李宛衛(wèi)，宋 瑤，馬 娟，吳 芳，陳 晟，趙錦寧，史 源，胡章雪△

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院兒科,重慶 400042；2.第三軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)院,重慶 400038)

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·論 著·

抗菌藥物階梯療法對(duì)極低出生體質(zhì)量?jī)涸簝?nèi)感染的療效分析

李宛衛(wèi)1，宋 瑤1，馬 娟1，吳 芳1，陳 晟2，趙錦寧1，史 源1，胡章雪1△

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院兒科,重慶 400042；2.第三軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)院,重慶 400038)

目的 統(tǒng)計(jì)第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院極低出生體質(zhì)量?jī)?VLBWI)的抗菌藥物使用情況，以及院內(nèi)感染發(fā)生率、轉(zhuǎn)歸、抗菌藥物使用相關(guān)并發(fā)癥，分析抗菌藥物階梯療法對(duì)VLBWI院內(nèi)感染的防治效果，指導(dǎo)臨床正確使用抗菌藥物，從而減少院內(nèi)感染發(fā)生率。方法 選擇96例第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房收治的VLBWI，抗菌藥物降階梯治療為治療組(20例重癥患兒)，升階梯治療為對(duì)照組(43例輕癥患兒)，回顧性調(diào)查兩組患兒的臨床資料，記錄出生時(shí)胎齡、性別、體質(zhì)量、母孕期狀況、抗菌藥物使用情況、院內(nèi)感染發(fā)生情況、住院時(shí)間、總費(fèi)用、抗菌藥物使用相關(guān)并發(fā)癥、轉(zhuǎn)歸等。結(jié)果 96例VLBWI入院時(shí)感染者83例(發(fā)生率86.45%)，合并胎膜早破者感染發(fā)生率96.15%，機(jī)械通氣者感染發(fā)生率95.65%，Apgar評(píng)分低者感染發(fā)生率90.63%。治療組院內(nèi)感染4例(20%)，對(duì)照組院內(nèi)感染4例(9.3%)(P>0.05)；上機(jī)時(shí)間治療組(平均6.65 d)于對(duì)照組(平均5.07 d)，住院時(shí)間治療組(平均31.9 d)于對(duì)照組(平均27.37 d)，住院費(fèi)用治療組(平均57 911元)于對(duì)照組(平均46 443元)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；抗菌藥物使用相關(guān)并發(fā)癥(真菌感染)治療組4例(發(fā)生率20%)，對(duì)照組3例(發(fā)生率6.98%)(P>0.05)，而肝腎損害、腹瀉等無(wú)發(fā)生；治療組死亡5例(病死率25%)，對(duì)照組死亡8例(病死率18.6%)(P>0.05)。結(jié)論 VLBWI感染發(fā)生率較高，感染進(jìn)展迅速，主要為肺部感染，胎膜早破、機(jī)械通氣、Apgar評(píng)分低等是VLBWI感染的主要因素，早期使用降階梯療法可顯著阻斷重癥患兒病情進(jìn)展，挽救生命，縮短住院時(shí)間，提高成本效益比，而且不會(huì)顯著增加院內(nèi)感染率及抗菌藥物使用相關(guān)并發(fā)癥(真菌感染)發(fā)生率。

抗菌藥物階梯療法； 極低出生體質(zhì)量?jī)海?院內(nèi)感染； 治療效果

極低出生體質(zhì)量?jī)?VLBWI)由于各器官發(fā)育不成熟，免疫功能發(fā)育不完善，體質(zhì)量小，在出生后的不同時(shí)期會(huì)出現(xiàn)不同的并發(fā)癥，病死率極高。其中呼吸窘迫綜合征、新生兒感染等是VLBWI的常見(jiàn)問(wèn)題。因此如何管理好VLBWI，特別是如何早期控制感染對(duì)降低其病死率及致殘率，提高生存質(zhì)量至關(guān)重要。初始抗菌藥物選用是否合理會(huì)導(dǎo)致不良后果，而合理、有效地選用抗菌藥物是控制新生兒感染的關(guān)鍵?？咕幬镫A梯療法是近年來(lái)針對(duì)急重癥患者細(xì)菌感染合理使用抗菌藥物的用藥策略[1]。本文對(duì)第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院2013年6月至2014年5月收治的96例VLBWI使用抗菌藥物情況及院內(nèi)感染發(fā)生率、轉(zhuǎn)歸、抗菌藥物使用相關(guān)并發(fā)癥等進(jìn)行分組比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年6月至2014年5月96例第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房收治的VLBWI。其中男48例，女48例。再選取其中診斷為重癥感染的20例患兒(治療組)和診斷為普通感染的43例患兒(對(duì)照組)為主要觀察對(duì)象，重癥感染包括敗血癥、化膿性腦膜炎、壞死性小腸結(jié)腸炎和重癥肺炎，該組患兒生后Apgar評(píng)分低，給予呼吸機(jī)輔助呼吸，且入院時(shí)血感染指標(biāo)白細(xì)胞計(jì)數(shù)在10×109/L以下和25×109/L以上。普通感染包括普通肺炎及輕癥壞死性小腸結(jié)腸炎，該組患兒生后Apgar評(píng)分基本正常，未給予呼吸機(jī)支持或僅給予無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)支持，入院時(shí)血感染指標(biāo)白細(xì)胞數(shù)值(1～2)×109/L。敗血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2003年昆明會(huì)議《新生兒敗血癥診療方案》；化膿性腦膜炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第4版《實(shí)用新生兒學(xué)》。

1.2 方法 治療組(20例)按照抗菌藥物使用等級(jí)，首先使用廣譜抗菌藥物控制感染，病情穩(wěn)定或獲得微生物培養(yǎng)結(jié)果后再換用敏感的窄譜抗菌藥物治療為降階梯治療，本文選取的20例重癥感染患兒為降階梯治療；對(duì)照組(43例)首先按照經(jīng)驗(yàn)使用窄譜抗菌藥物，待獲得微生物培養(yǎng)結(jié)果或感染控制不佳后再換用更廣譜抗菌藥物治療為升階梯療法，43例普通感染患兒為升階梯治療?；仡櫺哉{(diào)查兩組患兒的臨床資料，記錄出生時(shí)胎齡、性別、體質(zhì)量、母孕期狀況、抗菌藥物使用情況、院內(nèi)感染發(fā)生情況、感染特征、住院時(shí)間、總費(fèi)用、感染指標(biāo)控制情況、抗菌藥物使用相關(guān)并發(fā)癥、轉(zhuǎn)歸等。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《抗生素臨床研究指導(dǎo)原則》，以治愈、顯效、進(jìn)步、無(wú)效進(jìn)行評(píng)定。

2 結(jié) 果

2.1 96例住院患兒一般情況分析 96例患兒入院時(shí)感染者83例(發(fā)生率86.45%)，未感染者13例(發(fā)生率13.55%)。其中合并產(chǎn)前高危因素中，胎膜早破26例(占27.08%)；產(chǎn)前子癇22例(占22.91%)；多胎妊娠13例(占13.54%)；妊娠膽汁淤積癥6例(占6.25%)；妊娠糖尿病5例(占5.21%)；前置胎盤患兒4例(占4.17%)。其中26例合并有胎膜早破者有感染25例(發(fā)生率96.15%)；46例機(jī)械通氣者有感染44例(發(fā)生率95.65%)，且均為肺部感染；32例Apgar評(píng)分低者有感染29例(90.63%)。

2.2 兩組患兒院內(nèi)感染發(fā)生情況比較 治療組院內(nèi)感染4例(發(fā)生率20%)，均為呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，痰培養(yǎng)2例為鮑曼不動(dòng)桿菌，1例為金黃色葡萄球菌，1例為葡萄球菌。對(duì)照組院內(nèi)感染4例(9.3%)，2例為呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，2例為導(dǎo)管感染，其中痰培養(yǎng)和導(dǎo)管培養(yǎng)各有1例為鮑曼不動(dòng)桿菌，另1例痰培養(yǎng)為溶血性葡萄球菌，導(dǎo)管培養(yǎng)為放射根培菌。兩組院內(nèi)感染發(fā)生比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 兩組患兒上機(jī)時(shí)間、總住院時(shí)間、住院費(fèi)用比較 兩組上機(jī)時(shí)間、總住院時(shí)間、住院費(fèi)用比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組上機(jī)時(shí)間、總住院時(shí)間、住院費(fèi)用比較

2.4 兩組患兒抗菌藥物使用相關(guān)并發(fā)癥比較 抗菌藥物使用最常見(jiàn)并發(fā)癥包括：抗菌藥物相關(guān)性腹瀉、真菌感染及肝腎功損害等。治療組和對(duì)照組未發(fā)現(xiàn)明顯抗菌藥物相關(guān)性腹瀉患兒，且使用抗菌藥物后無(wú)肝腎功損害病例。而真菌感染治療組4例(20%)，對(duì)照組3例(6.98%)，兩組真菌感染發(fā)生比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 兩組患兒轉(zhuǎn)歸比較 住院期間治療組治愈7例，顯效6例，進(jìn)步2例，總有效15例(80%)，死亡5例(20%，其中4例為放棄治療后死亡)。對(duì)照組治愈15例，顯效6例，進(jìn)步14例，總有效35例(84.4%)，死亡8例(18.6%，其中6例為放棄治療后死亡)。兩組病死率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

VLBWI是指出生體質(zhì)量為1 000～1 499 g的新生兒，我國(guó)VLBWI的發(fā)生率約為0.7%。本研究結(jié)果顯示，胎膜早破(26/96，27.08%)是導(dǎo)致VLBWI的高危因素，其次為產(chǎn)前子癇、多胎妊娠等，而胎膜早破又是引起新生兒感染的重要高危因素，所以新生兒感染是VLBWI常見(jiàn)的并發(fā)癥。VLBWI由于其解剖生理特點(diǎn)，各器官結(jié)構(gòu)發(fā)育不完善，功能發(fā)育不成熟，特別是免疫功能發(fā)育不成熟，且體質(zhì)量輕，離開(kāi)母體后需適應(yīng)外界環(huán)境而將出現(xiàn)一系列病理生理變化，極易發(fā)生各種并發(fā)癥，且容易出現(xiàn)病情發(fā)展快，病死率高。胎齡越小，體質(zhì)量越低，并發(fā)癥發(fā)生率就越高[2]。呼吸窘迫綜合征、新生兒感染、血糖異常、顱內(nèi)出血、呼吸暫停、病理性黃疸等為VLBWI的常見(jiàn)問(wèn)題。近年來(lái)，國(guó)外VLBWI存活率達(dá)93%～98%，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，體質(zhì)量1 000～1 500 g的早產(chǎn)兒存活率為89.5%。呼吸窘迫綜合征、新生兒感染是死亡的重要原因[3]。

感染性疾病是新生兒期重要疾病之一，也是引起新生兒死亡的主要原因。目前在我國(guó)感染性疾病的發(fā)生率及病死率仍占新生兒疾病首位。細(xì)菌和病毒是最常見(jiàn)的病原體。對(duì)于VLBWI，由于其先天免疫功能發(fā)育不完善、抵抗力差，一旦細(xì)菌感染后，容易入血，引起膿毒血癥或敗血癥，致病情進(jìn)展迅速，出現(xiàn)感染性休克、彌漫性血管內(nèi)凝血、多器官功能衰竭等一系列嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致死亡。重癥感染VLBWI救治成功的關(guān)鍵在于，面對(duì)危重VLBWI的嚴(yán)重細(xì)菌感染,應(yīng)在早期清除致病菌,減輕中毒癥狀，控制感染蔓延，阻斷疾病進(jìn)展。是否選用恰當(dāng)?shù)目咕幬锿鶎?duì)感染患兒的預(yù)后起著決定作用。

第21屆急診醫(yī)學(xué)及加強(qiáng)監(jiān)護(hù)國(guó)際研討會(huì)以及第22屆國(guó)際化療會(huì)議上，有專家提出了抗菌藥物選擇的降階梯療法。該療法徹底打破傳統(tǒng)觀念，并以大量實(shí)踐證明了降階梯療法策略中抗菌藥物選擇的合理性和重要性，為嚴(yán)重細(xì)菌感染治療提供了最佳方案。降階梯療法策略由2個(gè)階段組成：(1)廣譜抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)性治療；(2)降級(jí)使用相對(duì)窄譜的抗菌藥物，即為了最大限度地保證抗感染治療效果，根據(jù)微生物學(xué)檢查和藥敏結(jié)果，調(diào)整相對(duì)窄譜、具有針對(duì)性的抗菌藥物種類[4]。Kollef等[5]報(bào)道，針對(duì)嚴(yán)重細(xì)菌感染，若一開(kāi)始選用的抗菌藥物不恰當(dāng)，即使換為致病菌敏感的抗菌藥物，對(duì)患者生存率的提高也沒(méi)有用處。近年臨床實(shí)踐證明，采用降階梯治療對(duì)小兒重癥肺炎療效好，不僅能避免長(zhǎng)期使用廣譜抗菌藥物所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，還能提高治療效果[6]。唐建平等[7]針對(duì)新生兒預(yù)防呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎進(jìn)行了抗菌藥物降階梯療法，研究表明，抗菌藥物降階梯療法對(duì)VAP具有良好療效。苗萍[8]在研究中也證實(shí)了小兒重癥肺炎采用抗菌藥物降階梯治療取得較好的治療效果。

根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，重癥感染患兒的病死率、上機(jī)時(shí)間、住院時(shí)間、住院費(fèi)用均明顯高于輕癥感染患兒。本研究中發(fā)現(xiàn)，治療組的重癥患兒采用抗菌藥物降階梯治療，治療有效率達(dá)到80.0%，病死率20.0%，相對(duì)于對(duì)照組的輕癥感染患兒，治療后兩組患兒的病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，也就是說(shuō)采取重拳出擊、一步到位的降階梯治療降低了重癥感染患兒的病死率。同時(shí)上機(jī)時(shí)間、住院時(shí)間和住院費(fèi)用相對(duì)于對(duì)照組比較差異也均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這充分說(shuō)明抗菌藥物降階梯治療的優(yōu)越性，既可以縮短重癥感染患兒的上機(jī)時(shí)間、住院時(shí)間和節(jié)省住院費(fèi)用，在一定程度上減少了患兒的致殘率，提高患兒的生存質(zhì)量。

本研究結(jié)果表明，治療組(采用抗菌藥物降階梯治療)與對(duì)照組(采用抗菌藥物升階梯治療)中，未發(fā)現(xiàn)抗菌藥物相關(guān)性腹瀉病例，可能與患兒常規(guī)使用益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群有關(guān)。也均未發(fā)現(xiàn)抗菌藥物的不良反應(yīng)(如肝腎損害等)。比較兩組患兒的院內(nèi)感染及真菌感染發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)兩組患兒院內(nèi)感染及真菌感染發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),也就是說(shuō)降階梯治療并不會(huì)增加院內(nèi)感染率和真菌感染發(fā)生率。而且在治療組中由于縮短了廣譜抗菌藥物的使用時(shí)間，從而減少了耐藥性的產(chǎn)生。

傳統(tǒng)采用抗菌藥物升階梯治療，首先采用窄譜抗菌藥物進(jìn)行治療，但當(dāng)病情加重或者毫無(wú)改善時(shí)，變更為高級(jí)抗菌藥物，當(dāng)病情未見(jiàn)改善或有所加重時(shí)再更換為高級(jí)抗菌藥物。此種療法因不能及時(shí)、有效地控制感染，導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂，病情加重，免疫功能逐漸下降，炎性反應(yīng)加重[9]。而抗菌藥物降階梯治療策略是初始使用廣譜抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療，然后，根據(jù)病原學(xué)結(jié)果調(diào)整經(jīng)驗(yàn)治療策略，從而有針對(duì)性地使用抗菌藥物進(jìn)行治療。本研究結(jié)果顯示，其不僅能降低重癥感染患兒病死率，亦減少重癥感染患兒上機(jī)時(shí)間、總住院時(shí)間，且不增加院內(nèi)感染率，優(yōu)化成本效益比，從而降低住院費(fèi)用，減輕患兒家屬的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著廣泛使用抗菌藥物，耐藥菌株數(shù)量增加、交叉感染出現(xiàn)，因此，初始階段采用廣譜抗菌藥物不但可以防止產(chǎn)生耐藥性，還能夠提高重癥感染患者的存活率[10]，由此可見(jiàn)，采用抗感染降階梯治療對(duì)于重癥感染患者應(yīng)是最佳的治療策略。

綜上所述，合理使用抗菌藥物，加強(qiáng)VLBWI出生后早期的感染控制，消除致病菌，阻斷感染病程進(jìn)展，提高生存率；同時(shí)應(yīng)減少對(duì)患兒的侵入性操作，加強(qiáng)圍生期保健，預(yù)防新生兒感染，降低早產(chǎn)發(fā)生率。

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Analysis on effect of antibacterial agent ladder therapy for treating nosocomial infections in very low birth weight infants*

LIWan-wei1,SONGYao1,MAJuan1,WUFang1,CHENSheng2,ZHAOJin-ning1,SHIYuan1,HUZhang-xue1△

(1.DepartmentofPediatrics,DapingHospital,ResearchInstituteofFieldSurgery,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400042,China;2.CollegeofMilitaryPreventiveMedicine,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400042,China)

Objective To conduct the statistics on the use of antibacterial agents in very low birth weight infant(VLBWI),the incidence of nosocomial infections,outcomes and the complications related to the use of antibacterial agents,to analyze of the control effect of the antibacterial agent ladder therapy on nosocomial infections in VLBWI for guiding correctly using antibacterial agents in clinc,thus reducing the incidence of nosocomial infections.Methods 96 cases of VLBWI treated in NICU of the third affiliated hospital of Third Military Medical University were selected.The antibacterial agent down-regulating therapy served as the treatment group (20 severe cases) and the antibacterial agent up-regulating therapy as thecontrol group (43 mild cases).The clinical data in these two groups were retrospectively investigated.The gestational age,sex,body weight,the maternal condition during pregnancy,use situation of antibacterial agents,occurrence situation of nosocomial infections,length of hospital stay,total cost and antibacterial agent use related complications and outcomes were recorded.Results Among 96 cases of VLBWI,83 cases (86.45%) had infection at admission to hospital.The infection occurrence rate in VLBWI complicating premature rupture of membranes was 96.15%,which in using mechanical ventilation was 95.65% and which in low Apgar score was 90.63%.The treatment group had 4 cases (20%) of nosocomial infection and the control group also had 4 cases (9.3%) of nosocomial infection (P>0.05).The use time of mechanical ventilation was mean 6.65 d in the treatment group and mean 5.07 d in the control group,the length of hospital stay was mean 31.9 d in the treatment group and mean 27.37 d in the control group,the total cost was average 57 911 Yuan in the treatment group and average 46 443 Yuan in the control group (P>0.05).The antibacterial agent use related complication:4 cases(20%) in the treatment group were fungal infection and 3 cases(6.98%) in the control group (P>0.05),no liver and kidney damage and diarrhea occurred.5 cases (25%) in the treatment group died and 8 cases(18.6%) in the control group died (P>0.05).Conclusion VLBWI have higher incidence of infection,infection progresses rapidly,which is mainly lung infection,premature rupture of membranes,mechanical ventilation,low Apgar score,etc.are the main factors of VLBWI infections,early using the antibacterial agent down-regulating therapy can significantly interrupt the severe illness progress,saves lives,shortens the length of hospital stay,improves the cost-effectiveness ratio,and will not significantly increase the nosocomial infection rate and the incidence of antibacterial agent use related complications (fungal infection).

antibacterial agent ladder therapy; very low birth weight infant; nosocomial infection; treatment effect

全軍醫(yī)學(xué)科技青年培育項(xiàng)目(13QNP119)。

李宛衛(wèi)，女，碩士研究生，主要從事兒科工作。△

，E-mail：huzx1@163.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.14.004

A

1672-9455(2015)14-1987-03

2015-02-25

2015-03-15)