于夢(mèng)夢(mèng)，孫 林

結(jié)核病生物標(biāo)記物研究進(jìn)展

于夢(mèng)夢(mèng)，孫 林

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群所致的以呼吸系統(tǒng)感染為主的慢性傳染病，傳統(tǒng)的檢測(cè)方法檢出率低、漏診率高，導(dǎo)致結(jié)核菌繼續(xù)傳播和病人治療延誤。因此，迫切需要發(fā)現(xiàn)新的結(jié)核病診斷標(biāo)志物以建立快速、敏感、高效的結(jié)核病診斷方法，而生物標(biāo)記物正可以達(dá)到此目的。結(jié)核病中的某些生物標(biāo)記物還具有治療的作用，有些生物標(biāo)記物可用于研制TB疫苗。對(duì)生物標(biāo)記物不斷深入的研究將有利于理解結(jié)核病的發(fā)生發(fā)展過程。本文就結(jié)核病中的生物標(biāo)記物作一綜述。

結(jié)核病；生物標(biāo)記物；診斷

結(jié)核病(tuberculosis, TB)是由結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群(Mycobacteriumtuberculosiscomplex, MTC)引起的一種以呼吸系統(tǒng)感染為主的慢性傳染病，該病嚴(yán)重威脅人類健康并且給畜牧業(yè)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失。目前全球約有1/3的人口感染結(jié)核桿菌，2012年新發(fā)的活動(dòng)性結(jié)核病人有860萬人，有近130萬人死于結(jié)核病。結(jié)核分枝桿菌感染人體后一般會(huì)產(chǎn)生3種結(jié)果：約5%的感染者能夠在體內(nèi)完全清除細(xì)菌；5%～10%的感染者會(huì)發(fā)展成臨床結(jié)核病患者；90%感染者長(zhǎng)期攜帶病原菌成為潛伏感染者。大部分感染者保持潛伏感染狀態(tài)一生都不會(huì)發(fā)病，只有當(dāng)機(jī)體免疫狀況出現(xiàn)問題或者反復(fù)感染時(shí)，其中5%～10%的人會(huì)發(fā)展為結(jié)核病。潛伏感染不斷轉(zhuǎn)化為活動(dòng)性結(jié)核是造成結(jié)核病發(fā)病率居高不下的重要原因，而HIV感染、TNF-α中和抗體治療以及糖尿病等的出現(xiàn)又大大增加了潛伏感染者罹患臨床結(jié)核病的概率，潛伏感染為結(jié)核病的診斷和控制帶來了巨大的挑戰(zhàn)。國(guó)際上唯一得到官方認(rèn)可的用于結(jié)核病防治的疫苗卡介苗(BCG)，只能對(duì)兒童起到有效的保護(hù)，對(duì)成人的保護(hù)效果不理想，這些都給人類結(jié)核病防控造成了巨大障礙。目前用于結(jié)核病診斷的方法主要有胸部X光攝片、細(xì)菌培養(yǎng)等檢測(cè)方法，但傳統(tǒng)的檢測(cè)方法周期長(zhǎng)、檢出率低、漏診率高，導(dǎo)致結(jié)核菌繼續(xù)傳播和病人治療延誤。因此，迫切需要發(fā)現(xiàn)新的結(jié)核病診斷標(biāo)志物，建立快速、敏感、高效的結(jié)核病診斷方法，結(jié)核病特異性生物標(biāo)記物應(yīng)運(yùn)而生。

1 多種多樣的生物標(biāo)記物

生物標(biāo)記物(biological marker or biomarker)是一種可以被測(cè)定或評(píng)價(jià)的，具有對(duì)生理過程、病理過程或治療有藥理學(xué)反應(yīng)特點(diǎn)的指示物[1]，是近年來隨著免疫學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展而提出的，它不僅可從分子水平探究發(fā)病機(jī)制，而且在準(zhǔn)確、敏感地評(píng)價(jià)早期、低水平損害方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，可提供早期預(yù)警和判斷治療或預(yù)防的反應(yīng)，很大程度上為臨床醫(yī)生提供了輔助診斷的依據(jù)。機(jī)體最終發(fā)展成為活動(dòng)性結(jié)核還是形成耐受，生物標(biāo)記物能夠提供兩者之間的聯(lián)系。最有價(jià)值的生物標(biāo)記物能夠測(cè)定一種疾病，包括其發(fā)病機(jī)制和保護(hù)機(jī)制，并且在早期治療過程中每一個(gè)變化都能與藥理學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)的干預(yù)聯(lián)系起來?？梢宰鳛門B的生物標(biāo)記有多種類型，如細(xì)胞因子、免疫細(xì)胞表面分子、炎癥標(biāo)志物、細(xì)胞表面受體和抗體等。

收集不同地區(qū)人群的外周血并分離PBMC，用ESAT-6、Rv2031和HBHA(Rv2031和HBHA被認(rèn)為是結(jié)核分枝桿菌在潛伏感染期間產(chǎn)生的)刺激PBMC后測(cè)定IFN-γ的分泌水平。結(jié)核潛伏感染患者(LTBI)和急性結(jié)核病人都對(duì)ESAT-6有強(qiáng)烈反應(yīng)。但是，只有LTBI對(duì)Rv2031或HBHA反應(yīng)比較強(qiáng)烈，這種差異是由急性結(jié)核病人中Treg細(xì)胞的抑制反應(yīng)所引起的[5]。非T細(xì)胞或非常規(guī)T細(xì)胞的數(shù)量也存在潛在信息，如果可溶性腫瘤壞死因子受體1(sTNFR1)水平上升、白細(xì)胞總量增加、單核細(xì)胞核和嗜中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)量也增加，綜合上述變化則可準(zhǔn)確判定出療效不佳的病人。

炎癥標(biāo)志物可作為TB的生物標(biāo)記物。分析結(jié)核病患者接受治療時(shí)的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白(CRP)、可溶性尿激酶纖溶酶原激活物受體(suPAR)、可溶性細(xì)胞間粘附分子1(sICAM-1)、顆粒蛋白酶B和LAG-3的水平與肺泡受累程度相關(guān)，特別是與空洞的數(shù)量和大小相關(guān)[7]。這些標(biāo)記中，CRP是一種急性期蛋白，可以調(diào)理多種病原體，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，因此CRP表達(dá)增加可作為炎癥和細(xì)菌感染的標(biāo)志物。TB患者血清中CRP升高，治療后其水平降低。

細(xì)胞表面受體也可作為TB的生物標(biāo)記。在被結(jié)核分枝桿菌感染的單核細(xì)胞中可溶形式suPAR上調(diào)，可能是因?yàn)閟uPAR參與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1[6]的活化，潛在抑制對(duì)結(jié)核分枝桿菌的免疫反應(yīng)。與CRP相似，血清中suPAR的水平與結(jié)核分枝桿菌感染個(gè)體的不良預(yù)后相關(guān)，治愈后suPAR水平會(huì)下降。suPAR水平也可用來評(píng)估HIV預(yù)后，因此對(duì)于艾滋病和結(jié)核共感染個(gè)體，suPAR上升則意味著預(yù)后不良。

2 傳統(tǒng)診斷方法以及TST與IGRAs比較

結(jié)核病的高死亡率與現(xiàn)今結(jié)核病診斷方法不足有一定的關(guān)系。對(duì)于結(jié)核病的診斷，傳統(tǒng)方法如痰涂片、分離培養(yǎng)、胸片和皮試反應(yīng)，已經(jīng)運(yùn)用了幾十年。但這些方法在HIV流行的地區(qū)有很大局限性，因此發(fā)展更加準(zhǔn)確和簡(jiǎn)便的診斷方法十分迫切[8]。

結(jié)核菌素實(shí)驗(yàn)(tuberculin skin test, TST)最早出現(xiàn)在1890年，是最古老的檢測(cè)手段。自從TST發(fā)明以來，人類一直用TST來診斷結(jié)核分枝桿菌的潛伏感染[9]。

結(jié)核分枝桿菌潛伏感染不具有活動(dòng)性結(jié)核病的臨床特征和癥狀，現(xiàn)在主要通過檢測(cè)宿主對(duì)結(jié)核分枝桿菌菌體蛋白產(chǎn)生的免疫反應(yīng)來判斷是否發(fā)生結(jié)核分枝桿菌感染。TST使用PPD(Purified protein derivative)作為抗原，檢測(cè)機(jī)體產(chǎn)生的細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)。PPD的一些抗原在結(jié)核分枝桿菌、卡介苗和非結(jié)核分枝桿菌中都存在[9]，因此它們之間會(huì)產(chǎn)生交叉反應(yīng)，造成假陽性結(jié)果，比如BCG免疫的個(gè)體。在免疫力低下的人群中，TST的敏感性較低，比如AIDS和營(yíng)養(yǎng)不良人群。不過，通過定期跟蹤TST結(jié)果，可以對(duì)近期轉(zhuǎn)陽的人群進(jìn)行干預(yù)治療[10]。近來TST更有被特異性的免疫學(xué)方法所替代的趨勢(shì)，即體外檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌抗原特異性的IFN-γ釋放水平(Interferon-γ release assays, IGRAs)。IGRAs是近年來出現(xiàn)的第一個(gè)代替TST的檢測(cè)方法。IFN-γ可作為細(xì)胞免疫診斷的分子標(biāo)記，利用T細(xì)胞具有記憶性，當(dāng)T細(xì)胞遇到結(jié)核的抗原時(shí)，如果能夠分泌出大量IFN-γ[11]，就證明T細(xì)胞曾經(jīng)接觸過結(jié)核抗原，從而推斷出機(jī)體感染過結(jié)核。最初使用PPD作為抗原檢測(cè)IFN-γ，近來更偏向于使用結(jié)核分枝桿菌特異性抗原，比如ESAT-6和CFP-10。這兩個(gè)蛋白由結(jié)核分枝桿菌RD1區(qū)編碼，BCG缺失此區(qū)域，因此基于結(jié)核特異性抗原ESAT-6 和 CFP-10 的IGRAs可以區(qū)分BCG接種和結(jié)核感染，但仍無法區(qū)分活動(dòng)性結(jié)核與潛伏性感染[12]。基于此技術(shù)已經(jīng)發(fā)展出兩個(gè)商業(yè)化的試劑盒：QuantiFERON-TB assay (Cellestis Limited, Carnegie, Victoria, Australia)和the TSPOT-TB assay(Oxford Immunotec, Oxford, UK)，與TST相比有更好的特異性和敏感性[13]，但是IGRAs在結(jié)核病流行地區(qū)和高危人群(AIDS)的應(yīng)用還存在一些問題。在結(jié)核病流行地區(qū)，健康人群使用IGRAs檢測(cè)IFN-γ的釋放，其值會(huì)高于IGRAs商品化標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于AIDS來說，由于感染了HIV會(huì)減少IFN-γ產(chǎn)生。針對(duì)這些情況IGRAs可能會(huì)有不同的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)[14]。

3 治療過程中的標(biāo)志物

宿主免疫與臨床標(biāo)記在治療的早期階段是更好的指示劑，能夠反映促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)之間平衡的恢復(fù)，因此可與疾病的嚴(yán)重程度關(guān)聯(lián)起來。雖然宿主的促炎標(biāo)志物不是結(jié)核分枝桿菌特異的，但是在一個(gè)特定的臨床條件下可與結(jié)核分枝桿菌特殊的標(biāo)記物聯(lián)合起來進(jìn)行解釋說明。盡管在治療結(jié)核過程中用重組牛分枝桿菌BCG 32 kDa蛋白(亦稱Ag85A)刺激外周血單核細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中IFN-γ水平上升，但I(xiàn)GRAs尚未證明可以用來監(jiān)控治療的成功與否[20]。相比之下，IL-10水平降低，IFN-γ/IL-10的比值上升與治療成功相關(guān)，也能夠區(qū)別活動(dòng)性或潛伏性結(jié)核[21]。與此類似，IL-4和它相對(duì)的剪接變體IL-4δ2的比值在結(jié)核病治療過程中上升，在結(jié)核病早期治療過程中IL-4/ IL-4δ2比值發(fā)生變化，并可以預(yù)測(cè)預(yù)后[22]。

結(jié)核病會(huì)復(fù)發(fā)，即便是看似已經(jīng)成功治愈的病人也會(huì)復(fù)發(fā)，甚至能夠在完成規(guī)范治療兩年后復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)率范圍估計(jì)為5%～15%[15]。雖然經(jīng)常與不遵守治療方案有關(guān)，但復(fù)發(fā)也會(huì)發(fā)生在遵循治療方案的患者中，識(shí)別出那些處于危險(xiǎn)中的人能夠加強(qiáng)資源的利用，防止治療效果不佳。結(jié)核病治療后，某些T細(xì)胞群體(只分泌IFN-γ的T細(xì)胞，分泌IFN-γ和IL-2的T細(xì)胞，分泌IFN-γ、IL-2和TNF-α的T細(xì)胞)的頻率在潛伏性感染個(gè)體中會(huì)發(fā)生改變。也有一些新的關(guān)于復(fù)發(fā)免疫標(biāo)記的研究，開始治療后血清中IP-10(interferon-inducible protein 10)和IL-17水平與痰涂片陽性培養(yǎng)結(jié)果相關(guān)，治療后兩個(gè)月時(shí)血清中IP-10水平可預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而IL-17可以預(yù)測(cè)死亡率[16]。

4 新生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)

利用基因組、蛋白質(zhì)組和代謝組學(xué)方法可進(jìn)行高通量篩選，這使得確定新的生物標(biāo)記成為可能?，F(xiàn)在常利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)記物。結(jié)核病人與健康人中基因差異表達(dá)的概念是比較新的，最近的一項(xiàng)研究結(jié)合微陣列和qRT-PCR方法將40位結(jié)核病人與37位潛伏感染個(gè)體的外周血單核細(xì)胞基因表達(dá)進(jìn)行比較[17]。差異性分析顯示僅有一組參與了微生物防御和細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)?個(gè)基因(CD64，乳鐵蛋白和Rab33)能夠鑒別出活動(dòng)性結(jié)核病人和潛伏感染個(gè)體。

為了確定分枝桿菌及其宿主蛋白，蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)已經(jīng)被用于結(jié)核病的研究，這些蛋白都有可能作為生物標(biāo)記，如結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)濾液中的Rv3369和Rv3874能夠通過血清學(xué)試驗(yàn)區(qū)分結(jié)核病人和健康對(duì)照組，其敏感性達(dá)到60%～74%，特異性為96%～97%[23]。Sartain等使用類似的方法確定了4種結(jié)核分枝桿菌抗原(PstS1、HspX、MPT64和TrxC)能夠通過血清學(xué)試驗(yàn)區(qū)別空洞型和非空洞型肺結(jié)核患者[18]。我們迫切需要新的生物標(biāo)記物來診斷結(jié)核病和監(jiān)測(cè)治療，以補(bǔ)充ESAT-6、CFP-10和Ag85這3種眾所周知的T細(xì)胞抗原[24]。現(xiàn)在仍缺乏充足的的診斷能力從健康個(gè)體中鑒別出患有活動(dòng)性疾病的的病人或者提供治療上的監(jiān)測(cè)[25]。鄧教宇等[26]利用釀酒酵母系統(tǒng)可溶表達(dá)結(jié)核分枝桿菌蛋白并點(diǎn)制成蛋白芯片，利用芯片尋找血清中的生物標(biāo)記物以評(píng)估治療效果。通過比較189位患有活動(dòng)性結(jié)核病并且未開始接受治療的病人與150位已康復(fù)的結(jié)核病人(在治療前為涂片陽性，接受了6個(gè)月完整的抗菌治療后涂片呈陰性)的血清抗體，發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性結(jié)核病人中Rv324、Rv0537c、Rv1685c、Rv2072c、Rv3899c、Rv1100、Rv1865c、Rv3881c、MT0124、Rv2884、MT3959、Rv2564和Rv1654等13種抗體水平顯著高于康復(fù)組，而 GroEL (Rv0440)抗體水平則明顯低于康復(fù)組。這些生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)有利于治療過程的監(jiān)測(cè)，可能實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，根據(jù)個(gè)人對(duì)治療反應(yīng)水平不同，隨時(shí)調(diào)整治療方案。

代謝組學(xué)利用質(zhì)譜技術(shù)在血清或尿液等體液中的小分子代謝物中尋找疾病生化指標(biāo)或者藥物治療的生物標(biāo)志物。代謝組學(xué)有助于深入研究生物標(biāo)志物，是對(duì)基因組和蛋白質(zhì)組技術(shù)手段的補(bǔ)充，雖然現(xiàn)已公布的TB生物標(biāo)記沒有利用這種方法發(fā)現(xiàn)的，但是代謝組學(xué)在一些其他疾病中已顯現(xiàn)出巨大的應(yīng)用價(jià)值，因此有充分的理由相信代謝組學(xué)也必將助力結(jié)核病生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)[19]。利用宿主和結(jié)核分枝桿菌的代謝物也許能發(fā)現(xiàn)宿主病原特異性與疾病狀態(tài)及治療反應(yīng)之間的聯(lián)系，有可能預(yù)測(cè)最后的結(jié)果。現(xiàn)在生物標(biāo)記研究面臨最大的挑戰(zhàn)是如何對(duì)轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)研究獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析、整合和解釋。

5 挑戰(zhàn)和未來方向

具有保護(hù)性作用的結(jié)核生物標(biāo)記的應(yīng)用將大大促進(jìn)和加速TB疫苗的開發(fā)。鑒別活動(dòng)性結(jié)核和潛伏性結(jié)核的生物標(biāo)記也在不斷地發(fā)現(xiàn)。但也存在了許多困難亟待解決。有兩種標(biāo)志物對(duì)結(jié)核病有重大影響，一是需要確定早期結(jié)核病的生物標(biāo)記物，二是疫苗引起預(yù)防抵抗TB的生物標(biāo)記物。在生物標(biāo)記物能夠替代疫苗引起的預(yù)防作用之前，必須進(jìn)行臨床試驗(yàn)。保護(hù)性和/或疾病早期的結(jié)核病生物標(biāo)記物需要跨越地域并在不同種族人群中進(jìn)行驗(yàn)證；也要在共感染瘧疾、寄生蟲和HIV的人群中進(jìn)行驗(yàn)證，然而困難遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止這些。目前主要的障礙和限制在于了解結(jié)核病的發(fā)病機(jī)制以及新的解決方案制定和策略建議的提出，這也為未來的研究指明了方向。

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Biomarkers of tuberculosis

YU Meng-meng,SUN Lin

(JiangsuKeyLaboratoryofZoonosis/JiangsuCo-InnovationCenterforPreventionandControlofImportantAnimalInfectiousDiseasesandZoonoses,YangzhouUniversity,Yangzhou225009,China)

Tuberculosis (TB) is a chronic disease caused byMycobacteriumtuberculosiscomplex(MTBC) and exhibits as respiratory infection in most cases. The low detection rate and high misdiagnosis rate from traditional methods result in TB spreading and treatment delaying. Therefore, there is an urgent need to find new TB biomarkers, which can be utilized to explore rapid, sensitive and efficient methods for TB diagnosis. Biomarkers of TB are also useful for tuberculosis treatment and some biomarkers can be used to develop TB vaccines. Biomarker research will help us understand TB pathogenesis. This review will summarize the biomarkers of tuberculosis and their applications.

tuberculosis; biomarker; diagnosis

Sun Lin, Email: sunlin@yzu.edu.cn

國(guó)家青年科學(xué)基金(31201882)和江蘇省高校自然科學(xué)基金(12KJB230001)聯(lián)合資助

孫林，Email: sunlin@yzu.edu.cn

揚(yáng)州大學(xué)，江蘇省人獸共患病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇省重要?jiǎng)游镆卟∨c人獸共患病防控協(xié)同創(chuàng)新中心，揚(yáng)州 225009

10.3969/cjz.j.issn.1002-2694.2015.07.017

R392.1

A

1002-2694(2015)07-0674-04

2014-09-10；

2015-03-05

Supported by the National Science Foundation for Young Scientists of China (No. 31201882) and the Natural Science Foundation of the Jiangsu Higher Education Institutions (No.12KJB230001)