李 蓓 蘇雪萍 張龍城

(1廣西欽州市第一人民醫(yī)院耳鼻咽喉科，欽州市 535000;2中國人民解放軍第三〇三醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，南寧市 530021)

根據《歐洲鼻－鼻竇炎及鼻息肉指南2012》(EPOS 2012)，成人鼻－鼻竇炎的定義為鼻及鼻竇黏膜的炎癥，鼻－鼻竇炎癥狀超過12周無完全緩解，則可稱之為慢性鼻－鼻竇炎。慢性鼻－鼻竇炎可分為不伴鼻息肉的慢性鼻－鼻竇炎(CRSsNP)和伴有息肉的慢性鼻－鼻竇炎(CRSwNP)［1］。歐洲國家、美國、加拿大的慢性鼻－鼻竇炎的患病率分別約為 10．9%、15．5%、4．7%［2～4］。雖然我國尚缺乏慢性鼻－鼻竇炎患病率的流行病學資料［5］，但是臨床數據表明，鼻－鼻竇炎的發(fā)病率有逐年上升的趨勢，嚴重影響人們的生活質量，甚至可導致患者情感障礙。成人慢性鼻－鼻竇炎的藥物治療中最基礎的藥物為糖皮質激素，可長期使用，療效確切，且局部用藥安全性高。但是大多數患者甚至醫(yī)護工作者對糖皮質激素對鼻－鼻竇炎的療效及安全性缺乏正確認識，過度擔心其對下丘腦－垂體－腎上腺軸(HPA軸)、機體代謝的影響，因此未能堅持使用，從而耽誤慢性鼻－鼻竇炎的治療或影響療效?，F對糖皮質激素在成人慢性鼻－鼻竇炎中的治療進展進行綜述，分析其作用機制、療效及安全性。

1 糖皮質激素在慢性鼻－鼻竇炎中的作用機制

糖皮質激素可以增強細胞(包括內皮細胞及平滑肌細胞)及溶酶體結構的穩(wěn)定性，從而抑制平滑肌的增殖，進而抑制黏膜重塑;可以通過抑制機體免疫反應并降低抗體合成、減少過敏相關介質釋放，通過減輕抗原抗體結合時激發(fā)的酶促過程、抑制嗜酸性粒細胞的活性并阻斷花生四烯酸的代謝，從而消除炎癥介質和減輕炎癥反應，進而緩解臨床癥狀。糖皮質激素可能激活多種組織和細胞中表達的糖皮質激素受體α(GRα)，從而增強抗炎或抑制促炎性基因的轉錄［6］。有學者發(fā)現，CRSsNP患者鼻內鏡術后3個月其鼻黏膜即有明顯的細胞外基質(ECM)膠原沉積、黏膜纖維化的表現，而術后使用布地奈德噴鼻3個月可減少其鼻黏膜ECM膠原的沉積，改善鼻內鏡術后療效。他們認為布地奈德可能通過降低調節(jié)ECM代謝的主要限速酶MMP-9的表達，從而逆轉黏膜組織的重塑［7］。另外，術后及時恰當地應用糖皮質激素并持續(xù)至少3個月，TGF-β1陽性的炎性細胞數量明顯減少，膠原Ⅲ陽性的基底膜增厚＞20 μm者亦顯著減少。而TGF-β1是重要的促纖維化和促炎細胞因子，可刺激纖維母細胞合成和分泌多種包括膠原Ⅲ在內的細胞外基質蛋白，從而導致基底膜增厚?？梢娦g后及時恰當地應用糖皮質激素對抑制CRSwNP患者黏膜組織細胞的重塑和預防復發(fā)亦十分重要［8］。鼻內鏡術后使用激素鼻噴霧劑可有利于術腔的愈合［9，10］。Alobid等［11］發(fā)現順序口服及鼻用糖皮質激素后，不僅鼻息肉組織中嗜酸性粒細胞計數明顯下降(P＜0．05)，而且呼出鼻型一氧化氮(Nasal nitric oxide，nNO)數量明顯增加;因為健康的鼻竇上皮細胞表達誘導型一氧化氮合酶，不斷產生大量的NO，具有強大的擴血管和抗菌活性，而纖毛運動障礙，如鼻－鼻竇炎患者和囊性纖維化患者鼻腔NO是非常低的［12］。另外，術前全身運用地塞米松可使鼻息肉中MUC8 mRNA的表達明顯減少(P ＜0．05)［13］，而 MUC8 是鼻息肉中主要異常增加的黏蛋白之一，糖皮質激素可能通過抑制MUC8 mRNA的表達使黏蛋白產量減少，從而抑制了鼻息肉患者黏液的過度分泌。還有研究發(fā)現［14］，探討叉頭狀轉錄因子p3+(Foxp3+)調節(jié)性 T 細胞(T regulatory cells，Treg)，即Foxp3+Treg細胞在鼻息肉組織中數量減少可能與鼻息肉的發(fā)病機制有關，而糠酸莫米松噴鼻1個月后鼻息肉組織中的Foxp3+Treg細胞顯著增加。糖皮質激素可能通過以上機制減輕鼻腔炎癥，提高嗅覺和改善鼻腔通氣。

2 糖皮質激素在成人慢性鼻－鼻竇炎治療中的種類及方式

用于治療成人慢性鼻－鼻竇炎的糖皮質激素包括全身用糖皮質激素及鼻用糖皮質激素兩大類。全身激素包括地塞米松［13］、潑尼松、甲強龍等。鼻用激素包括第一代鼻用糖皮質激素和現代糖皮質激素，前者包括布地奈德、倍氯米松、地塞米松、倍他米松和曲安奈德［7～9］等，后者包括糠酸莫米松［10］、丙酸氟替卡松［11］和環(huán)索奈德等。

常用的全身用藥方式主要有口服及靜脈輸液，一般用于急性感染期或術前短期使用，不建議長期大劑量使用。而局部用藥方式較多，包括鼻腔噴霧、滴入、直接灌注鼻竇、導管給藥和霧化器等，均可達到有效的局部藥物濃度。而最新的給藥方式有:①通過呼吸驅動的雙向輸送裝置OptiNose給予丙酸氟替卡松(400 μg，2次/d)治療頑固性CRSwNP?，F有噴霧劑很難到達的特定的鼻內區(qū)域，OptiNose裝置卻可以靶向到達，而且可有效防止藥物進入肺部。試驗證明該做法對CRS是有效的，而且患者的耐受性良好［12］。②使用脈動氣溶膠，通過其壓力脈動的氣溶膠粒子的波動，可進入不通風的空間，如鼻竇，可使慢性鼻－鼻竇炎患者鼻腔后部及鼻竇達到有效的藥物濃度，同時亦不會造成肺部藥物沉積。研究認為，脈動的氣霧劑藥物遞送技術可以提供一種新的局部治療的選擇［13］。③脂質體鼻腔噴霧劑［14］等方法將藥物運送至鼻腔及鼻竇，亦可獲得較為滿意的治療效果。不過上述方法的可行性及經濟性仍有待研究。臨床工作中，常常因為局部解剖異?；蜷L期炎癥刺激導致黏膜過度肥厚或息肉形成而影響局部用藥效果，為了達到局部、特別是鼻竇黏膜的有效藥物濃度，必要時需輔以鼻內鏡手術以清除息肉等病變組織，糾正異常解剖結構。

3 糖皮質激素在成人慢性鼻－鼻竇炎中的療效

因為沒有足夠的證據支持長期單藥使用口服激素治療慢性鼻－鼻竇炎的安全及有效性［15］，所以，最近幾年國外報道較多的是“短時口服+長期局部用藥”的研究。Vaidyanathan等［16］通過完全隨機及雙盲實驗發(fā)現，口服2周后再使用鼻用糖皮質激素治療6個月以上，能有效減少成人慢性鼻－鼻竇炎合并中等(或以上)息肉患者的鼻息肉大小，并提高患者的嗅覺。另有Jorissenl等［17］進行隨機對照研究亦表明，通過口服強的松治療2周再使用局部布地奈德治療12周后，成人CRSwNP患者可提高嗅覺和改善鼻塞癥狀。同樣，Banglawala等［18］通過系統(tǒng)回顧分析，發(fā)現口服和局部聯合用糖皮質激素對CRSwNP患者的主觀嗅覺可全面改善。

局部使用糖皮質激素的優(yōu)勢是直接用藥到病變黏膜，提供有效的局部藥物濃度，減少全身吸收和全身的副作用。Hansen等［12］研究發(fā)現，鼻用氟替卡松可以減輕成人CRSsNP患者鼻腔及鼻竇黏膜的水腫(P=0．015):在使用后的第4和第8周明顯改善鼻腔通氣(P=0．006、P=0．03)，12 周后磁共振成像(MRI)提示炎癥明顯減少(P=0．039)。此外，還可顯著改善嗅覺、減輕鼻部不適等癥狀(P ＜0．05)。Vlckova等［19］亦把丙酸氟替卡松用于CRSwNP患者，12周后息肉評分減少35%(P＜0．001)，鼻吸氣峰值的流量增加(P＜0．05)，鼻塞等癥狀減輕，嗅覺顯著提高，且耐受性良好。另有研究［20］認為，CRSwNP患者術后局部運用激素可降低息肉評分，改善患者的癥狀，且在手術后的第一年息肉復發(fā)率顯著降低。于睿莉等［21］研究發(fā)現，CRSwNP患者術后及時恰當地應用鼻用糖皮質激素(丙酸氟替卡松噴劑)，相對于對照組(未使用激素)于術后3月鼻部癥狀好轉、術腔上皮化趨勢顯著，且對預防術后息肉復發(fā)十分重要?？梢姡瞧べ|激素可以改善慢性鼻－鼻竇炎患者鼻黏膜的炎癥、減小息肉體積、預防息肉復發(fā)、改善鼻腔通氣、改善嗅覺、減輕鼻部不適等癥狀。

4 副作用及其安全性

20年前就有人開始使用糖皮質激素治療鼻竇炎，發(fā)現長時間使用全身性糖皮質激素可能引起如胃潰瘍、骨質疏松癥、高血壓、糖尿病、庫欣綜合征、抑郁和睡眠障礙等不良反應。而激素治療最令研究者關注的不良反應之一是其對HPA軸的抑制作用。早在1996年的多項對照試驗發(fā)現，對慢性鼻炎患者使用持續(xù)1年后，檢測骨密度和骨代謝生化指標、HPA軸均未受到影響［22］，且鼻黏膜上皮細胞無明顯萎縮，血漿和尿皮質醇水平正常［22，23］。甚至更早前已有學者對24例鼻炎患者使用鼻用布地奈德治療并隨訪長達5．5年，發(fā)現在整個治療及隨訪期間，所有患者鼻部癥狀顯著減少，血液學和血液化學參數無明顯變化，對HPA軸無影響。該研究認為，長期使用鼻用布地奈德200～400 μg/d治療變應性及非變應性鼻炎是安全有效的［24］。近年有隨機雙盲試驗使用順序口服及鼻用糖皮質激素10周或28周后，無腎上腺抑制或成骨細胞減少［25］。Thamboo等［26］亦發(fā)現接受鼻用布地奈德的鼻竇炎患者(1 mg/次，2次/d，持續(xù)60 d)無腎上腺抑制，且血漿中未檢測出有效布地奈德濃度，提示鼻用激素對全身糖皮質激素水平無影響。王成碩等［27］在術前1周使用布地奈德混懸劑經鼻霧化吸入或布地奈德噴鼻劑可改善鼻部癥狀、減小息肉體積，為手術創(chuàng)造良好條件，且對腎上腺皮質功能無明顯影響。對于鼻腔局部用的糖皮質激素，報告的不良反應多為輕度或中度的局部效應，包括鼻出血、鼻干燥、鼻燒灼感、鼻癢、鼻竇炎、咽炎、中耳炎、味覺改變、濕疹、惡心、腹瀉等［28］。當然，亦有可能存在檢測不到的罕見不良事件，但其概率很低，在研究組和對照組之間的此類罕見的不良事件無明顯差異。Matsuwaki等［29］發(fā)現，糖皮質激素噴鼻劑使用8周后，不增加需氧菌和真菌感染的風險。一般來說，現代鼻用激素的標準劑量為200 ～800 μg，但也有高劑量(如 1 200 ～2 800 μg)已被用于隨機對照試驗，亦未見明顯不良反應。鼻內糖皮質激素噴霧劑上市后，報道的不良反應的事件是非常低的，不增加普通細菌感染或念珠菌感染的發(fā)病率，亦不影響血清皮質醇水平。即使發(fā)生的輕微不良反應，患者的耐受性良好。故相對于糖皮質激素，特別是鼻用糖皮質激素對成人慢性鼻－鼻竇炎治療作用，其可能發(fā)生的不良反應微不足道。

5 循證醫(yī)學證據

EPOS2007已通過大量的研究數據總結:口服糖皮質激素的證據類型為Ⅳ，推薦強度為D，與慢性鼻－鼻竇炎的治療無明顯相關性［30］。EPOS2012的進一步總結表明，目前缺乏有力的證據支持CRSsNP患者的全身激素治療(其證據類型為Ⅳ，推薦強度為C，相關性不確定)，僅推薦CRSwNP患者使用口服糖皮質激素(證據類型為Ia，推薦強度為A，有相關性)。而對于該兩種類型的慢性鼻 －鼻竇炎患者，不管是 EPOS2007還是EPOS2012，均推薦局部使用糖皮質激素(證據類型分別為Ⅰb、Ⅰa，推薦強度均為A，均有相關性)。所以，雖然規(guī)范使用可大大降低全身使用糖皮質激素的不良反應，但目前的觀點還是強烈建議全身糖皮質激素僅用于CRSwNP患者及其術后的短期使用、急性鼻竇炎或慢性鼻－鼻竇炎急性期［31］。而局部長時間使用糖皮質激素治療慢性鼻－鼻竇炎療效確切，且安全可靠。

糖皮質激素是成人慢性鼻－鼻竇炎基礎用藥，特別是鼻用糖皮質激素，其對成人慢性鼻－鼻竇炎的治療療效確切、可明顯改善鼻部癥狀，而且他是安全的、可長期使用。

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