毛姝雯（綜述），夏 天（審校）

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院不孕不育診室，天津300073）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的免疫性因素研究新進(jìn)展

毛姝雯（綜述），夏 天*（審校）

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院不孕不育診室，天津300073）

流產(chǎn)，習(xí)慣性；自身免疫；免疫調(diào)節(jié)；綜述文獻(xiàn)

復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及3次以上的自然流產(chǎn)［1］，其在孕齡婦女中的發(fā)病率為1%～3%［2］。RSA的發(fā)病因素較確定的有免疫因素、遺傳因素、內(nèi)分泌失調(diào)、解剖異常、感染因素等。近年來(lái)，免疫因素成為學(xué)者們研究的熱點(diǎn)，主要的研究方向可分為自身免疫和同種免疫。最新研究證實(shí)體內(nèi)某些細(xì)胞因子、免疫失衡與本病有關(guān)［3］?，F(xiàn)介紹RSA的相關(guān)免疫因素研究的新進(jìn)展。

1 自身免疫

自身免疫性疾病是指機(jī)體針對(duì)自身的組織器官產(chǎn)生的異常免疫應(yīng)答，在此過(guò)程中產(chǎn)生的抗體稱(chēng)自身抗體［4］。與流產(chǎn)相關(guān)的自身抗體包括抗核抗體（anti-nuclear antibody，ANA）、抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，APA）、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體［5］，其中APA與RSA的關(guān)系的研究相對(duì)較為深入。

1.1 APA APA陽(yáng)性并伴動(dòng)靜脈血栓或RSA等產(chǎn)科并發(fā)癥的一組臨床征象被稱(chēng)為抗磷脂綜合征。傳統(tǒng)認(rèn)為APA可引起胎盤(pán)血管血栓栓塞，終致流產(chǎn)發(fā)生。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)APA可干擾子宮胎盤(pán)膜聯(lián)蛋白A5的抗凝活性，致使血栓形成，更加有力地證明了血栓學(xué)說(shuō)。但并非所有RSA患者都有胎盤(pán)或絨毛血管內(nèi)血栓形成，蛻膜或妊娠滋養(yǎng)層的炎癥也是原因之一，與補(bǔ)體系統(tǒng)的過(guò)度激活刺激炎性細(xì)胞的聚集有關(guān)。APA會(huì)通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，活化的補(bǔ)體組分C3和C5招募激活炎性細(xì)胞，進(jìn)而引起子宮胚胎急性炎性反應(yīng)，阻礙胚胎繼續(xù)發(fā)育。也有學(xué)者認(rèn)為與炎性反應(yīng)無(wú)關(guān)，APA可活化抗β2-糖蛋白1（humanβ2-glycoprotein 1，β2-GP1）抗體直接造成母親及胎盤(pán)組織的損害而致胚胎丟失［6－8］。

1.2 抗甲狀腺抗體（antithyroid antibody，ATA）ATA屬于器官特異性自身抗體，包括抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（antithyroid peroxidase antibody，TPOAb）和抗甲狀腺球蛋白抗體。Sarkar［9］研究稱(chēng)ATA陽(yáng)性的孕婦，其發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。Mehran等［10］研究表明有RSA病史的女性，其TPOAb的陽(yáng)性率可達(dá)17%～33%。ATA陽(yáng)性的婦女發(fā)生流產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但有3種猜測(cè)。①胚胎丟失是由母體免疫機(jī)能異常所引起的，而ATA只是免疫異常的一個(gè)標(biāo)記物。②由于妊娠早期內(nèi)分泌的失衡，妊娠前甲狀腺機(jī)能正常但TPOAb陽(yáng)性的女性，在妊娠后較易進(jìn)展為甲狀腺功能減退癥。③自身免疫性甲狀腺疾病是不孕的危險(xiǎn)因素之一。另外，這部分女性因患RSA或不孕不育，其妊娠后也可能會(huì)因高齡而發(fā)生流產(chǎn)，所以年齡也是不可忽視的因素。對(duì)于ATA陽(yáng)性的孕婦是否需要治療也存在爭(zhēng)議。Lepoutre等［11］研究證明給予TPOAb陽(yáng)性的孕婦以左旋甲狀腺素（levothyroxine，L-T4）治療，可以降低流產(chǎn)率。不過(guò)，也有學(xué)者［10］表示經(jīng)L-T4治療可降低流產(chǎn)率的說(shuō)法是缺乏證據(jù)的，ATA陽(yáng)性而甲狀腺功能正常的女性，不推薦給予治療。

1.3 ANA ANA是一組將細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)作為靶抗原的自身抗體。Ticconi等［12］報(bào)道稱(chēng)對(duì)RSA患者進(jìn)行ANA檢測(cè)是有一定價(jià)值的，可以篩檢出有潛在免疫異常的患者，其將294例受試者分為RSA組（194例）及正常對(duì)照組（100例），采用間接免疫熒光法檢測(cè)2組婦女血清ANA滴度，結(jié)果ANA滴度≥1∶80時(shí)，RSA組的發(fā)生率為50%，對(duì)照組為16%，ANA滴度范圍提升至≥1∶180時(shí)，只有RSA組可達(dá)到這個(gè)水平。然而，ANA與RSA的發(fā)生是否存在直接聯(lián)系尚不確定。

2 同種免疫

妊娠是一個(gè)同種異體移植的過(guò)程，正常妊娠時(shí)母體對(duì)胚胎表現(xiàn)為免疫耐受，如果這種免疫平衡遭到破壞，那么胚胎將遭受免疫攻擊，進(jìn)而使得胚胎丟失。

2.1 人類(lèi)白細(xì)胞抗原G（human leukocyte antigen-G，HLA-G） HLA-G可介導(dǎo)母胎之間的免疫耐受，是胎盤(pán)正常發(fā)育的原因之一。HLA-G表達(dá)異?？赡芘cRSA的發(fā)生有關(guān)。Akhter等［13］進(jìn)行試驗(yàn)研究，采集RSA患者及正常妊娠者的胎盤(pán)組織進(jìn)行體外細(xì)胞培養(yǎng)，并評(píng)價(jià)糖皮質(zhì)激素能否調(diào)節(jié)HLA-G表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RSA患者的HLA-G水平低于正常組，地塞米松和氫化可的松可調(diào)節(jié)HLAG的表達(dá)，并且不影響經(jīng)體外培養(yǎng)的妊娠滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖和發(fā)育能力。不過(guò)此實(shí)驗(yàn)研究有一定限制性，需進(jìn)一步臨床研究以明確糖皮質(zhì)激素的治療價(jià)值。另外，Wang等［14］研究發(fā)現(xiàn)HLA-G的表達(dá)受微RNA-133a低轉(zhuǎn)錄的影響，并與RSA的發(fā)生有關(guān)。

2.2 自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞 NK細(xì)胞是來(lái)源于骨髓的淋巴細(xì)胞，具有細(xì)胞溶解和產(chǎn)生細(xì)胞因子的功能。近年，NK細(xì)胞被認(rèn)為是與RSA發(fā)生有關(guān)的重要免疫因素［15］。Coulam等［16］研究發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性增加與種植失敗有關(guān)。Fu等［17］認(rèn)為NK細(xì)胞是母胎界面的重要調(diào)節(jié)細(xì)胞，可抑制Th17細(xì)胞（t-lymphocytes helper cells）介導(dǎo)的局部炎癥反應(yīng)，其研究發(fā)現(xiàn)CD56brightCD27（＋）NK細(xì)胞可通過(guò)分泌干擾素γ來(lái)抑制Th17細(xì)胞，進(jìn)而有助于母胎界面免疫耐受的維持。而RSA患者失去了NK細(xì)胞介導(dǎo)的這種調(diào)節(jié)反應(yīng)，致使Th17細(xì)胞占主導(dǎo)，并出現(xiàn)局部的炎癥反應(yīng)，最終打破了母胎界面的免疫平衡，引起胚胎丟失。此研究進(jìn)一步說(shuō)明了NK細(xì)胞與RSA的發(fā)生有關(guān)，并且一些抑制NK細(xì)胞毒性的治療也收到了效果。Moraru等［15］進(jìn)行臨床研究，給予NK細(xì)胞擴(kuò)增的RSA患者靜脈內(nèi)免疫球蛋白治療，可提高臨床妊娠率及活嬰率。但是，也有學(xué)者認(rèn)為NK細(xì)胞與RSA之間的關(guān)系尚需進(jìn)一步深入研究，Katano等［18］認(rèn)為外周血NK細(xì)胞的活性增加并不能成為預(yù)測(cè)再次妊娠丟失的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3 調(diào)節(jié)性T（regulatory T，Treg）細(xì)胞 Treg細(xì)胞在維持機(jī)體免疫平衡以及調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)方面發(fā)揮重要作用，CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞是T細(xì)胞的子集之一，具有免疫抑制的功能［19］。Foxp3（forkhead／winged helix transcription factor）稱(chēng)叉狀頭／翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子，在Treg細(xì)胞上特異性表達(dá)，并且Foxp3在調(diào)控Treg細(xì)胞的發(fā)育和功能上起很重要的作用［20］。Inada等［21］研究發(fā)現(xiàn)與正常妊娠婦女相比，胚胎染色體核型正常流產(chǎn)患者的子宮蛻膜基底層中的Foxp3＋Treg細(xì)胞的頻率明顯減低；子宮蛻膜基底層中增殖細(xì)胞核抗原（ki67）（－）Treg細(xì)胞在維持母體免疫耐受方面發(fā)揮重要作用，而免疫介導(dǎo)的胚胎丟失可能是ki67（－）Treg細(xì)胞數(shù)量下降所引起的。Rowe等［22］研究發(fā)現(xiàn)首次妊娠所形成的調(diào)節(jié)記憶會(huì)持續(xù)存在，至下一次妊娠時(shí)，使母體繼續(xù)維持對(duì)胚胎抗原的免疫耐受；首次妊娠時(shí)可獲得Foxp3＋細(xì)胞，而誘導(dǎo)Foxp3表達(dá)或已存在的Foxp3＋細(xì)胞的擴(kuò)增有助于Treg細(xì)胞的增殖，進(jìn)而調(diào)節(jié)母體的免疫耐受。

2.4 細(xì)胞因子 妊娠期，妊娠滋養(yǎng)層及母體細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子在孕體與母體進(jìn)行對(duì)話(huà)并維持免疫平衡方面發(fā)揮重要作用。CD30（cluster of differentiation，CD）是一種糖蛋白分子，相對(duì)分子質(zhì)量為120 000，屬于腫瘤壞死因子受體超級(jí)家族。CD30是由活化的調(diào)節(jié)T細(xì)胞2型（t-lymphocytes helper cells，Th2 cells）所表達(dá)的?？扇苄訡D30（soluble CD30，sCD30）是由CD30蛋白水解而成的，并分泌入血。sCD30的相對(duì)分子質(zhì)量為88 000，是Th2細(xì)胞活化的誘導(dǎo)因子，并且是Th1／Th2免疫平衡的調(diào)節(jié)因子。Gharesi-Fard等［23］稱(chēng)RSA患者經(jīng)男方白細(xì)胞免疫治療后，其血漿sCD30的濃度可提高，但血漿sCD30的濃度升高并不影響妊娠結(jié)局。Gharesi-Fard等［24］最新研究發(fā)現(xiàn)妊娠期血漿sCD30的濃度與反復(fù)妊娠丟失無(wú)關(guān)，而且妊娠期sCD30并不是對(duì)Th2型細(xì)胞免疫反應(yīng)有利的相關(guān)因子。

3 展 望

目前，與RSA相關(guān)的免疫因素的研究有了長(zhǎng)足進(jìn)步，但無(wú)論是自身免疫性因素還是同種免疫性因素均沒(méi)有完全統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，對(duì)免疫性因素研究的空間還很廣闊，尚需更深入的研究以明確RSA的發(fā)生與免疫因素之間的發(fā)病機(jī)制。

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（本文編輯：許卓文）

R714.21

A

1007-3205（2015）01-0117-03

2014－01－24；

2014－04－25

毛姝雯（1988－），女，內(nèi)蒙古赤峰人，天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事不孕不育疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail：xiatian1976＠yahoo.com.cn

10.3969／j.issn.1007-3205.2015.01.045