吳翼君，余 靜，管利榮

(四川省綿陽市中心醫(yī)院新生兒科 621000)

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·論 著·

促紅細胞生成素治療中重度缺氧缺血性腦病的療效分析

吳翼君，余 靜△，管利榮

(四川省綿陽市中心醫(yī)院新生兒科 621000)

目的 探討促紅細胞生成素(EPO)治療新生兒中重度缺氧缺血性腦病的療效。方法 中重度缺氧缺血性腦病患兒62例。隨機分為對照組和治療組。對照組30例給予常規(guī)治療，治療組32例在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予EPO 300 IU/Kg，靜脈輸注，每周3次。對所有患兒臨床癥狀、新生兒神經(jīng)行為測定(NBNA)評分、腦電圖及嬰幼兒智能發(fā)育量表(CDCC)評分進行測定。結(jié)果 治療組意識障礙恢復(fù)時間、原始反射恢復(fù)時間、肌張力恢復(fù)時間治療組明顯短于對照組(P<0.05)；治療組NBNA評分及CDCC評分高于對照組(P<0.05)。結(jié)論 使用EPO可改善HIE患兒預(yù)后。

促紅細胞生成素； 缺氧缺血性腦??； 新生兒

重組人類紅細胞生成素(EPO)對早產(chǎn)兒貧血的防治療效已得到肯定，且無明顯不良反應(yīng)。近年研究發(fā)現(xiàn)EPO具有神經(jīng)保護作用。國外對EPO對腦損傷的治療作用有較多動物實驗基礎(chǔ)研究，相關(guān)臨床研究報道并不多。為觀察EPO在急性期治療缺氧缺血性腦病(HIE)的療效，本研究在常規(guī)治療HIE基礎(chǔ)上予EPO干預(yù)治療，進行隨訪觀察，評價EPO對HIE的臨床意義，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年10月至2012年10月在本院新生兒重監(jiān)室住院中重度HIE 62 例。其臨床表現(xiàn)及分度參照“新生兒HIE診斷依據(jù)和臨床分度”標準[1]。納入標準：日齡小于48 h，體質(zhì)量大于2 500 g的足月新生兒；中重度腦病；所有患兒排除遺傳代謝性疾病、宮內(nèi)感染、大量顱內(nèi)出血、電解質(zhì)紊亂及其他先天畸形等所致的腦損傷。將其隨機分為兩組。治療組32例，男19例，女13例；胎齡(38.09±1.08)周，出生體質(zhì)量(3 186±399)g；出生5 min Agpar評分(3.81±1.28)分；重度3例，中度29例。對照組30例，男18例，女12例；胎齡(37．73±1．04)周，出生體質(zhì)量(3 157±349)g；出生5 min Apgar評分(3.46±1.30)分；重度2例，中度28例。兩組患兒性別、胎齡、日齡、出生體質(zhì)量、5 min Apgar評分、中重度腦病所占比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組均給予供氧、止驚、減輕腦水腫、維持良好的腦灌注及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等基礎(chǔ)治療。治療組在基礎(chǔ)治療上加用EPO(成都地奧公司生產(chǎn)，批號S19991005，每毫升含3 000 IU)，以300 IU/Kg靜脈輸注，每周3次，用2周。

1.3 觀察指標及療效評價 (1)臨床癥狀觀察：觀察兩組患兒神經(jīng)癥狀恢復(fù)時間(意識轉(zhuǎn)清時間、肌張力恢復(fù)正常時間、原始反射恢復(fù)正常時間)。(2)新生兒神經(jīng)行為測定(NBNA)評分：治療7、14、28 d由專人評定NBNA。(3)腦電圖檢查：7 d時作腦電圖。3個月隨訪時復(fù)查腦電圖。(4)智能發(fā)育測試：采用嬰幼兒智能發(fā)育量表分別在患兒3、6個月進行智能(MDI)和運動發(fā)育(PDI)測試評估。

2 結(jié) 果

2.1 臨床神經(jīng)癥狀比較 意識障礙恢復(fù)時間、原始反射恢復(fù)時間肌張力恢復(fù)時間治療組明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 NBNA評分比較 治療前2組NBNA評分明顯偏低，治療后7 d評分結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，14、28 d評分治療組高于對照組。見表2。

表1 兩組患兒臨床癥狀恢復(fù)時間

表2 兩組患兒NBNA評分比較分)

2.3 CDCC測評 治療組患兒治療后3、6個月CDCC評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3兩組患兒CDCC評分比較分)

3 討 論

EPO是一種多功能營養(yǎng)因子，具有不同的表達位點、組織特異性調(diào)節(jié)和作用機制。EPO及其受體已在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)如海馬區(qū)、腦室周圍區(qū)域、脊髓基底部等被發(fā)現(xiàn)[2-3]。EPO對腦部發(fā)育成熟有長期影響，可改善腦功能，增加認知能力[4-5]。它的合成釋放受多種因素調(diào)控，其中組織缺氧是刺激EPO的主要因素。缺氧引起血漿EPO水平升高維持時間很短，當缺氧因素糾正或代償機制建立后，EPO合成分泌減少。缺血增加了缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)的表達，在病理情況下，HIF-1α在HIE中發(fā)揮著重要作用：HIF-1α僅有神經(jīng)保護作用，也有神經(jīng)毒性作用。HIF-1α調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄EPO，誘使其參與神經(jīng)保護作用的有關(guān)途徑[6]。動物實驗發(fā)現(xiàn)大鼠缺氧缺血性腦損傷后1 d EPO即下調(diào)，提示內(nèi)源性神經(jīng)保護是有限的，需要外援內(nèi)小時性EPO的補充。因此，EPO在缺血性損傷疾病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)起著至關(guān)重要的神經(jīng)保護作用[7]。目前EPO已被認為是治療HIE最有前途的藥物之一。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組患兒意識障礙恢復(fù)時間、肌張力恢復(fù)時間及原始反射恢復(fù)時間較對照組明顯降低。7 d NBNA評分兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，14、28 d NBNA評分治療組優(yōu)于對照組，提示EPO能減輕窒息新生兒HIE的早期腦損傷。在隨訪6個月后，治療組3、6個月MDI與PDI均明顯高于對照組，表明EPO可改善HIE患兒神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后，發(fā)揮較長期的腦保護作用。Grass的研究發(fā)現(xiàn)EPO能調(diào)節(jié)大腦血管收縮功能，減輕蛛網(wǎng)膜下腔出血[8]。在本研究中，由于頭顱MRI隨訪未能順利完成，故未能完成相關(guān)分析。有動物實驗發(fā)現(xiàn)EPO能調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性基因的表達，降低神經(jīng)興奮性，可能會減少癲癇發(fā)作嚴重程度。研究發(fā)現(xiàn)，EPO治療組新生兒發(fā)生驚厥的例數(shù)明顯減少。EPO治療后，異常腦電圖表現(xiàn)亦可得到明顯改善。EPO的使用可減少抗驚厥藥物的使用[9]。本研究62例患兒隨訪結(jié)果中，現(xiàn)只有2例有繼發(fā)性癲癇出現(xiàn)，故不能得出相關(guān)結(jié)論，今后進行更大樣本及更長時間隨訪，探討其相關(guān)性。

近幾年，大量臨床試驗研究了EPO對于新生兒神經(jīng)保護作用與安全性問題，Wu等[10]發(fā)現(xiàn)給予新生兒缺血缺氧的患兒不同劑量的EPO，分別為250、500、1 000、2 500 U/kg，每48小時1次，共6次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)并沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)或死亡的情況。有文獻報道EPO也會導(dǎo)致血壓升高并引起抗EPO抗體的形成和紅細胞發(fā)育不良，減少細胞表面EPOR的表達，并形成隨EPO使用量的增加不良反應(yīng)增加的惡性循環(huán)。但在新生兒，臨床中使用EPO可能出現(xiàn)的中性粒細胞減少、血小板增加和血壓升高等并不常見。在本試驗中，治療組在治療期間生命體征平穩(wěn)，無1例血常規(guī)、肝腎功能異常，注射部位無出血感染過敏現(xiàn)象。

目前，關(guān)于EPO對新生兒腦保護作用機制的研究還比較有限，缺乏相關(guān)的臨床研究資料。作為一種新型的神經(jīng)營養(yǎng)治療藥物，在藥物劑量、治療療程以及遠期不良反應(yīng)等方面還有待進一步的研究。

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Analysis on effect of erythropoietin in treating moderate to severe neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy*

WUYi-jun,YUJing△,GUANLi-rong

(DepartmentofNeonatology,MianyangMunicipalCentralHospital,Mianyang,Sichuan621000,China)

Objective To explore the effect of erythropoietin (EPO) in the treatment of moderate to severe neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy(HIE).Methods Sixty-two neonatal patients with moderate to severe neonatal HIE were randomly divided into the treatment group (32 cases) and the control group(30 cases).The control group was given the routine treatment,while on this basis the treatment group was given EPO 300 IU/kg by intravenous drip,3 times per week.The clinical symptoms,score of the Neonatal Behavioral Neurological Assessment (NBNA),EEG and scores of CDCC were evaluated in all cases.Results The recovery time of conscious disturbance,primitive reflexes and muscle tension in the treatment group was significantly shorter than that in the control group (P<0.05);the NBNA score and CDCC score after treatment in the treatment group were significantly higher than those in the control group (P<0.05).Conclusion Using EPO can improve the prognosis of the neonatal patients with HIE.

erythropoietin; hypoxic-ischemic encephalopathy; neonate

四川省衛(wèi)生廳基金項目(080215)。

吳翼君，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事新生兒NICU臨床工作?！?/p>

,E-mail:anne57anne@163.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.14.010

A

1672-9455(2015)14-2001-02

2015-02-25

2015-03-15)