周長文，賈 駿，陳遠(yuǎn)勤，沈顯群，倪小紅，羅素新

(重慶北部新區(qū)第一人民醫(yī)院：1.心內(nèi)科；2.檢驗(yàn)科 401121;3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科 400016)

?

·論 著·

氫氯噻嗪氯沙坦及其復(fù)方制劑對(duì)高血壓患者血清尿酸水平的影響

周長文1，賈 駿1，陳遠(yuǎn)勤1，沈顯群2，倪小紅1，羅素新3△

(重慶北部新區(qū)第一人民醫(yī)院：1.心內(nèi)科；2.檢驗(yàn)科 401121;3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科 400016)

目的 探討原發(fā)性高血壓(EH)合并血清高尿酸發(fā)病情況；觀察噻嗪類利尿劑氫氯噻嗪、血管緊張素受體拮抗劑氯沙坦及其復(fù)方制劑(氯沙坦+氫氯噻嗪)降壓治療6周后EH患者血清尿酸(SUA)及電解質(zhì)的變化。方法 選擇重慶北部新區(qū)第一人民醫(yī)院心內(nèi)科2009年4月至2013年12月門診及住院確診并連續(xù)診療的EH患者1 079例，其中男女之比662∶417，平均年齡(60.97±12.4)歲，完整記錄患者治療前后血壓1 007例、腎功能及電解質(zhì)603例。結(jié)果 EH患者合并高尿酸血癥的發(fā)生率為25.76%(278/1079)；和EH組比較，EH合并高尿酸血癥組患者的肌酐及體質(zhì)量指數(shù)升高，且內(nèi)生肌酐清除率降低(均P<0.05)。于降壓治療6周后68.92%(694/1 007)的患者收縮壓小于40 mm Hg，84.81%(854/1 007)的患者舒張壓小于90 mm Hg。不同藥物降壓治療后SUA和血鉀變化：小劑量氫氯噻嗪組SUA平均升高(43.82±71.78)μmol/L(P<0.01)，氯沙坦組平均下降(44.97±90.64) μmol/L (P<0.01，100 mg組優(yōu)于50 mg組)，氯沙坦+氫氯噻嗪組平均下降(7.46±84.62) μmol/L，三組藥物治療后SUA之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；低劑量氫氯噻嗪組血鉀平均下降(0.31±0.43)mmol/L(P<0.01)，與氯沙坦組[(0.06±0.42)mmol/L]和氯沙坦+氫氯噻嗪組[(-0.04±0.43)mmol/L]比較，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 高血壓合并高尿酸血癥者有體質(zhì)量指數(shù)增加和腎功能損害趨勢(shì)；低劑量噻嗪類利尿劑會(huì)加重SUA增高和低血鉀，氯沙坦呈劑量依賴性降低SUA，而氯沙坦+氫氯噻嗪介于兩者之間。

高尿酸血癥； 高血壓； 抗高血壓藥

高血壓、血脂異常、肥胖、胰島素抵抗等多個(gè)心血管疾病危險(xiǎn)因素和高尿酸血癥密切相關(guān)[1-2]。有較多高尿酸血癥者合并高血壓，報(bào)道顯示有10%～20%的高血壓患者合并有高尿酸血癥或痛風(fēng)，而痛風(fēng)患者伴有高血壓更是在30%以上。高血壓和高尿酸血癥不但病情互相影響，如治療不當(dāng)，也會(huì)相互加重病情。為此，本研究目的旨在觀察原發(fā)性高血壓(EH)患者高尿酸血癥的流行情況及噻嗪類利尿劑氫氯噻嗪、血管緊張素受體拮抗劑氯沙坦及其復(fù)方制劑(氯沙坦+氫氯噻嗪)短期降壓治療對(duì)EH患者SUA及電解質(zhì)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年4月至2013年12月在重慶北部新區(qū)第一人民醫(yī)院心內(nèi)科的門診及住院連續(xù)診治的EH患者共1 079例，其中男女比例662∶417，平均年齡(60.97±12.4)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2008年《中國高血壓防治指南》的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：未治療前非同天3次測(cè)量取血壓均值，收縮壓(SBP)≥140 mm Hg和(或)舒張壓(DBP)>90 mm Hg者，或者既往有高血壓史目前正在服用降壓藥物者。符合高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)無尿酸增高者為EH組，EH伴SUA增高者為EH合并高尿酸血癥組。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性高血壓；(2) 糖尿病、心臟瓣膜病、心肌病、動(dòng)靜脈瘺、心包積液、嚴(yán)重的心律失常、周圍血管疾病、心肌梗死、先天性心臟病、甲狀腺功能亢進(jìn)、嚴(yán)重貧血以及慢性心功能不全及嚴(yán)重心腦腎疾病不能耐受檢查者。

1.2 方法

1.2.1 將3次血壓測(cè)量均值在140～179 mm Hg和(或)90～109 mm Hg的患者納入觀察組。根據(jù)EH患者的體質(zhì)量指數(shù)(BMI)分別服用氫氯噻嗪12.5～25 mg、氯沙坦(杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn))50～100 mg和復(fù)方制劑(氯沙坦50 mg+氫氯噻嗪12.5 mg，杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn))。

1.2.2 1 079例患者均測(cè)3次坐位血壓后取均值記錄SBP、DBP；收集所有研究對(duì)象體質(zhì)量、身高及血糖(PG)、總膽固醇(TC)、空腹血清三酰甘油(TG)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、尿酸(SUA)及血鉀、血鈉、血氯和血鈣生化指標(biāo)。根據(jù)體質(zhì)量及身高計(jì)算BMI：BMI=體質(zhì)量/身高的平方，又根據(jù)Cockcroft-Gault(CG)公式計(jì)算患者的內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)：Ccr=[(140-年齡)×體質(zhì)量]/(0.818×Cr)(注：女性×0.85)。

1.3 隨訪 血壓隨訪，藥物治療后血壓治療2周后仍SBP>140 mm Hg和(或)DBP>90 mm Hg者加用鈣拮抗劑硝苯地平緩釋片，4周血壓仍未達(dá)標(biāo)者可加用β受體阻滯劑，治療6周后仍測(cè)3次坐位血壓并取其平均值；血生化復(fù)查，6周后并取空腹血液復(fù)查BUN、Cr、SUA及電解質(zhì)。治療前、后血壓記錄完整者1 007例，腎功能和電解質(zhì)完整者603例。

2 結(jié) 果

2.1 EH合并高尿酸血癥的發(fā)生率及相關(guān)生化參數(shù)的變化EH患者高尿酸血癥的發(fā)生率為25.76%(278/1 079)，與EH組比較，EH合并高尿酸血癥組患者BMI、BUN、Cr增高，Ccr降低(P<0.05)。見表1。

表1 EH和EH伴高尿酸血癥組臨床資料的比較

續(xù)表1 EH和EH伴高尿酸血癥組臨床資料的比較

注：與EH組比較,aP<0.05，bP<0．01。

2.2 3種降壓藥物治療前、后血壓比較：(1)1 007例EH患者經(jīng)6周的降壓治療后，68.92%(694/1 007)的患者SBP<140 mm Hg，84.81%(854/1 007)的患者DBP<90 mm Hg。(2)3種不同降壓藥物治療分布情況：氫氯噻嗪組203例，男91例、女112例、平均年齡(56.6±11.7)歲(其中12.5 mg，1次/天，157例；25 mg，1次/天，46例)。氯沙坦組326例，男157例、女169例、平均年齡(58.3±11.8)歲(其中50 mg，1次/天，192例；100 mg，1次/天，134例)。復(fù)方制劑組478例，男243例、女235例、平均年齡(60.4±12.6)歲，均為氯沙坦50 mg+氫氯噻嗪12.5 mg。(3)治療6周后三組血壓變化：氫氯噻嗪組SBP平均下降28.45 mm Hg，氯沙坦組SBP平均下降24.32 mm Hg，復(fù)方制劑組SBP平均下降27.98 mm Hg。氫氯噻嗪組DBP平均下降19.38 mm Hg，氯沙坦組DBP平均下降18.71 mm Hg，復(fù)方制劑組DBP平均下降19.95 mm Hg。

2.3 3種降壓治療前、后EH患者腎功能和電解質(zhì)的變化 與治療前比較，低劑量氫氯噻嗪組(12.5 mg，1次/天) 119例治療后SUA平均升高(43.82±71.78)μmol/L (P<0.01)，氯沙坦組SUA平均下降(44.97±90.64)μmol/L (P<0.01)，復(fù)方制劑組SUA平均下降(7.46±84.62)μmol/L，三組藥物治療6周后SUA之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；低劑量氫氯噻嗪組血鉀治療后較治療前平均下降 (0.31±0.43)mmol/L (P<0.01)，與氯沙坦組及復(fù)方制劑組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但氯沙坦組和復(fù)方制劑組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)氯沙坦組118例(50 mg，1次/天)和78例(100 mg，1次/天)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，SUA分別從治療前的(332.58±84.65)、(469.57±114．52)μmol/L到治療后(334.20±84.34)、(360.07±94.63)μmol/L。見表2。

表2 降壓治療前后EH患者腎功能及電解質(zhì)的變化

續(xù)表2 降壓治療前后EH患者腎功能及電解質(zhì)的變化

注：與治療前比較，aP<0.01；與氫氯噻嗪組比較，bP<0．05，cP<0.01。

3 討 論

近年來，高血壓對(duì)心、腦、腎等靶器官損害的研究日益受到重視，研究顯示高血尿酸水平與高血壓等心血管疾病明顯相關(guān)，而且是心血管疾病惡化及病死率增加的一個(gè)危險(xiǎn)因素[3]。高血尿酸能使腎素-血管緊張素系統(tǒng)過度激活并抑制NO合成酶(NOS)，導(dǎo)致動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖遷移誘導(dǎo)產(chǎn)生高血壓。有學(xué)者針對(duì)125例未接受治療的EH患者進(jìn)行了檢測(cè)觀察，發(fā)現(xiàn)血壓水平與血尿酸水平直接相關(guān)，提示高尿酸血癥可能在EH前期病程中有重要作用。動(dòng)物模型研究表明高尿酸血癥是EH早期的重要致病因子[4]，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)還表明降低SUA可以阻止EH的發(fā)展[5]。此外，有研究指出，高尿酸血癥可視作高血壓的一個(gè)單獨(dú)的誘發(fā)因子[6]。SHEP研究結(jié)果還表明，尿酸是老年單純收縮期高血壓患者心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

已有較多的證據(jù)均證實(shí)高尿酸血癥可預(yù)測(cè)高血壓的發(fā)展[7-10]。研究表明尿酸是血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙及組織缺血的良好標(biāo)志物，SUA可通過促使血管平滑肌細(xì)胞增殖、炎性介質(zhì)及促凝等病理機(jī)制導(dǎo)致心血管損傷[11]，從而在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展過程中產(chǎn)生重要作用。未治療的EH患者中常有高尿酸血癥，可能與其出現(xiàn)腎血管硬化及腎血流降低相關(guān)。近年來國內(nèi)外同行都較關(guān)注高血壓的亞臨床靶器官損害。2007年的歐洲高血壓學(xué)會(huì)/歐洲心臟學(xué)會(huì)高血壓指南在判定亞臨床靶器官損害的指標(biāo)中，列出了Ccr等指標(biāo)。這些檢測(cè)指標(biāo)，既能比較準(zhǔn)確地反映腎臟的早期損害，還可預(yù)示心血管事件的危險(xiǎn)明顯增高[12]。因此，本文在評(píng)價(jià)EH患者亞臨床高血壓靶器官損害和SUA水平關(guān)系時(shí)選擇了Ccr。

RASS過度激活，血管緊張素Ⅱ影響腎小管分泌和(或)血流動(dòng)力學(xué)變化減少SUA的清除[13]。另外，EH患者中腎血流可出現(xiàn)一定程度的降低，腎小管對(duì)缺血較為敏感，因此出現(xiàn)因尿酸分泌障礙而導(dǎo)致高尿酸血癥。雖然有調(diào)查顯示，SUA可能是EH患者腎功能早期損害的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但關(guān)于輕度高尿酸血癥和EH靶器官損害關(guān)系少有報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，25.76%的EH患者合并有高尿酸血癥，并有BMI增加及出現(xiàn)腎功能損害之趨勢(shì)，提示EH患者SUA升高存在腎功能亞臨床損害。靶器官的亞臨床損害代表著危險(xiǎn)因素與出現(xiàn)明顯心血管病的中間階段，在臨床工作中應(yīng)給予高度重視。

在常用的降壓藥物中，氯沙坦由于其特殊的母體結(jié)構(gòu)抑制了尿酸在腎小管近曲小管的重吸收降低EH患者的SUA水平，而非其血管緊張素受體拮抗劑效應(yīng)。到目前為止氯沙坦是惟一能降低SUA的血管緊張素受體拮抗劑[14]。LIFE研究表明，經(jīng)超過4.8年隨訪顯示，與阿替洛爾比較，氯沙坦可降低高SUA，此結(jié)論似乎能夠解釋兩種藥治療后29%聯(lián)合終點(diǎn)的差異[15]。本研究還顯示，小劑量的氫氯噻嗪可以加重SUA增高及低血鉀的發(fā)生，氯沙坦呈劑量依賴性的降低SUA水平。因此，在臨床工作中，在對(duì)高血壓腎損害進(jìn)行防治時(shí)，不僅主要使血壓控制達(dá)標(biāo)，還需綜合考慮腎臟損害的其他因素，如EH患者合并輕、中度高尿酸血癥，除了合理飲食，應(yīng)盡量避免服用如氫氯噻嗪等噻嗪類利尿劑，還應(yīng)首先選擇氯沙坦治療。

[1]趙峻峰,劉生祥,蔡勁.頸動(dòng)脈粥樣硬化患者與血壓、血脂的臨床關(guān)系[J].心腦血管病防治,2009,9(2):132-133.

[2]Feig DI,Kang DH，Johnson RJ.Uric acid and cardiovascular risk[J].N Engl J Med，2008，359(17)：1811-1821.

[3]朱秀寶,裴寧,王曉瑛，等.氯沙坦對(duì)高血壓病患者血尿酸代謝、血液流變學(xué)和腎結(jié)構(gòu)的影響[J].

浙江實(shí)用醫(yī)學(xué)，2009,14(6):458-460.

[4]Mazzali M,Hughes Y,Kim YG,et al．Elevated uric add increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism[J]．Hypertension,2001,38(5):1101-1106．

[5]Sanchez-Lozada LG,Tapia E,santamaria J,et al.Mild hyperuricemia induces vasoconstriction andmaintains glomerular hypertension in normal and remnant kidney rats[J].Kidney Int，2005,67(1):237-247.

[6]左軍,吳霞.高尿酸血癥與心腦血管疾病的關(guān)系[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病雜志，2014，3(2):152.

[7]Fang J,Alderman MH.Serum uric acid and ardiovascular mortality:the NHANES I Epidemiologic Follow-up Study,1971-1992[J].JAMA,2000,283(18)：2404-2410．

[8]Viazzi F,Parodi D,Leoneini G,et al．Serum uric acid and target organ damage in primary hypertension[J].Hypertension，2005,45(5)：991-996.

[9]Culleton BF，Largon MG，Wilson PW，et al.Cardiovascular disease and mortality in a community-based cohort with mild renal insufficiency[J].Kidney Int,1999,56(6):2214-2219.

[10]Johnson RJ,Kang DH,Feig D,et al.Is there a pathogenetie role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease[J].Hypertension,2003,41(6):1183-1190.

[11]李鑫德,崔凌凌,任偉,等.高尿酸血癥與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011，27(7):614-616.

[12]2007 Guidelines for the Management of Arterial Hyperten-sion.The task force for the management of arterial hyper-tension of the European Society of Hypertension(ESH)and of the European Society of Cardiology(ESC)[J].J Hypertens,2007,25(12):1105-1187.

[13]Moriwaki Y,Yamamoto T,Tsutsumi Z,et al.Effects of angiotensin II infusion on renal excretion of purine bass and oxypurinol[J].Metabolis,2002,51(5):893-895.

[14]黨愛民，劉國仗，張宇輝,等.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑干預(yù)高血壓患者尿酸代謝的對(duì)比研究[J].中華心血管病雜志,2006，34(10):882-884.

[15]Hoieggen A,Alderman MH,Xjeldsen SE,et al.The impact of semm uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study[J].Kidney Int,2004,65(3):1041-1049.

Effect of hydrochlorothiazide,losartan and their compound preparations on serum uric acid level in hypertensive patient

ZHOUChang-wen1,JIAJun1,CHENYuan-qin1,SHENXian-qun2,NIXiao-hong1,LUOSu-xin3△

(1.DepartmentofCardiology;2.DepartmentofClinicallaboratory,Firstpeople′shospitalofNewNorthernZone,Chongqing401121,China;3.DepartmentofCardiology,FistAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

Objective To investigate the morbidity situation of essential hypertension(EH) complicating hyperuricemia,and to observe the changes of serum uric acid(SUA) and electrolytes after 6-week antihypertensive therapy by hydrochlorothiazide,losartan and their compound preparations.Methods A total of 1 079 consecutively treated EH outpatients and inpatients in the First People′s Hospital of Chongqing New Northern Zone from April 2009 to December 2013 were selected,among them,the ratio of male to female was 662∶417,the average age was (60.97±12.4) years old,1007 cases had the intact record of blood pressure before and after therapy and 603 cases had the intact record of renal function and electrolytes.Results The occurrence rate of EH complicating hyperuricacidemia was 25.76% (278/1079).Compared with the EH group,the body mass index (BMI) and creatinine in the EH complicating hyperuricacidemia group were significantly increased,while the creatinine clearance rate (Ccr) was significantly decreased (P<0.05).The systolic blood pressure(SBP) in 68.92%(694/1007) of EH patients was lower than 140 mmHg and the diastolic blood pressure(DBP) in 84.81% of EH patients was less than 90 mmHg after 6-week antihypertensive treatment.SUA and blood potassium changes after the treatment by different antihypertensive drugs were as follows:SUA was averagely increased by (43.82±71.78) μmol/L in the low dose hydrochlorothiazide group (P<0.01),decreased by (44.97±90.64) μmol/L) in the losartan group (P<0.01),the 100 mg group was superior to the 50mg group),and decreased by (7.46±84.62) μmol/L in the losatan plus hydrochlorothiazid group,SUA after treatment had statistical differences among 3 groups (P<0.05).Serum potassium was averagely decreased by (0.31±0.43) mmol/L in the low dose hydrochlorothiazid group,(0.06±0.42) mmol/L in the losartan group and (-0.04±0.43)mmol/L in the losatan plus hydrochlorothiazid group,the differences were statistically significant(P<0.05).Conclusion the patients with EH complicating hyperuricacidemia demonstrate the trend of BWI increase and renal function injury;low dose of thiazide diuretics could aggravate SUA increase and hypokalemia,losartan dose-dependently decreases SUA,while losartan plus hydrochlorothiazide fall in between.

hyperuricemia; hypertension; antihypertensive agents

周長文，男，本科，副主任醫(yī)師，主要從事高血壓研究?！?/p>

，E-mail：Luosuxin0204@163.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.14.046

A

1672-9455(2015)14-2082-03

2015-02-20

2015-04-10)