彭志華

(解放軍第425中心醫(yī)院，海南 三亞 572000)

還原型谷胱甘肽對重癥急性胰腺炎肝損害的保護作用和機制探討

彭志華

(解放軍第425中心醫(yī)院，海南 三亞 572000)

目的 探討還原型谷胱甘肽(GSH)對重癥急性胰腺炎(SAP)肝損害的保護作用和機制。方法 將65例SAP合并肝功能損害者隨機分為觀察組33例和對照組32例，2組入院后均給予常規(guī)綜合療法，觀察組在此基礎上給予還原型谷胱甘肽注射液靜滴，1次/d，連續(xù)7 d。比較2組治療前后血尿淀粉酶、脂肪酶、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(ALB)、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、IL-10、丙二醛(MDA)、過氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平。結果 治療后2組血尿淀粉酶、血清脂肪酶、ALT、AST、TBil、ALB、γ-GT、TNF-α、IL-6、IL-10、MDA、SOD和GSH-Px均明顯改善(P均<0.01)，且觀察組的改善幅度均顯著大于對照組(P均<0.01)。觀察組未發(fā)現(xiàn)與GSH注射液相關的不良反應。結論 對于SAP合并肝損害患者，早期補充外源性GSH可通過抑制炎癥反應、清除氧自由基、減輕脂質過氧化反應等機制來保護肝臟功能，促進病情恢復。

谷胱甘肽；胰腺炎；肝功能損害；脂質過氧化

急性胰腺炎是消化科常見的急腹癥，其病變程度輕重不一。輕癥急性胰腺炎(MAP)多以胰腺水腫為主，具有自限性，預后良好；重癥急性胰腺炎(SAP)以胰腺出血壞死為主，這些病灶不斷擴大融合，最終使胰腺腫大，胰腺包膜破壞，累及整個胰腺及周圍組織。SAP常伴有全身多臟器持續(xù)性損傷，其中肝、心、肺和腎等較為常見，一方面不斷加重病情，一方面直接影響患者的預后，甚至導致死亡[1]。由于肝臟和胰腺在解剖、血流動力學和功能方面具有密切相關性，在臨床上肝臟已成為影響SAP進展的最重要臟器[2]。因此，積極控制SAP合并肝損害是降低病死率、改善預后的關鍵之一。還原型谷胱甘肽(GSH)是一種含有巰基(SH)的三肽類化合物，近年來在臨床的應用較為廣泛，主要用于治療酒精、病毒、某些藥物以及其他化學物質所導致的肝損傷[3]。2011年4月—2014年4月本院采用GSH治療SAP合并肝功能損害患者33例，效果較好，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇上述時期本院消化科收治的SAP合并肝功能損害患者65例，臨床癥狀、體征以及B超、CT、血尿淀粉酶、胰脂肪酶等輔助檢查結果均符合《中國急性胰腺炎診治指南》[4]中SAP的診斷標準，且谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(ALB)和γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)等肝功能指標中的1項或1項以上出現(xiàn)異常。排除有病毒性肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝血吸蟲病等病史者，合并其他可能影響肝功能的慢性疾病者，確診為胰腺或肝臟惡性腫瘤者，合并嚴重代謝性疾病者，需外科手術干預者。65例患者中男49例，女16例；年齡30～68(50.14±5.68)歲；發(fā)病原因：膽源性38例，酒精性20例，暴飲暴食6例，原因不明1例。將上述患者隨機分為觀察組33例和對照組32例，2組性別、年齡、發(fā)病原因等資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組入院后均立即進行血常規(guī)、血尿淀粉酶、血清脂肪酶、血生化、腹部B超和CT等檢查。對照組給予SAP常規(guī)療法，包括禁食、禁水、吸氧，靜脈補充液體、電解質等以糾正水電解質紊亂和酸堿平衡失調，靜脈給予廣譜抗生素以抗感染，持續(xù)胃腸減壓以防止嘔吐和誤吸，解痙止痛，質子泵抑制劑抑制胃酸分泌，生長抑素抑制胰液分泌以及全胃腸外營養(yǎng)支持等。觀察組在此基礎上給予GSH注射液1.2 g加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，1次/d，連續(xù)7 d。

1.3觀察指標 分別于入院第2天和第8天抽取空腹靜脈血，采用自動生化分析儀檢測2組血清淀粉酶、脂肪酶、ALT、AST、TBil、ALB和γ-GT水平，同時留取尿液檢測尿淀粉酶含量，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)和IL-10水平，采用硫代巴比妥酸法測定血清丙二醛(MDA)水平，鄰苯三酚自氧化法測定過氧化物歧化酶(SOD)水平，三氯法測定谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平。治療期間密切監(jiān)測與GSH注射液相關的不良反應，如臉色蒼白、血壓下降、脈搏異常、皮疹以及消化道不適癥狀等，并及時給予正確處理。

2 結 果

2.12組治療前后血尿淀粉酶和血清脂肪酶水平 2組治療前血尿淀粉酶和血清脂肪酶水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，治療后均較治療前顯著下降(P均<0.01)，且觀察組下降幅度顯著大于對照組(P均<0.01)。見表1。

表1 2組治療前后血尿淀粉酶和血清脂肪酶水平比較

注：①與本組治療前比較，P<0.01；②與對照組比較，P<0.01。

2.22組治療前后肝功能指標比較 2組治療前肝功能各項指標水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，治療后ALT、AST、TBil和γ-GT水平均較治療前顯著下降(P<0.01或P<0.05)，ALB水平顯著上升(P<0.05)，而觀察組各項指標的改善幅度均顯著大于對照組(P均<0.01)。見表2。

表2 2組治療前后肝功能指標比較

注：①與本組治療前比較，P<0.01;②與本組治療前比較，P<0.05；③與對照組比較，P<0.01。

2.32組治療前后INF-α、IL-6、IL-10水平比較 2組治療前TNF-α、IL-6和IL-10水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，治療后2組TNF-α、IL-6水平均顯著下降(P均<0.01)，IL-10水平顯著上升(P<0.01)，而觀察組各項指標改善幅度顯著大于對照組(P均<0.01)。見表3。

2.4氧化指標 2組治療前MDA、SOD和GSH-Px水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，治療后2組MDA和SOD水平均顯著下降(P<0.05和P<0.01)，GSH-Px水平顯著上升(P均<0.01)，而觀察組各項指標改善幅度顯著大于對照組(P均<0.01)。見表4。

表3 2組治療前后炎癥因子水平比較

注：①與本組治療前比較，P<0.01；②與對照組比較，P<0.01。

表4 2組治療前后MDA、SOD、GSH-Px水平比較

注：①與本組治療前比較，P<0.01；②與本組治療前比較，P<0.05；③與對照組比較，P<0.01。

2.5不良反應發(fā)生情況 治療期間，觀察組未發(fā)現(xiàn)與GSH注射液相關的不良反應。

3 討 論

與MAP的病理改變不同的是，SAP患者不是以胰腺腫脹為主，而是以胰腺及周圍組織的缺血和壞死性表現(xiàn)為主，一方面，機體分泌大量炎癥遞質、細胞因子和多種酶，如TNF-α、IL、氧自由基等，這些物質隨腹腔液滲出，并激活一系列炎癥反應，使得胃腸功能紊亂；另一方面，這些炎癥遞質和細胞因子因無法及時排出體外而在胃腸道聚集，使胃腸吸收率顯著上升，導致腸道正常的菌群被破壞，從而引發(fā)胰周感染，這些局部的炎癥反應又可產(chǎn)生“瀑布樣”級聯(lián)反應，最終蔓延至全身[5]，因此，SAP患者多伴有其他器官和系統(tǒng)的并發(fā)癥，如休克、多器官功能衰竭等，病情危重者可導致死亡。

近年來，國內多項研究表明[6-8]，SAP患者大多合并有肝損害，實驗室指標以AST、ALT、TBil等水平增高為主，嚴重者可進展為肝衰竭。SAP并發(fā)肝功能損害的機制較為復雜，大多數(shù)學者認為與以下因素有關[9-11]：①肝臟和胰腺解剖位置和血流動力學的相關性。肝臟是機體代謝中心，肝臟與胰腺解剖位置聯(lián)合密切，正常情況下，胰腺的血液回流首先要經(jīng)過肝臟代謝方可到達下一途徑，急性胰腺炎發(fā)作時，機體分泌的大量炎癥遞質、細胞因子和酶滲出至血液，并首先累及肝臟；另一方面，胰腺腫脹后壓迫膽總管，導致膽管內壓力急劇升高，此時肝細胞在膽管壓力升高和膽汁酸毒性作用的雙重刺激下極易發(fā)生病變，造成肝損害。②炎癥遞質和細胞因子等的作用。當進展為SAP后，機體迅速釋放大量炎癥遞質、細胞因子和酶，并通過靜脈血流至肝臟，造成肝竇充血、肝細胞線粒體和溶酶體被破壞，使得肝細胞三磷酸腺苷(ATP)的合成受阻，導致肝細胞壞死。此時，肝臟對炎癥遞質、細胞因子等的解毒和清除作用顯著下降，使得有害物質可以更加容易地通過肝臟屏障而進入機體循環(huán)系統(tǒng)，影響其他器官和組織的正常生理功能，從而進一步加重病情。③氧自由基的作用。SAP患者胰腺壞死組織可釋放大量自由基，如髓過氧化物酶、黃氧化物酶等，這些物質都可以導致各器官組織的氧化性損傷。因此，對于SAP合并肝損害患者，采用合適的治療手段進行積極干預是改善預后的關鍵所在。

GSH是一種三肽化合物，主要由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸組成，廣泛分布于人體各個組織器官內，用以維持細胞正常的生理功能。研究發(fā)現(xiàn)，GSH在人體肝臟內的濃度最高，主要參與體內氧化還原過程，具有抗氧化、保護肝細胞膜、恢復肝酶活性和促進膽紅素代謝等作用[12]。當出現(xiàn)肝臟疾病及低氧血癥時，機體為了進行肝細胞的自我修復會代償性地消耗大量GSH，因此體內GSH水平會急劇大幅度地下降，從而進一步影響肝細胞的活性，加重肝細胞變性與壞死[13]。此時，外源性GSH的補充可使細胞內缺失的GSH得到迅速彌補，幫助受損肝細胞修復。GSH可在機體內結合過氧化物和氧自由基，使得氧化劑對活性巰基的破壞過程受到抑制，從而有效保護細胞膜中含巰基蛋白質的完整性，為肝酶提供活性巰基，使肝酶活性得到顯著提高，以維持正常的肝細胞代謝過程，同時可保護肝臟和其他相關臟器不被自由基所損傷[14-15]。

本研究治療后，觀察組血尿淀粉酶、血清脂肪酶、肝功能指標、炎性細胞因子TNF-α、IL-6和氧化因子MDA、SOD的改善幅度更為顯著，說明外源性GSH的應用可有效抑制炎癥反應，拮抗氧自由基的毒性，清除體內超氧離子和其他自由基，減輕脂質過氧化，從而減輕和抑制肝細胞損害。

綜上所述，對于SAP合并肝損害患者，早期補充外源性GSH可通過抑制炎癥反應、清除氧自由基、減輕脂質過氧化反應等作用機制來保護肝臟功能，促進病情恢復，且用藥安全性較好。值得一提的是，GSH防治肝損害不僅可以改善肝功能，還可以有效糾正和保護其他臟器和系統(tǒng)的功能損害，說明GSH對SAP的治療在于對機體器官組織的全面保護，而不僅僅局限于對肝臟的作用。對于SAP患者，在臨床實踐中應在常規(guī)治療的同時加強對肝臟的保護，以促進胰腺功能的恢復，改善預后。

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Protective effect and mechanism of reduced glutathione on severe acute pancreatitis with liver function lesion

PENG Zhihua

(No. 425 Central Hospital of PLA, Sanya 572000, Hainan, China)

Objective It is to explore the protective effect and mechanism of reduced glutathione (GSH) on severe acute pancreatitis (SAP) with liver function lesion. Methods Sixty-five cases of patients with SAP and liver function lesion were randomly divided into observation group (33 cases) and control group (32 cases). The two groups both received routine comprehensive therapy when admitted to hospital. On this basis, the observation group received GSH injection by intravenous drip infusion once per day and for 7 d. The levels of serum and urine amylase, lipase, glutamic-pyruvic transaminase (ALT), glutamic oxalacetic transaminase (AST), total bilirubin (TBil), albumin (ALB), γ-glutamyltranspeptidase (γ-GT), tumor necrosis factor-α(TNF-α),interleukin-6(IL-6),IL-10,malonaldehyde (MDA), superoxide dismutase (SOD) and glutathion peroxidase (GSH-Px) of two groups were compared before and after treatment. Results Serum and urine amylase, lipase, liver function, TNF-α, IL-6, IL-10, MDA, SOD and GSH-Px were all obviously improved after treatment in both groups (P<0.01), and the improvements in observation group were more obvious than that in control group (P<0.01). No obvious adverse reaction related with GSH injection in observation group was found. Conclusion For SAP with liver function lesion, the supplement of exogenous GSH at an early stage can protect liver function and be useful in improvement for prognosis. The effect is realized by suppressing inflammation, scavenging oxygen free radicals and relieving lipid peroxidation reaction.

glutathione; pancreatitis; liver function lesionl; lipid peroxidation

彭志華，男，副主任醫(yī)師，從事消化道疾病的診治研究工作。

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.08.003

R0657.51

A

1008-8849(2015)08-0805-04

2014-09-10