散敏感系數(shù)，其b=1 000 s/mm2，這是因?yàn)樵谳^小b值時(shí)(如b=100-150 s/mm2)DWI檢測(cè)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的靈敏度不夠，DWI信號(hào)也很容易受到T2WI的影響，而在≤1.5T的場(chǎng)強(qiáng)中，由于信噪比較差，較高b值并不適用于實(shí)踐中。隨著核磁設(shè)備的不斷先進(jìn)和完善，在3T系統(tǒng)上能夠?qū)崿F(xiàn)b值更高、范圍更廣，b值高達(dá)5 000 s/mm2甚至10 000 s/mm2，除去噪聲的影響，組織結(jié)構(gòu)仍然能夠清晰可見。當(dāng)b值大于1 000 s/mm2時(shí)，腦組織中水分子信號(hào)強(qiáng)度與b值不符合對(duì)數(shù)線性關(guān)系，并且DWI信號(hào)衰減偏離了單指數(shù)模型。基于這種現(xiàn)象，有學(xué)者提出了多b值DWI(Multi-b value DWI)成像，Brugieres等[17]也通過對(duì)b=5 000 s/mm2進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)雙指數(shù)模型比單指數(shù)模型更加適應(yīng)于大腦。但由于單指數(shù)模型操作簡易便捷，所以在臨床更為廣泛應(yīng)用。Alvarez-Linera等[18]探討發(fā)現(xiàn)當(dāng)b=3 000 s/mm2時(shí)，97.1%的高級(jí)別膠質(zhì)瘤出現(xiàn)信號(hào)增強(qiáng)區(qū)域，而94.7%的低級(jí)別膠質(zhì)瘤并沒有出現(xiàn)，用b=3 000 s/mm2時(shí)得到的ADC其ROC曲線下平均面積明顯高于b=1 000 s/mm2時(shí)(932 vs 856，P=0.04)。最后得出結(jié)論，高b值DWI與常規(guī)b值比較更能準(zhǔn)確反映細(xì)胞結(jié)構(gòu)，對(duì)預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤分級(jí)可能起到非常大的幫助。Seo等[19]更加證實(shí)了這一觀點(diǎn)，他們?cè)?T設(shè)備上對(duì)49例高級(jí)別膠質(zhì)瘤(20例Ⅲ級(jí)，29例Ⅳ級(jí))和13例低級(jí)別膠質(zhì)瘤進(jìn)行可視性評(píng)估，發(fā)現(xiàn)當(dāng)b=3 000 s/mm2時(shí)，DWI上能夠比當(dāng)b=1 000 s/mm2時(shí)表現(xiàn)出更加突出的不同級(jí)別腦膠質(zhì)瘤信號(hào)，b= 3 000 s/mm2時(shí)的靈敏度和特異度分別為83.7%和84.6%，明顯高于b=1 000 s/mm2時(shí)的靈敏度和特異度(69.4%、76.9%)。高b值在區(qū)分高級(jí)級(jí)別膠質(zhì)瘤方面具有高度特異性和靈敏度。

3.2.5 瘤周水腫區(qū)DWI 膠質(zhì)瘤常常會(huì)伴發(fā)瘤周水腫(PTBE)現(xiàn)象，瘤周水腫為腫瘤細(xì)胞向正常腦組織侵襲浸潤奠定了基礎(chǔ)。通常認(rèn)為，腫瘤瘤周水腫是血腦屏障破壞及血管通透性增加所造成的血管源性水腫[20-21]，但一些高級(jí)別膠質(zhì)瘤瘤周還可以出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，這些細(xì)胞出現(xiàn)在強(qiáng)化部分邊緣之外，而低級(jí)別膠質(zhì)瘤由于惡性程度低、侵襲力較差，腫瘤細(xì)胞浸潤瘤周區(qū)域現(xiàn)象較少見到。瘤周腫瘤細(xì)胞的存在會(huì)使水分子擴(kuò)散能力減低從而導(dǎo)致DWI信號(hào)變化，但由于瘤周水腫也會(huì)或多或少影響水分子擴(kuò)散能力，因此在某種程度上DWI、ADC值獲得會(huì)比較困難。Weiyuan等[22]認(rèn)為高低級(jí)別膠質(zhì)瘤比較，前者瘤周ADC值明顯較低，而Kono等[23]認(rèn)為不能通過膠質(zhì)瘤瘤周ADC值對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行量化，也因此不能對(duì)膠質(zhì)瘤分級(jí)。在瘤周水腫區(qū)DWI成像鑒定膠質(zhì)瘤方面還有待進(jìn)一步研究。

4 展望

常規(guī)MRI檢查在區(qū)分正常腦組織和高低級(jí)別的膠質(zhì)瘤上存在不足，導(dǎo)致其在膠質(zhì)瘤的術(shù)前分級(jí)應(yīng)用上仍有難度。綜上所述，我們可以利用DWI成像能提供形態(tài)學(xué)和功能學(xué)的特點(diǎn)，快速又簡便地觀察膠質(zhì)瘤的構(gòu)成情況，對(duì)膠質(zhì)瘤惡性程度進(jìn)行無創(chuàng)、動(dòng)態(tài)評(píng)估和分析，為臨床上治療方案的選擇提供了重大幫助。雖然DWI成像技術(shù)具有這些優(yōu)勢(shì)，但是它對(duì)部分高低級(jí)別膠質(zhì)瘤的ADC值測(cè)定中存在一些重疊，同時(shí)腫瘤內(nèi)往往又因?yàn)槟易?、出血及壞死等?dǎo)致磁場(chǎng)不均勻，而DWI對(duì)磁場(chǎng)不均勻較為敏感，這些因素造成ADC值誤差，所以僅僅憑借DWI還是難以對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行定性和跟其他腫瘤鑒別，我們需要將DWI結(jié)合常規(guī)MRI及各種多模態(tài)功能磁共振成像，包括灌注加權(quán)成像(PWI)、磁共振波譜成像(MRS)、磁共振擴(kuò)散峰度成像(DKI)和擴(kuò)散張量成像(DTI)等技術(shù)手段展開聯(lián)合診斷，相互配合利用以最大效度提高臨床診斷的精準(zhǔn)度。隨著MRI技術(shù)的不斷提高和掃描設(shè)備的不斷更新發(fā)展，DWI將會(huì)被研究得越來越透徹和深入，并逐漸廣泛投入到臨床應(yīng)用中來，大大促進(jìn)醫(yī)學(xué)影像界的發(fā)展。

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R730.264

A

1003—6350（2015）23—3510—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.23.1270

2015-04-07)

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韓向君。E-mail：jilinhxj@163.com