申藝?yán)?綜述)，陳 強*，李 亞(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院皮膚科，河北石家莊050051;2.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院實驗中心，河北石家莊050051)

p63與增殖性皮膚病相關(guān)性研究進展

申藝?yán)?(綜述)，陳 強1*，李 亞2(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院皮膚科，河北石家莊050051;2.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院實驗中心，河北石家莊050051)

皮膚病;p63;綜述文獻(xiàn)

銀屑病、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、尖銳濕疣是一類以細(xì)胞增生為主的疾病。研究證實p63與細(xì)胞的分化、增殖、凋亡等功能調(diào)節(jié)密切相關(guān)［1］，還參與血管內(nèi)皮的生長調(diào)控?，F(xiàn)就p63相關(guān)生物學(xué)功能及其在增殖性皮膚病中的作用綜述如下。

1 p63的生物學(xué)特性

1.1 p63蛋白的分子組成和結(jié)構(gòu) p63基因定位于3號染色體長臂2區(qū)7帶到2區(qū)9帶之間，包括15個外顯子和2個啟動子。由于不同的啟動子及其選擇性的剪切，產(chǎn)生了眾多的亞型，到目前為止被證實的p63基因編碼的異構(gòu)體達(dá)14種之多。研究較多的有兩類蛋白亞型:一類具有轉(zhuǎn)錄激活域(transactivation domain，TA)稱 TAp63(包 括TAp63α、TAp63β、TAp63γ);另一類缺乏酸性N端反式激活域的截短型△Np63(包括△Np63α、△Np63β、△Np63γ、△Np63δ、△Np63ε)［2］。

1.2 p63的組織表達(dá) p63在胚胎時期存在于外胚層，是胚胎上皮分層起始必不可少的啟動因子［3］。隨著機體的發(fā)育，p63限定性的選擇表達(dá)在多種組織器官中，如皮膚、骨骼、肺、胸腺、子宮頸部、腎盂、前列腺、膀胱等［4-9］，尤其在增生的上皮細(xì)胞中更為多見。在由多層上皮細(xì)胞構(gòu)成的器官中如皮膚組織和子宮頸部，不同細(xì)胞層p63的表達(dá)也有差異。不同亞型在組織中的分布也不一樣，293細(xì)胞、肌肉、腦等組織中以TAp63亞型為主;角化細(xì)胞、肺癌細(xì)胞株(A549)、頭頸鱗癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞株(MCF-7)中以△Np63亞型表達(dá)為主，其中大部分上皮組織主要表達(dá)△Np63α。

2 p63的生物學(xué)功能

實驗［10］發(fā)現(xiàn)敲除p63基因的小鼠無法正常形成復(fù)層表皮和皮膚附屬器，在人類p63的缺失也表現(xiàn)為皮膚和牙齒等外胚層的發(fā)育畸形。作為轉(zhuǎn)錄因子的p63能夠結(jié)合p53應(yīng)答元件(response element，RE)及p63-RE，調(diào)節(jié)多種生長因子受體、轉(zhuǎn)錄因子、癌基因及抑癌基因的表達(dá)，正是這些被p63調(diào)控的下游基因，直接或間接地改變了細(xì)胞的多種生物學(xué)功能。

2.1 p63在表皮發(fā)育中的調(diào)控 p63調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和分化是2個獨立的機制。通過Wnt/ β-catenin和Notch信號通路調(diào)節(jié)MYC基因的表達(dá)，進而調(diào)控角質(zhì)形成細(xì)胞增殖;通過細(xì)胞遷移和黏附相關(guān)的基因網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)人類角質(zhì)形成細(xì)胞的分化［11］。TAp63功能與抑癌基因p53相似，可調(diào)節(jié)p53下游靶基因的表達(dá)，阻滯細(xì)胞周期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;△Np63可競爭性結(jié)合 DNA位點拮抗 p53或TAp63，具有抑制細(xì)胞凋亡的功能。p63高表達(dá)于成熟表皮基底層的表皮干細(xì)胞，隨著角質(zhì)形成細(xì)胞的終末分化，p63表達(dá)下調(diào)。

2.2 p63與細(xì)胞周期和凋亡阻滯 p63的2種亞型(TA和△N)并非都能誘導(dǎo)細(xì)胞周期的阻滯和凋亡，一般認(rèn)為是TAp63在發(fā)揮這種作用。TAp63通過激活死亡受體和線粒體通路相關(guān)信號而參與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。與TAp63相比，△Np63在細(xì)胞周期阻滯和凋亡方面的研究則得到了相反的結(jié)果，是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的主要影響因子［12］?！鱊p63α因為缺少N-端含26個氨基酸的反式激活域，無法誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、凋亡。在成熟表皮中，p63通過抑制p130和p53介導(dǎo)的p21(細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑)活化、誘導(dǎo)促增殖基因(如SKP2)的表達(dá)以維持細(xì)胞增殖［13］。

2.3 p63參與血管生成的調(diào)節(jié) p63的2種異構(gòu)體TAp63γ和△Np63α，已被證實對血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)啟動子有相反的作用。與p53相似，TAp63γ與低氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)相互作用，通過介導(dǎo)其蛋白酶體降解抑制VEGF的表達(dá)。此外，TAp63γ還可結(jié)合于刺激蛋白(stimulatory protein 1，SP1)，阻止其與VEGF啟動子的結(jié)合?！鱊p63α作用正好相反，通過活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)增加HIF-1α穩(wěn)定性，誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)上調(diào)，進而促進目標(biāo)基因的表達(dá)［14-15］。

3 p63與增殖性皮膚病

3.1 銀屑病 銀屑病的典型組織病理表現(xiàn)為角化過度伴角化不全，顆粒層減少或消失，棘層肥厚，這些與角質(zhì)細(xì)胞功能障礙密切相關(guān)。TAp63在銀屑病皮損組表達(dá)較健康對照組顯著下調(diào)，而且在患者的正常皮膚其表達(dá)也呈下調(diào)趨勢。p63的缺乏狀態(tài)不僅是該病的始動因素，而且對于疾病狀態(tài)的維持也起重要作用［16］?！鱊p63α蛋白可導(dǎo)致維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)的表達(dá)下降，而VDR的多態(tài)性及其表達(dá)與銀屑病的易感性密切相關(guān)［17］。

3.2 尖銳濕疣 尖銳濕疣是由人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染后引起的一種表皮黏膜增殖性疾病。p63雖然在正常皮膚組織中可表達(dá)(表達(dá)于基底層)，但在尖銳濕疣組織中的表達(dá)量顯著增高(表達(dá)于基底層、棘層、顆粒層的細(xì)胞核中)［18］。這說明HPV感染可能會誘導(dǎo)p63基因的活化，進而促使角質(zhì)形成細(xì)胞異常增殖，提示尖銳濕疣的發(fā)病機制和p63參與的細(xì)胞調(diào)控有關(guān)。

3.3 皮膚腫瘤 皮膚鱗狀細(xì)胞癌正以快速的增長成為全球人類第2位常見的癌癥。不同于皮膚鱗癌中存在的p53突變［19］，p63，尤其是其截短型缺少N-末端反式激活結(jié)構(gòu)域的△Np63雖然在鱗狀細(xì)胞癌中大量表達(dá)，但極少發(fā)生基因變異［20-21］。p63與Notch信號通路相互作用參與皮膚鱗狀細(xì)胞癌的增殖和凋亡活動［21］。在角質(zhì)形成細(xì)胞的分化過程中，Notch通過激活負(fù)性調(diào)節(jié)干擾素 6(interferon regulatory factor 6，IRF6)在RNA和蛋白水平下調(diào)p63的表達(dá)。作為Notch的選擇性調(diào)節(jié)子，p63轉(zhuǎn)錄并激活Notch配體JAG-l，抑制Notch通路中參與細(xì)胞周期阻滯和終末分化的效應(yīng)蛋白p21/CDKN1A和Hes1。這樣在一個負(fù)反饋環(huán)路中，Notch和IRF6平衡了p63的影響。當(dāng)p63-Notch之間的平衡遭到破壞，細(xì)胞失去分化能力而不斷分裂，最終將導(dǎo)致皮膚腫瘤的發(fā)生。△Np63α通過MKP3調(diào)控Erk(胞外信號調(diào)節(jié)激酶，MAPK家族的一員)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制腫瘤轉(zhuǎn)移［22］。所以，△Np63α在皮膚腫瘤中的表達(dá)往往預(yù)示著預(yù)后的好壞，表達(dá)下調(diào)會增加腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移風(fēng)險。

4 結(jié) 語

p63雖與經(jīng)典抑癌基因p53同屬一個家族，但它在人類增殖性皮膚病中表達(dá)異常更為普遍，而很少發(fā)生基因突變。由于其繁多異構(gòu)體的存在，p63與其他生物分子之間構(gòu)成了精細(xì)而復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，涉及分化、凋亡、細(xì)胞周期和腫瘤形成等多個方面。深入探討p63參與增殖性皮膚病的發(fā)病機制及其上下游的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，將為這類疾病的治療提供新的思路和方法。

［1］King KE，Ha L，Camilli T，et al.Delineating molecular mechanisms of squamous tissue homeostasis and neoplasia:focus on p63［J］.JSkin Cancer，2013，2013:632028.

［2］Bergholz J，Xiao ZX.Role of p63 in development，tumorigenesis and cancer progression［J］.Cancer Microenviron，2012，5(3): 311-322.

［3］Shalom-Feuerstein R，Lena AM，Zhou H，et al.ΔNp63 is an ectodermal gatekeeper of epidermal morphogenesis［J］.Cell Death Differ，2011，18(5):887-896.

［4］Lu Y，Abbassi S，Li F，et al.Distinct function of P63 isoforms during embryonic skeletal development［J］.Gene，2013，519 (2):251-259.

［5］Ratovitski EA.Tumor protein p63/microRNA network in epithelial cancer cells［J］.Curr Genomics，2013，14(7):441-452.

［6］Arason AJ，Jonsdottir HR，Halldorsson S，et al.deltaNp63 has a role in maintaining epithelial integrity in airway epithelium［J］. PloSOne，2014，9(2):e88683.

［7］Feng Z，Zhang C，Kang HJ，et al.Regulation of female reproduction by p53 and its family members［J］.FASEB J，2011，25(7):2245-2255.

［8］Lotan TL，Gumuskaya B，Rahimi H，et al.Cytoplasmic PTEN protein loss distinguishes intraductal carcinoma of the prostate from high-grade prostatic intraepithelial neoplasia［J］.Mod Pathol，2013，26(4):587-603.

［9］Koyuncuer A.Immunohistochemical expression of p63，p53 in urinary bladder carcin-oma［J］.Indian J Pathol Microbiol，2013，56(1):10-15.

［10］Romano RA，Smalley K，Magraw C，et al.ΔNp63 knockout mice reveal its indispensable role as a master regulator of epithelial development and differentiation［J］.Development，2012，139(4):772-782.

［11］Wu N，Rollin J，Masse I，et al.p63 regulates human keratinocyte proliferation via MYC-regulated gene network and differentiation commitment through cell adhesion-related gene network［J］.J Biol Chem，2012，287(8):5627-5638.

［12］Graziano V，de Laurenzi V.Role of p63 in cancer development［J］.Biochim Biophys Acta，2011，1816(1):57-66.

［13］McDade SS，Patel D，McCance DJ.p63 maintains keratinocyte proliferative capacity through regulation of Skp2-p130 levels［J］. JCell Sci，2011，124(Pt 10):1635-1643.

［14］Farhang Ghahremani M，Goossens S，Haigh JJ.The p53 family and VEGF regulation:"It＇s complicated"［J］.Cell Cycle，2013，12(9):1331-1332.

［15］Bid HK，Roberts RD，Cam M，et al.ΔNp63 promotes pediatric neuroblastoma and osteosarcoma by regulating tumor angiogenesis［J］.Cancer Res，2014，74(1):320-329.

［16］Gu X，Nylander E，Coates PJ，et al.Effect of narrow-band ultraviolet B phototherapy on p63 and microRNA(miR-21 and miR-125b)expression in psoriatic epidermis［J］.Acta Derm Venereol，2011，91(4):392-397.

［17］Richetta AG，Silvestri V，Giancristoforo S，et al.A-1012G promoter polymorphism of vitamin D receptor gene is associated with psoriasis risk and lower allele-specific expression［J］.DNA Cell Biol，2014，33(2):102-109.

［18］韓馮，徐祖森，梁東輝.尖銳濕疣組織中P16 P63 NF-κBp65及TRAIL-R2的表達(dá)［J］.中國艾滋病性病，2012，18(8):550-552.

［19］ 李小靜，李柳君，張秀娟，等.p53、MDM2和PCNA在皮膚鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)及意義［J］.河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012，33 (12):1412-1414.

［20］Ramsey MR，Wilson C，Ory B，et al.FGFR2 signaling underlies p63 oncogenic function in squamous cell carcinoma［J］.J Clin Invest，2013，123(8):3525-3538.

［21］Missero C，Antonini D.Crosstalk among p53 family members in cutaneous carcinoma［J］.Exp Dermatol，2014，23(3):143-146.

［22］Bergholz J，Zhang Y，Wu J，et al.ΔNp63αregulates Erk signaling via MKP3 to inhibit cancer metastasis［J］.Oncogene，2014，33 (2):212-224.

(本文編輯:趙麗潔)

R751

A

1007-3205(2015)02-244-03

2014-06-27;

2014-07-28

申藝?yán)?1986-)，女，河北邯鄲人，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事皮膚病與性病診治研究。

*通訊作者

10.3969/j.issn.1007-3205.2015.02.045