宋 攀，劉 偉，劉天杰，馬 瑩，蘇銳良，劉 藝，劉文宇，王 祥

（1.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州730000；2.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州730000；3.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科，蘭州730000）

我國(guó)屬于乙型肝炎（簡(jiǎn)稱乙肝）病毒（HBV）感染高流行區(qū)，一般人群的乙肝表面抗原（HBsAg）陽性率為9.09%［1］。人感染HBV病毒后后，6個(gè)月仍病毒未被清除即稱為慢性HBV感染。慢性乙肝根據(jù)肝功能損害程度可分為輕、中、重3度［2］，慢性重度乙肝患者肝細(xì)胞炎癥劇烈，有明顯或持續(xù)的肝炎癥狀，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣，且符合清蛋白（ALB）≤32g/L，膽紅素大于5倍正常值上限，凝血酶原活動(dòng)度（PTA）為40%～60%，膽堿酯酶小于2 500U/L這4個(gè)條件之一，慢性重度肝炎極易發(fā)展成重型肝炎。糖皮質(zhì)激素是治療慢性重度肝炎方法之一，但由于可能出現(xiàn)的出血、感染和促進(jìn)病毒復(fù)制等原因，一直存在爭(zhēng)議。本研究對(duì)已發(fā)表的糖皮質(zhì)激素治療慢性重度乙肝的臨床對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，以期客觀評(píng)價(jià)糖皮質(zhì)激素的療效和安全性，為臨床用藥提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫，以糖皮質(zhì)激素為干預(yù)措施治療慢性重度乙肝的研究，檢索時(shí)間截止2014年10月1日，并追查納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。英文檢索詞：glucocorticoid、corticoid、dexamethasone、cortisone、methylprednisolone、prednison、hepatitis、severe。中文檢索詞：激素、地塞米松、強(qiáng)的松、潑尼松、慢性、乙肝、重度。由兩名研究人員獨(dú)立篩選初步檢索到的文獻(xiàn)，并將篩選結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，對(duì)存在分歧的文獻(xiàn)征求第3名研究人員的意見決定是否納入。提取文獻(xiàn)的資料包括：（1）第一作者、發(fā)表時(shí)間；（2）兩組患者的基線資料；（3）試驗(yàn)組干預(yù)措施；（4）結(jié)局指標(biāo)。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)［3］。

表1 納入研究文獻(xiàn)的一般特征

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究對(duì)象符合2000年西安會(huì)議修訂的《病毒性肝炎防治方案》、2000年全國(guó)傳染病與寄生蟲病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的病毒性肝炎防治方案［4］、2010版《慢性乙肝防治指南》［5］中慢性重度乙肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)，不受年齡、性別、病程及種族限制。（2）對(duì)照組給予抗病毒、對(duì)癥、支持等一般治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)類激素（激素的種類、劑量不限）。（3）結(jié)局指標(biāo)：①有效率；②治療后生化指標(biāo)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、ALB、PTA；③重型肝炎發(fā)生率；④用感染和出血發(fā)生率衡量不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）未提供可用的原始數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用ReMan5.0進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)、選擇效應(yīng)指標(biāo)和統(tǒng)計(jì)模型。用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析，I2統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)估計(jì)異質(zhì)性大小。若異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.10，I2＜50%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≤0.10，I2＞50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為計(jì)數(shù)資料的統(tǒng)計(jì)量，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 篩選結(jié)果 共檢索到文獻(xiàn)772篇，中文文獻(xiàn)625篇，英文文獻(xiàn)147篇。其中Pubmed 127篇、Cochrane Library 20篇、中國(guó)知網(wǎng)13篇、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）474篇、萬方64篇、維普74篇，去掉重復(fù)文獻(xiàn)96篇，兩名研究者初步閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要排除文獻(xiàn)486篇，再通過閱讀全文排除74篇，最終納入6篇文獻(xiàn)［6－11］。

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的6篇文獻(xiàn)，均進(jìn)行了隨機(jī)分組，但只有周清霞［6］、許東華［8］闡述了隨機(jī)方法，同時(shí)所有文獻(xiàn)未說明采用盲法和隱蔽分組情況，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整，無選擇性報(bào)告研究結(jié)果，其他偏倚來源不清楚。納入研究的基本特征見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療療效

2.3.1.1 總有效率 納入6個(gè)研究［6－11］，包括502例患者，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≤0.10，I2＝86%），隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：激素不能提高治療的有效率，兩者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.13，95%CI（0.95，1.34），P＝0.17］，見圖1。

2.3.1.2 ALT 納入5個(gè)研究［6－10］，包括387例患者，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≤0.10，I2＝96%），隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：治療結(jié)束后，激素組ALT明顯低于一般治療組，兩者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝－21.34，95%CI（－42.56，－0.11），P＝0.05］。

2.3.1.3 TBIL 納入4個(gè)研究［7－10］，包括270例患者，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≤0.10，I2＝88%），隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：治療結(jié)束后，激素組TBIL明顯低于一般治療組，兩者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝－39.88，95%CI（－52.38，－27.38），P＜0.01］。

2.3.1.4 ALB 納入2個(gè)研究［7，10］，包括150例患者，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝1.00，I2＝0%），固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：治療結(jié)束后，激素組ALB明顯高于一般治療組，兩者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝4.60，95%CI（3.33，5.87），P＜0.01］。

2.3.1.5 PTA 納入4個(gè)研究［7－10］，包括270例患者，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.16，I2＝43%），固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：治療結(jié)束后，激素組PTA明顯高于一般治療組，兩者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝5.09，95%CI（2.90，7.72），P＜0.01］。

2.3.1.6 重型肝炎發(fā)生率 納入4個(gè)研究［6，7，10，11］，包括379例患者，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.93，I2＝0%），固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：治療結(jié)束后，激素組重型肝炎發(fā)生率明顯低于一般治療組，兩者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝0.33，95%CI（0.20，0.54），P＜0.01］，見圖2。

2.3.2 不良反應(yīng) 納入3個(gè)研究［7，8，11］，包括155例患者，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.94，I2＝0%），固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果：治療結(jié)束后，和一般治療組相比，激素不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，兩者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.11，95%CI（0.65，1.90），P＝0.70］。

2.4 發(fā)表性偏倚 將納入的6篇文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚的漏斗圖分析，結(jié)果表明圖形對(duì)稱性較差，存在發(fā)表偏倚。

圖1 兩組總有效率的Meta分析

圖2 兩組重型肝炎發(fā)生率的Meta分析

3 討 論

臨床上，慢性重度乙肝可發(fā)展為重型肝炎。其機(jī)制一般認(rèn)為是乙肝病毒作用于宿主體內(nèi)，導(dǎo)致體內(nèi)超強(qiáng)免疫應(yīng)答反應(yīng)，T細(xì)胞功能亢進(jìn)，作用于靶細(xì)胞產(chǎn)生原發(fā)性免疫病理損傷［12］。糖皮質(zhì)激素屬于免疫抑制劑，具有抗炎、抗內(nèi)毒素、抑制免疫等作用，應(yīng)用在慢性重度乙肝能快速切斷炎癥活動(dòng)，保護(hù)肝細(xì)胞，減輕肝細(xì)胞的炎癥發(fā)展。有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療慢性重度肝炎，在改善癥狀、肝功能和縮短病程等方面有較好療效，且不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生，值得推廣、提倡［13］；也有學(xué)者認(rèn)為糖皮質(zhì)激素用于早期重度肝炎的治療可引起感染等并發(fā)癥，預(yù)后差，不宜提倡。

本研究分析結(jié)果顯示如下。（1）激素治療和一般對(duì)照治療相比，治療結(jié)束后激素組ALT、TBIL下降幅度及ALB、PTA上升幅度顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但是總有效率相比兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義與以下因素有關(guān)：①各個(gè)研究判斷有效與否的標(biāo)準(zhǔn)不同；②治療療程為3周到12周不等，療程較長(zhǎng)，納入研究大多報(bào)道了激素組癥狀改善平均時(shí)間明顯短于一般治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故認(rèn)為激素治療的療效好于一般對(duì)照組；（2）激素治療重型肝炎發(fā)生率明顯低于一般治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；（3）激素治療和一般治療不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但同時(shí)納入的6篇研究中均提及了使用激素但不良反應(yīng)發(fā)生不增加的原因：一部分研究認(rèn)為兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異與激素小劑量、治療時(shí)間短有關(guān)［6－9］；也有認(rèn)為在抗病毒并輔以內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上，激素治療不會(huì)增加乙肝病毒活躍復(fù)制的風(fēng)險(xiǎn)［7－10］；江敏華等［11］認(rèn)為試驗(yàn)組并發(fā)癥未明顯的原因是：激素使用時(shí)間早和加強(qiáng)了基礎(chǔ)治療。因此，本研究認(rèn)為在加強(qiáng)綜合的基礎(chǔ)上早期、小劑量使用激素不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

本研究尚存在一些不足：（1）所納入的文獻(xiàn)均來自國(guó)內(nèi)，文獻(xiàn)質(zhì)量較低，存在發(fā)表性偏倚；（2）納入的多數(shù)研究均未說明具體的隨機(jī)分組方法及是否采用隱藏分配方案和盲法，可能存在選擇性偏倚；（3）納入研究缺少長(zhǎng)期隨訪，不能評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期療效和安全性。因此，本研究的結(jié)果可能會(huì)受到偏倚影響。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素治療慢性重度乙肝療效及阻斷重型肝炎進(jìn)展的效果明顯優(yōu)于一般治療，且在綜合治療基礎(chǔ)上小劑量使用激素不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究結(jié)果可以為臨床用藥提供依據(jù)，但受納入研究的質(zhì)量和數(shù)量所限，上述結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量的研究加以驗(yàn)證。

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