王 巖 孫 兵 (中國科學院上海巴斯德研究所，上海 200031)

1 炎癥小體

1.1 炎癥小體的組成及結(jié)構(gòu) 炎癥小體主要由識別分子、接頭分子和效應分子三部分組成。其中，識別分子包括多種NOD 樣家族分子(NLR)，如NLRP3，以及AIM2 樣受體家族分子(ALR)，如AIM2;接頭分子名為具有caspase 激活及招募結(jié)構(gòu)域(CARD)的凋亡相關點狀蛋白(ASC);效應分子包括炎性caspase 家族中的caspase-1 和caspase-11。目前，至少8 種炎癥小體已有報道，其中NLR 家族中可以形成炎癥小體的分子包括NLRP1、NLRP3、NLRC4、NLRP6、NLRP7 和NLRP12，ALR 家族中可形成AIM2 和IFI16 兩種炎癥小體［1，2］。

最早發(fā)現(xiàn)的NLRP1 炎癥小體分子量高達700 kD，除了炎癥小體的三種組分外，與之相互作用的分子也可能參與其中［3］。最近的兩篇報道采用冷凍電鏡和熒光顯微鏡技術(shù)，觀察到NLRP3 的PYD結(jié)構(gòu)域或AIM2 分子可自身聚集成核，并促進ASC組裝成為絲狀結(jié)構(gòu)，后者招募并促使前體caspase-1(pro-caspase-1)寡聚化，最終也形成絲狀結(jié)構(gòu)［4，5］，聚集的前體caspase-1 自剪切成熟，進而剪切前體IL-1β 和IL-18(pro-IL-1β 和pro-IL-18)，產(chǎn)生成熟形式的細胞因子。整個過程十分迅速，各蛋白之間相互協(xié)調(diào)，使炎癥小體的活化高度動態(tài)且有序。

1.2 炎癥小體的激活機制 不同種類炎癥小體識別的刺激各不相同，采用的激活機制也因之各異，如圖1。

NLRP1、NLRP3、NLRC4 和AIM2 炎癥小體分別被不同的刺激劑激活，其中，NLRP1 可識別胞壁酰二肽、炭疽芽孢桿菌致死毒素、剛地弓形蟲等，Ca2+外流、蛋白酶體活化、p38 和Akt 活性抑制等參與激活過程;NLRP3 炎癥小體刺激劑種類多樣，包括多種病毒、細菌、真菌在內(nèi)的病原相關分子模式，以及ATP、β 淀粉樣沉淀、晶體等在內(nèi)的損傷相關分子模式，可能的激活機制包括ROS 產(chǎn)生、K+外流、溶酶體破壞等;NLRC4 主要由革蘭氏陰性菌激活，細菌的鞭毛蛋白和三型分泌系統(tǒng)分別被NAIP5 和NAIP2識別，后兩者與NLRC4 結(jié)合并激活NLRC4 炎癥小體;AIM2 炎癥小體可直接結(jié)合雙鏈DNA，并被雙鏈DNA、細菌、DNA 病毒等激活。各炎癥小體識別各自刺激劑后，由識別分子招募ASC，后者結(jié)合procaspase-1，pro-caspase-1 自剪切成熟后對pro-IL-1β和pro-IL-18 進行剪切活化，兩種成熟的細胞因子分泌到胞外發(fā)揮炎癥作用。

NLRP1 炎癥小體最初發(fā)現(xiàn)被胞內(nèi)炭疽芽孢桿菌的致死毒素(Lethal toxin，LT)激活［6］，這種毒素是系統(tǒng)性炭疽病致死的主要致病因子［7］。人源NLRP1 由一個基因編碼，而鼠源NLRP1 則由三個直系同源基因編碼(Nlrp1a、Nlrp1b 和Nlrp1c)，其中，Nlrp1b 是LT 引起的caspase-1 活化和pyroptosis 產(chǎn)生的主要基因［6］。除LT 外，胞壁酰二肽(MDP)同樣可激活NLRP1 炎癥小體［8］，此外在剛地弓形蟲感染的大鼠巨噬細胞中，NLRP1 炎癥小體可被該胞內(nèi)寄生蟲激活［9］。起初有報道證明Ca2+外流和蛋白酶體活化在NLRP1 炎癥小體激活過程中發(fā)揮作用［10，11］。隨后，p38 和Akt 也被證實與NLRP1 激活相關，研究發(fā)現(xiàn)LT 可以抑制p38 和Akt 的活化，導致細胞內(nèi)ATP 大量釋放，IL-1β 大量產(chǎn)生，同時伴隨細胞死亡［12］。

NLRP3 炎癥小體是目前研究最多、具有最廣泛激活劑的炎癥小體，它可以被細菌(如金黃色葡萄球菌、霍亂弧菌)［13，14］、真菌(如白色念珠菌、煙曲霉菌)［15-17］、病毒(如流感病毒、丙型肝炎病毒、腦心肌炎病毒)［18-20］、寄生蟲(如曼氏血吸蟲、屋塵螨)［21，22］等病原微生物活化。此外，非病原體產(chǎn)生的損傷相關分子模式(DAMP)也可以激活NLRP3炎癥小體，如ATP、尿酸晶體、β 淀粉樣纖維，以及晶體類物質(zhì)二氧化硅、石棉等［23-27］。NLRP3 炎癥小體的激活需要兩個信號，TLR 作為第一信號活化NFκB，后者上調(diào)NLRP3、IL-1β 和IL-18前體的表達［28］，當細胞受到上述激活劑作為第二信號的活化后，NLRP3 進行自身寡聚化，并招募接頭分子ASC，后者組裝成的絲狀結(jié)構(gòu)招募并使pro-caspase-1 自身剪切活化，活化的caspase-1 可以剪切第一信號產(chǎn)生的pro-IL-1β 和pro-IL-18，產(chǎn)生有活性的炎癥因子形式［29］。

圖1 幾種炎癥小體的刺激劑與活化模型Fig.1 Stimuli and activation models of different inflammasomes

激活NLRP3 炎癥小體的具體機制目前并不確定，但存在三種可能機制。第一，因為ATP、尼日利亞菌素(Nigericin)、尿酸鹽晶體等NLRP3 第二信號刺激劑都可以引起活性氧ROS 的產(chǎn)生，因此認為細胞內(nèi)ROS 的產(chǎn)生可以激活NLRP3 炎癥小體［30，31］。但后續(xù)研究表明線粒體ROS 只參與NF-κB 介導的第一信號，而對第二信號沒有影響［32］。第二，K+外流。NLRP1b 和NLRP3 炎癥小體的激活依賴細胞內(nèi)的低K+環(huán)境［33］，此環(huán)境也可以促進ASC 聚集體(ASC speck)的形成［34］。同時胞外高K+也會抑制NLRC4 和AIM2 炎癥小體的激活，說明K+對幾種炎癥小體都有作用［35，36］。而最近的報道顯示胞內(nèi)K+濃度降低是NLRP3 炎癥小體激活的共同特點，并且足以引起NLRP3 依賴的caspase-1 活化［37］。第三，溶酶體的破壞和溶酶體內(nèi)組織蛋白酶的釋放。此機制主要適用于晶體或顆粒物對NLRP3 炎癥小體的激活，細胞對此類物質(zhì)的吞噬作用導致溶酶體膜結(jié)構(gòu)的破壞，并伴隨組織蛋白酶釋放入細胞質(zhì)中，其中組織蛋白酶B(cathepsin B)在二氧化硅、鋁和β 淀粉樣沉淀激活NLRP3 炎癥小體活化過程中起重要作用［23，26］。

NLRC4 炎癥小體的刺激劑相對簡單，主要是細菌的兩種組分:鞭毛蛋白(Flagellin)和三型分泌系統(tǒng)基體蛋白(PrgJ)［38］?？梢约せ頝LRC4 炎癥小體的細菌類型以革蘭氏陰性菌為主，其中包括鼠傷寒沙門氏菌、嗜肺軍團菌、銅綠假單胞菌、福氏志賀菌等［39-42］。在小鼠細胞中，NAIP 家族分子NAIP2 和NAIP5 通過分別識別PrgJ 和Flagellin，介導NLRC4炎癥小體的激活［38，43］。而人源細胞只表達一種NAIP 蛋白，它介導的NLRC4 炎癥小體可以識別細菌三型分泌系統(tǒng)的針狀亞基并被激活［38］。

AIM2 是HIN2000 家族成員之一，與NLR 家族分子一樣，主要在細胞質(zhì)中表達，可以被雙鏈DNA(dsDNA)、細菌(如李斯特單孢桿菌、土弗朗西斯氏菌、金黃色葡萄球菌等)以及多種DNA 病毒(如牛痘病毒、巨細胞病毒等)激活［35，44-46］。通過C 端HIN結(jié)構(gòu)域，AIM2 可以直接與dsDNA 結(jié)合，并利用N 端PYD 結(jié)構(gòu)域招募ASC。最近報道發(fā)現(xiàn)AIM2 在DNA疫苗產(chǎn)生免疫原性過程中起關鍵作用，認為AIM2是DNA 疫苗的感受器，并介導后者誘導的細胞炎性死亡、炎性因子及干擾素的產(chǎn)生［47］。

1.3 炎癥小體的效應結(jié)果 炎癥小體活化的最終結(jié)果是IL-1β 和IL-18 的剪切成熟，這一過程依賴于caspase-1 的活化。最初，caspase-1 被稱為IL-1β 轉(zhuǎn)化酶，之后發(fā)現(xiàn)其對IL-18 的成熟分泌也起關鍵作用［48，49］。IL-1β 和IL-18 是兩種重要的促炎因子，在合成初始，它們以沒有活性的前體形式存在，在活化的caspase-1 的作用下，被剪切成有活性的形式，并分泌到細胞外［50］。分泌的兩種細胞因子繼而介導一系列免疫反應，如IL-1β 促進白細胞的浸潤、促進T 細胞和B 細胞的增殖分化等;IL-18 通過協(xié)同IL-12 誘導IFN-γ 的產(chǎn)生，后者促進了T 細胞向TH1 細胞的分化［50］。兩種細胞因子同樣參與多種疾病的發(fā)病過程，因此相關的抑制劑，如IL-1β 抑制劑已被應用于治療痛風、自身炎癥性綜合征等疾?。?1，52］。

除了IL-1β 和IL-18 的分泌，炎癥小體活化引起的另一個重要效應結(jié)果是稱為炎性凋亡(Pyroptosis)的細胞死亡方式，這種死亡依賴于炎癥小體組分中caspase-1 的活化，但不依賴于IL-1β 和IL-18［53，54］。同凋亡(Apoptosis)類似，Pyroptosis 也是一種程序性死亡，但其引起的細胞形態(tài)改變與Apoptosis 不同［55］。體內(nèi)產(chǎn)生Pyroptosis 的結(jié)果被推測是機體防止病原體大量復制并擴散的有效機制。此外，死亡的細胞向細胞外釋放細胞內(nèi)容物，后者招募吞噬細胞和白細胞清除感染處的病原體，達到保護機體的作用［53］。

伴隨Pyroptosis 的進行，細胞膜破裂，細胞中的ASC speck 也 隨之到達細胞外環(huán)境［56，57］。ASC speck 形成于炎癥小體活化前期，NLR 或ALR 識別到活化信號后進行自身寡聚化，招募接頭分子ASC，許多ASC 分子聚集成ASC speck(又稱ASC pyroptosome)，并介導caspase-1 的招募和激活［34］。存在于細胞外的ASC speck 可作為有生物活性的炎癥小體，引起進一步的caspase-1 和IL-1β 的活化成熟［56，57］。臨床試驗中，在多種NLRP3 相關的自身炎癥性綜合癥的病人血清中，均檢測到ASC speck的分泌，說明胞外的ASC speck 可能參與致病過程［56，57］。

2 炎癥小體與相關疾病

免疫系統(tǒng)分為先天性免疫和適應性免疫，在炎癥性疾病發(fā)病過程中，由先天性免疫失調(diào)引起的炎癥性病理反應稱為自身炎癥性疾病，包括家族性地中海熱(FMF)、新生兒多系統(tǒng)炎性疾病(NOMID)等;由自身抗原引起自身抗體大量產(chǎn)生所導致的疾病稱為自身免疫性疾病，以適應性免疫為主，例如類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥等。近年來，炎癥小體在自身炎癥性疾病和自身免疫性疾病的研究取得重大進展，此外，炎癥小體也參與調(diào)控多種代謝類疾病，本文分別舉例討論炎癥小體對這三類疾病的作用。

2.1 炎癥小體與自身炎癥性疾病 NLRP3 基因突變常與一系列遺傳性自身炎癥性疾病相關，這些疾病統(tǒng)稱為cryopyrin 相關周期性綜合癥(CAPS)。CAPS 病人血液中白細胞增多、體內(nèi)系統(tǒng)性炎癥爆發(fā)，并伴隨持續(xù)發(fā)熱，多種組織產(chǎn)生中性粒細胞炎癥，這些組織包括關節(jié)、肌肉、皮膚、腦脊液等。常見的三種CAPS 按發(fā)病嚴重程度由低到高分別為家族性寒冷自身炎癥性綜合癥(FCAS)、Muckle-Wells 綜合癥(MWS)和新生兒多系統(tǒng)炎癥性疾病(NOMID)［58-60］。

臨床數(shù)據(jù)表明，與健康人相比，CAPS 病人血液中單核細胞的炎癥小體活性明顯升高［61］。未經(jīng)治療病人血清中的多種炎癥因子都呈現(xiàn)高水平，如IL-6，但與炎癥小體直接相關的IL-1β 和IL-18 通常檢測不到，或與對照病人水平相仿，原因可能是這兩種細胞因子結(jié)合到各自的受體上而導致無法檢測，或是血清中其他蛋白對檢測結(jié)果的干擾［62］。然而，目前治療CAPS 的藥物主要作用于IL-1，并都顯示良好的藥效，這說明IL-1β 在CAPS 發(fā)病過程中確實起關鍵作用［51，62］。此外，CAPS 病人血液中檢測到胞外ASC speck 和NLRP3 聚集體存在，而健康人和其他炎癥性疾病患者沒有此現(xiàn)象［56］。

體外構(gòu)建CAPS 相關基因突變體的表達實驗結(jié)果顯示，這些突變大大提高了炎癥小體的活性，如caspase-1 活性提高、IL-1β 釋放增多等［63，64］。與臨床實驗類似，經(jīng)CAPS 突變體轉(zhuǎn)染的細胞會自發(fā)的形成ASC speck 和NLRP3 聚集體，并將其釋放到細胞外，而這些胞外的ASC speck 被其他細胞吞噬后，可以進一步激活炎癥小體，具有放大炎癥反應的效果［56］。

家族性地中海熱(FMF)是一種常染色體隱性遺傳病，致病基因是MEFV，后者編碼另一類炎癥小體識別蛋白Pyrin。Pyrin 炎癥小體同NLRP3 類似，同樣可以通過ASC 激活caspase-1 和IL-1β［64］。FMF 發(fā)病期通常持續(xù)1～3 d，期間會有2～4 h 間歇性發(fā)熱，并伴有漿膜炎、類丹毒樣紅斑、滑膜炎等炎癥反應。發(fā)病組織的活體組織切片和體液檢測結(jié)果顯示大量中性粒細胞的浸潤，類似于炎癥小體相關疾病中IL-1 介導的炎癥反應［65-67］。

已報道MEFV 基因的90 余種突變與FMF 的發(fā)病相關，但這些突變致病的具體分子機制仍不清楚［60］。為此，Chae［68］和Hesker 等［69］利用MEFV 基因敲除和突變等老鼠模型證明MEFV 的缺失導致caspase-1 活化、IL-1β 剪切增強，同時細胞凋亡程度降低。此外，Chae 等［70］根據(jù)FMF 病人MEFV 相關的多個突變分別制備對應的基因敲入小鼠，模擬人類FMF 疾病的表型，同樣發(fā)現(xiàn)突變小鼠顯示出IL-1β 介導的炎癥反應，從而證實了炎癥小體在該疾病模型中的重要作用。以上結(jié)果證實雖然Pyrin 可以形成炎癥小體，但同樣可以在小鼠體內(nèi)抑制IL-1β的釋放，因此pyrin 突變后，該抑制效果解除，導致小鼠體內(nèi)IL-1β 的釋放增加。

2.2 炎癥小體與自身免疫性疾病 類風濕性關節(jié)炎是一種人體自身免疫性疾病，也可視為一種慢性炎癥性綜合征。其主要特征是手足多關節(jié)呈現(xiàn)對稱性、侵襲性的關節(jié)炎癥，包括關節(jié)腫脹、滑液增多等，并伴隨關節(jié)外器官受累及血清類風濕性因子上調(diào)［71］。目前RA 的致病機理并不清楚，但有報道一些細胞因子參與RA 的發(fā)病和持續(xù)過程，其中包括IL-1β 和TNF-α［72，73］。

NLRP3 炎癥小體活化后產(chǎn)生的IL-1β 和IL-18對組織起破壞作用，同時參與RA 發(fā)病過程中骨質(zhì)吸收和軟骨損傷。另外，IL-1 受體拮抗劑可以減緩RA 病人的關節(jié)損傷速度，Joosten LA 在小鼠關節(jié)炎模型中采用抗IL-1 療法，關節(jié)炎癥狀明顯緩解［74，75］。Mathews［76］對29 位RA 病人的外周血單核細胞進行分析后發(fā)現(xiàn)，NLRP3 炎癥小體相關基因ASC、NLRP3、caspase-1 等的表達量相對于健康人顯著升高，同時，NLRP3 基因位點的單核苷酸多態(tài)性與RA 的易感性和抗TNF 療法的有效性相關。在小鼠模型中，RA 易感基因A20 缺陷小鼠自發(fā)產(chǎn)生人類RA 疾病的癥狀，進一步的研究發(fā)現(xiàn)此過程依賴于A20 對NLRP3 炎癥小體的抑制，A20 的缺陷直接導致NLRP3 炎癥小體大量活化，繼而導致RA 的發(fā)生［77］。因此，NLRP3 炎癥小體在RA 的發(fā)病過程中起關鍵性作用，可能是治療RA 的潛在靶點。

2.3 炎癥小體與代謝類疾病 二型糖尿病(T2D)又稱成人發(fā)病型糖尿病，占糖尿病患者的90%左右，主要由胰島素抵抗及胰島素相對缺乏引起，特征為高血糖、多尿、多飲、多食，同時可能伴隨視力模糊、周圍神經(jīng)病變、疲勞等。

二型糖尿病的發(fā)病與遺傳因素和不良生活方式密切相關，有報道NLRP3 炎癥小體參與其發(fā)病過程。IL-1β 可以促進胰島素抵抗［78］，利用NLRP3、caspase-1 和ASC 的基因敲除小鼠，Wen 等［79］發(fā)現(xiàn)飽和脂肪酸棕櫚酸酯通過激活NLRP3 炎癥小體產(chǎn)生大量有活性的IL-1β 和IL-18，干擾胰島素信號通路。同時，Stienstra［80］發(fā)現(xiàn)caspase-1 抑制劑可以顯著增強肥胖小鼠對胰島素的敏感性，說明炎癥小體在調(diào)節(jié)脂肪細胞功能和胰島素抵抗過程中的重要作用。此外，二型糖尿病時常伴隨IAPP(胰島淀粉樣多肽)的過量分泌，大量IAPP 聚集成IAPP 淀粉樣沉淀，沉積在胰島朗格漢斯細胞的間隙中。Msters等［81］發(fā)現(xiàn)小鼠巨噬細胞可以通過吞噬IAPP，造成溶酶體破壞，進而激活NLRP3 炎癥小體。這些結(jié)果證明對炎癥小體或IL-1β 的抑制可能成為二型糖尿病今后的治療策略。

痛風是由單鈉尿酸鹽(MSU)沉積導致的代謝類疾病，與嘌呤代謝紊亂和高尿酸血癥直接相關。臨床上，高尿酸導致周期性急性痛風發(fā)作，病人常伴隨發(fā)熱、發(fā)冷、紅斑、關節(jié)腫脹等，大量中性粒細胞浸潤關節(jié)處，造成炎癥爆發(fā)［82］。

MSU 晶體引起痛風的原因從NLRP3 炎癥小體被發(fā)現(xiàn)后得以解釋。Martinon 等［25］發(fā)現(xiàn)MSU 在人單核細胞和小鼠巨噬細胞中均可引起IL-1β 釋放，此過程依賴于NLRP3 炎癥小體。體內(nèi)實驗中，與野生型(WT)小鼠不同，NLRP3、ASC 和caspase-1 基因敲除小鼠無法被MSU 晶體誘導產(chǎn)生腹腔炎。此外，目前對痛風的有效治療方法也主要針對阻斷IL-1β信號通路［83］，說明炎癥小體在痛風發(fā)病過程中發(fā)揮作用。MSU 激活NLRP3 炎癥小體的機制并不完全清楚，但有報道證明此過程可能與溶酶體的破壞、氧化狀態(tài)和離子環(huán)境的改變相關［1］，對該機制的解答有利于探索治療痛風的其他藥物。

3 小結(jié)

近十幾年間，通過利用小鼠體內(nèi)外模型以及臨床相關研究，我們對炎癥小體的認識逐步增加，但仍存在很多問題亟待解決。首先，NLRP3 炎癥小體可以被多種多樣的刺激劑激活，很可能存在一個共同的作用機制適用于所有刺激劑，如何找到它將是NLRP3 炎癥小體的研究重點。其次，幾種炎癥小體參與并調(diào)控多種疾病的發(fā)生，今后的研究應解決這些炎癥小體在疾病中的具體作用機制。此外，在各種疾病的病灶部位，組織特異的炎癥小體如何參與發(fā)病，病灶部位炎癥小體的作用機制仍需探索。最后，對于炎癥小體相關疾病的治療不應僅限于對炎癥因子(如IL-1β)的抑制，應研究炎癥小體其他組分(如NLRs、ASC 等)的阻斷對疾病治療的效果。越來越多的報道證明炎癥小體在疾病發(fā)生發(fā)展中起重要作用，對炎癥小體介導炎癥反應的作用機制研究將為這些疾病的發(fā)生提供理論依據(jù)，同時為疾病的治療提供有效策略。

［1］Latz E，Xiao TS，Stutz A.Activation and regulation of the inflammasomes［J］.Nature Reviews Immunology，2013，13 (6):397-411.

［2］Strowig T，Henao-Mejia J，Elinav E，et al.Inflammasomes in health and disease［J］.Nature，2012，481(7381):278-286.

［3］Martinon F，Burns K，Tschopp J.The inflammasome:a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta［J］.Mol Cell，2002，10(2):417-426.

［4］Lu A，Magupalli Venkat G，Ruan J，et al.Unified polymerization mechanism for the assembly of ASC-dependent inflammasomes［J］.Cell，2014，156(6):1193-1206.

［5］Cai X，Chen J，Xu H，et al.Prion-like Polymerization Underlies Signal Transduction in Antiviral Immune Defense and Inflammasome Activation［J］.Cell，2014，156(6):1207-1222.

［6］Boyden ED，Dietrich WF.Nalp1b controls mouse macrophage susceptibility to anthrax lethal toxin［J］.Nat Genet，2006，38(2):240-244.

［7］Friedlander AM.Tackling anthrax［J］.Nature，2001，414(6860):160-161.

［8］Faustin B，Reed JC.Reconstituting the NLRP1 inflammasome in vitro［J］.Methods Mol Biol，2013，1040:137-152.

［9］Cirelli KM，Gorfu G，Hassan MA，et al.Inflammasome sensor NLRP1 controls rat macrophage susceptibility to Toxoplasma gondii［J］.PLoS Pathog，2014，10(3):e1003927.

［10］Fink SL，Bergsbaken T，Cookson BT.Anthrax lethal toxin and Salmonella elicit the common cell death pathway of caspase-1-dependent pyroptosis via distinct mechanisms［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2008，105(11):4312-4317.

［11］Muehlbauer SM，Lima H，Jr.，Goldman DL，et al.Proteasome inhibitors prevent caspase-1-mediated disease in rodents challenged with anthrax lethal toxin［J］.Am J Pathol，2010，177 (2):735-743.

［12］Ali SR，Timmer AM，Bilgrami S，et al.Anthrax toxin induces macrophage death by p38 MAPK inhibition but leads to inflammasome activation via ATP leakage［J］.Immunity，2011，35(1):34-44.

［13］Toma C，Higa N，Koizumi Y，et al.Pathogenic Vibrio activate NLRP3 inflammasome via cytotoxins and TLR/nucleotide-binding oligomerization domain-mediated NF-kappa B signaling［J］.J Immunol，2010，184(9):5287-5297.

［14］Miller LS，Pietras EM，Uricchio LH，et al.Inflammasome-mediated production of IL-1beta is required for neutrophil recruitment against Staphylococcus aureus in vivo［J］.J Immunol，2007，179(10):6933-6942.

［15］Gross O，Poeck H，Bscheider M，et al.Syk kinase signalling couples to the Nlrp3 inflammasome for anti-fungal host defence［J］.Nature，2009，459(7245):433-436.

［16］Hise AG，Tomalka J，Ganesan S，et al.An essential role for the NLRP3 inflammasome in host defense against the human fungal pathogen Candida albicans［J］.Cell Host Microbe，2009，5(5):487-497.

［17］Said-Sadier N，Padilla E，Langsley G，et al.Aspergillus fumigatus stimulates the NLRP3 inflammasome through a pathway requiring ROS production and the Syk tyrosine kinase［J］.PLoS One，2010，5(4):e10008.

［18］Thomas PG，Dash P，Aldridge JR，et al.The intracellular sensor NLRP3 mediates key innate and healing responses to influenza A virus via the regulation of caspase-1［J］.Immunity，2009，30(4):566-575.

［19］Chen W，Xu Y，Li H，et al.HCV genomic RNA activates the NLRP3 inflammasome in human myeloid cells［J］.PLoS One，2014，9(1):e84953.

［20］Ito M，Yanagi Y，Ichinohe T.Encephalomyocarditis virus viroporin 2B activates NLRP3 inflammasome［J］.PLoS Pathog，2012，8(8):e1002857.

［21］Ritter M，Gross O，Kays S，et al.Schistosoma mansoni triggers Dectin-2，which activates the Nlrp3 inflammasome and alters adaptive immune responses［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2010，107(47):20459-20464.

［22］Dai X，Sayama K，Tohyama M，et al.Mite allergen is a danger signal for the skin via activation of inflammasome in keratinocytes［J］.J Allergy Clin Immunol，2011，127(3):806-814 e801-804.

［23］Halle A，Hornung V，Petzold GC，et al.The NALP3 inflammasome is involved in the innate immune response to amyloid-β［J］.Nat Immunol，2008，9(8):857-865.

［24］Mariathasan S，Weiss DS，Newton K，et al.Cryopyrin activates the inflammasome in response to toxins and ATP［J］.Nature，2006，440(7081):228-232.

［25］Martinon F，Petrilli V，Mayor A，et al.Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome［J］.Nature，2006，440(7081):237-241.

［26］Hornung V，Bauernfeind F，Halle A，et al.Silica crystals and aluminum salts activate the NALP3 inflammasome through phagosomal destabilization［J］.Nat Immunol，2008，9(8):847-856.

［27］Yazdi AS，Guarda G，Riteau N，et al.Nanoparticles activate the NLR pyrin domain containing 3 (Nlrp3)inflammasome and cause pulmonary inflammation through release of IL-1alpha and IL-1beta［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2010，107 (45):19449-19454.

［28］Bauernfeind FG，Horvath G，Stutz A，et al.Cutting edge:NF-kappaB activating pattern recognition and cytokine receptors license NLRP3 inflammasome activation by regulating NLRP3 expression［J］.J Immunol，2009，183(2):787-791.

［29］Tschopp J，Schroder K.NLRP3 inflammasome activation:The convergence of multiple signalling pathways on ROS production?［J］.Nat Rev Immunol，2010，10(3):210-215.

［30］Cruz CM，Rinna A，F(xiàn)orman HJ，et al.ATP activates a reactive oxygen species-dependent oxidative stress response and secretion of proinflammatory cytokines in macrophages［J］.J Biol Chem，2006，282(5):2871-2879.

［31］Zhou R，Yazdi AS，Menu P，et al.A role for mitochondria in NLRP3 inflammasome activation［J］.Nature，2010，469(7329):221-225.

［32］Bauernfeind F，Bartok E，Rieger A，et al.Cutting edge:reactive oxygen species inhibitors block priming，but not activation，of the NLRP3 inflammasome［J］.J Immunol，2011，187(2):613-617.

［33］Pétrilli V，Papin S，Dostert C，et al.Activation of the NALP3 inflammasome is triggered by low intracellular potassium concentration［J］.Cell Death Differ，2007，14(9):1583-1589.

［34］Fernandes-Alnemri T，Wu J，Yu JW，et al.The pyroptosome:a supramolecular assembly of ASC dimers mediating inflammatory cell death via caspase-1 activation［J］.Cell Death Differ，2007，14(9):1590-1604.

［35］Fernandes-Alnemri T，Yu JW，Juliana C，et al.The AIM2 inflammasome is critical for innate immunity to Francisella tularensis［J］.Nat Immunol，2010，11(5):385-393.

［36］Arlehamn CS，Petrilli V，Gross O，et al.The role of potassium in inflammasome activation by bacteria［J］.J Biol Chem，2010，285(14):10508-10518.

［37］Munoz-Planillo R，Kuffa P，Martinez-Colon G，et al.K(+)efflux is the common trigger of NLRP3 inflammasome activation by bacterial toxins and particulate matter［J］.Immunity，2013，38(6):1142-1153.

［38］Zhao Y，Yang J，Shi J，et al.The NLRC4 inflammasome receptors for bacterial flagellin and type III secretion apparatus［J］.Nature，2011，477(7366):596-600.

［39］Amer A，F(xiàn)ranchi L，Kanneganti TD，et al.Regulation of Legionella phagosome maturation and infection through flagellin and host Ipaf［J］.J Biol Chem，2006，281(46):35217-35223.

［40］Franchi L，Amer A，Body-Malapel M，et al.Cytosolic flagellin requires Ipaf for activation of caspase-1 and interleukin 1beta in salmonella-infected macrophages［J］.Nat Immunol，2006，7(6):576-582.

［41］Lamkanfi M，Amer A，Kanneganti TD，et al.The Nod-like receptor family member Naip5/Birc1e restricts Legionella pneumophila growth independently of caspase-1 activation［J］.J Immunol，2007，178(12):8022-8027.

［42］Miao EA，Ernst RK，Dors M，et al.Pseudomonas aeruginosa activates caspase 1 through Ipaf［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2008，105(7):2562-2567.

［43］Kofoed EM，Vance RE.Innate immune recognition of bacterial ligands by NAIPs determines inflammasome specificity［J］.Nature，2011，477(7366):592-595.

［44］Fernandes-Alnemri T，Yu J-W，Datta P，et al.AIM2 activates the inflammasome and cell death in response to cytoplasmic DNA［J］.Nature，2009，458(7237):509-513.

［45］Rathinam VA，Jiang Z，Waggoner SN，et al.The AIM2 inflammasome is essential for host defense against cytosolic bacteria and DNA viruses［J］.Nat Immunol，2010，11(5):395-402.

［46］Hanamsagar R，Aldrich A，Kielian T.Critical role for the AIM2 inflammasome during acute CNS bacterial infection［J］.J Neurochem，2014，129(4):704-711.

［47］Suschak JJ，Wang S，F(xiàn)itzgerald KA，et al.Identification of Aim2 as a sensor for DNA vaccines［J］.J Immunol，2015，194(2):630-636.

［48］Cerretti DP，Kozlosky CJ，Mosley B，et al.Molecular cloning of the interleukin-1 beta converting enzyme［J］.Science 1992，256(5053):97-100.

［49］Gu Y，Kuida K，Tsutsui H，et al.Activation of interferon-gamma inducing factor mediated by interleukin-1beta converting enzyme［J］.Science 1997，275(5297):206-209.

［50］Dinarello CA.Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family［J］.Annu Rev Immunol，2009，27:519-550.

［51］Lachmann HJ，Kone-Paut I，Kuemmerle-Deschner JB，et al.Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome［J］.N Engl J Med，2009，360(23):2416-2425.

［52］Hoffman HM，Throne ML，Amar NJ，et al.Efficacy and safety of rilonacept (interleukin-1 Trap)in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes:results from two sequential placebo-controlled studies［J］.Arthritis Rheum，2008，58(8):2443-2452.

［53］Miao EA，Leaf IA，Treuting PM，et al.Caspase-1-induced pyroptosis is an innate immune effector mechanism against intracellular bacteria［J］.Nat Immunol，2010，11(12):1136-1142.

［54］Monack DM，Detweiler CS，F(xiàn)alkow S.Salmonella pathogenicity island 2-dependent macrophage death is mediated in part by the host cysteine protease caspase-1［J］.Cell Microbiol，2001，3(12):825-837.

［55］Lamkanfi M，Dixit VM.Manipulation of host cell death pathways during microbial infections［J］.Cell Host Microbe，2010，8(1):44-54.

［56］Baroja-Mazo A，Martin-Sanchez F，Gomez AI，et al.The NLRP3 inflammasome is released as a particulate danger signal that amplifies the inflammatory response［J］.Nat Immunol，2014，15(8):738-748.

［57］Franklin BS，Bossaller L，De Nardo D，et al.The adaptor ASC has extracellular and'prionoid' activities that propagate inflammation［J］.Nat Immunol，2014，15(8):727-737.

［58］Hoffman HM，Wanderer AA，Broide DH.Familial cold autoinflammatory syndrome:phenotype and genotype of an autosomal dominant periodic fever［J］.J Allergy Clin Immunol，2001，108(4):615-620.

［59］Hoffman HM，Mueller JL，Broide DH，et al.Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome［J］.Nat Genet，2001，29(3):301-305.

［60］Milhavet F，Cuisset L，Hoffman HM，et al.The infevers autoinflammatory mutation online registry:update with new genes and functions［J］.Hum Mutat，2008，29(6):803-808.

［61］Rosengren S，Mueller JL，Anderson JP，et al.Monocytes from familial cold autoinflammatory syndrome patients are activated by mild hypothermia［J］.J Allergy Clin Immunol，2007，119(4):991-996.

［62］Hoffman HM，Rosengren S，Boyle DL，et al.Prevention of cold-associated acute inflammation in familial cold autoinflammatory syndrome by interleukin-1 receptor antagonist［J］.Lancet，2004，364(9447):1779-1785.

［63］Duncan JA，Bergstralh DT，Wang Y，et al.Cryopyrin/NALP3 binds ATP/dATP，is an ATPase，and requires ATP binding to mediate inflammatory signaling［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2007，104(19):8041-8046.

［64］Yu JW，Wu J，Zhang Z，et al.Cryopyrin and pyrin activate caspase-1，but not NF-kappaB，via ASC oligomerization［J］.Cell Death Differ，2006，13(2):236-249.

［65］Kees S，Langevitz P，Zemer D，et al.Attacks of pericarditis as a manifestation of familial Mediterranean fever (FMF)［J］.QJM 1997，90(10):643-647.

［66］Zimand S，Tauber T，Hegesch T，et al.Familial Mediterranean fever presenting with massive cardiac tamponade［J］.Clin Exp Rheumatol 1994，12(1):67-69.

［67］Livneh A，Madgar I，Langevitz P，et al.Recurrent episodes of acute scrotum with ischemic testicular necrosis in a patient with familial Mediterranean fever［J］.J Urol 1994，151(2):431-432.

［68］Chae JJ，Komarow HD，Cheng J，et al.Targeted disruption of pyrin，the FMF protein，causes heightened sensitivity to endotoxin and a defect in macrophage apoptosis［J］.Mol Cell，2003，11(3):591-604.

［69］Hesker PR，Nguyen M，Kovarova M，et al.Genetic loss of murine pyrin，the Familial Mediterranean Fever protein，increases interleukin-1beta levels［J］.PLoS One，2012，7(11):e51105.

［70］Chae JJ，Cho YH，Lee GS，et al.Gain-of-function Pyrin mutations induce NLRP3 protein-independent interleukin-1beta activation and severe autoinflammation in mice［J］.Immunity，2011，34(5):755-768.

［71］Majithia V，Geraci SA.Rheumatoid arthritis:diagnosis and management［J］.Am J Med，2007，120(11):936-939.

［72］Rodriguez-Carrio J，Alperi-Lopez M，Lopez P，et al.TNFalpha polymorphism as marker of immunosenescence for rheumatoid arthritis patients［J］.Exp Gerontol，2014，61C:123-129.

［73］Velazquez JR，Garibay-Martinez L，Martinez-Tejada P，et al.An amebic anti-inflammatory peptide down-regulates ex vivo IL-1beta expression in patients with rheumatoid arthritis［J］.Reumatol Clin，2012，8(6):315-320.

［74］Horai R，Saijo S，Tanioka H，et al.Development of chronic inflammatory arthropathy resembling rheumatoid arthritis in interleukin 1 receptor antagonist-deficient mice［J］.J Exp Med，2000，191(2):313-320.

［75］Joosten LA，Helsen MM，Saxne T，et al.IL-1 alpha beta blockade prevents cartilage and bone destruction in murine type II collageninduced arthritis，whereas TNF-alpha blockade only ameliorates joint inflammation［J］.J Immunol，1999，163(9):5049-5055.

［76］Mathews RJ，Robinson JI，Battellino M，et al.Evidence of NLRP3-inflammasome activation in rheumatoid arthritis (RA);genetic variants within the NLRP3-inflammasome complex in relation to susceptibility to RA and response to anti-TNF treatment［J］.Ann Rheum Dis，2014，73(6):1202-1210.

［77］Vande Walle L，Van Opdenbosch N，Jacques P，et al.Negative regulation of the NLRP3 inflammasome by A20 protects against arthritis［J］.Nature，2014，512(7512):69-73.

［78］Vandanmagsar B，Youm YH，Ravussin A，et al.The NLRP3 inflammasome instigates obesity-induced inflammation and insulin resistance［J］.Nat Med，2011，17(2):179-188.

［79］Wen H，Gris D，Lei Y，et al.Fatty acid-induced NLRP3-ASC inflammasome activation interferes with insulin signaling［J］.Nat Immunol，2011，12(5):408-415.

［80］Stienstra R，van Diepen JA，Tack CJ，et al.Inflammasome is a central player in the induction of obesity and insulin resistance［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2011，108(37):15324-15329.

［81］Masters SL，Dunne A，Subramanian SL，et al.Activation of the NLRP3 inflammasome by islet amyloid polypeptide provides a mechanism for enhanced IL-1beta in type 2 diabetes［J］.Nat Immunol，2010，11(10):897-904.

［82］Rees F，Hui M，Doherty M.Optimizing current treatment of gout［J］.Nat Rev Rheumatol，2014，10(5):271-283.

［83］Schumacher HR，Jr，Sundy JS，Terkeltaub R，et al.Rilonacept(interleukin-1 trap)in the prevention of acute gout flares during initiation of urate-lowering therapy:results of a phase II randomized，double-blind，placebo-controlled trial［J］.Arthritis Rheum，2012，64(3):876-884.