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尿酸的雙重性生物學(xué)功能與腦梗死相關(guān)性研究進(jìn)展

張明1，李健2

(1.川北醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科;2.川北醫(yī)學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)，四川南充637000)

【摘要】尿酸具有氧化及抗氧化的雙重生物學(xué)功能，其在腦梗死的發(fā)病及預(yù)后的相關(guān)性雖然近年來做出了大量的研究，但尿酸所起的作用仍未得到統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。外源性尿酸在腦梗死中的臨床應(yīng)用的安全性已得到證實(shí)，但有效性還需進(jìn)一步的研究。本文對(duì)尿酸與腦梗死發(fā)病及預(yù)后的相關(guān)性做一綜述。

【關(guān)鍵詞】腦梗死;尿酸;預(yù)后

腦血管病的發(fā)病率隨著人口老齡化的增加和人們生活方式的改變而呈現(xiàn)不斷攀升的趨勢(shì)，現(xiàn)已成為我國城市及農(nóng)村人口的第一位致殘和死亡病因。流行病學(xué)研究表明，中國每年有150～200萬新發(fā)腦卒中的病例，校正年齡后的年腦卒中發(fā)病率為(116～219)/10萬人口，年腦卒中死亡率為(58～142)/10萬人口。隨著人口老齡化和經(jīng)濟(jì)水平的快速發(fā)展及生活方式的變化，缺血性腦卒中發(fā)病率明顯上升［1］，因此研究腦梗死的預(yù)防和治療有著特殊重要的意義。眾所周知，腦梗死的危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、心臟病、吸煙、酗酒、高同型半胱氨酸血癥等，高尿酸血癥在上述多種危險(xiǎn)因素(如高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥、頸動(dòng)脈粥樣硬化等)的病理作用已得到充分的證實(shí)。那么尿酸與腦梗死的相關(guān)性如何?目前國內(nèi)外已做了大量相關(guān)性研究，本文將對(duì)近年的研究做一個(gè)系統(tǒng)回顧。

1　尿酸的雙重性生物學(xué)功能

作為嘌呤代謝的終產(chǎn)物，尿酸主要由細(xì)胞代謝分解的核酸、其他嘌呤類化合物及食物中的嘌呤經(jīng)酶的作用分解而來。人體中尿酸80％來源于內(nèi)源性嘌呤代謝，而來源于富含嘌呤或核酸蛋白食物僅占20％。正常人血漿中尿酸含量為0.12～0.36 mmol/L，男性略高于女性。尿酸有兩條排泄途徑:①通過腎臟排出;②排泄到腸道，再經(jīng)腸道內(nèi)細(xì)菌降解排出。當(dāng)體內(nèi)的尿酸生成增多和(或)排泄減少時(shí)，血中尿酸含量增高。國內(nèi)外相對(duì)統(tǒng)一的認(rèn)為空腹血清尿酸(SUA)男性＞7 mg/dL(416 μmol/L)，女性＞6.7 mg/dL(357 μmol/L)可診斷為高尿酸血癥［2］。

顏海燕等［3］概括了尿酸的以下生物學(xué)功能:①與炎癥:晶體尿酸參與炎癥反應(yīng)，而可溶性尿酸具有抗炎作用;②與血管內(nèi)皮細(xì)胞:尿酸能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖及產(chǎn)生一氧化氮，一氧化氮，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用;③氧化功能:尿酸具有清除自由基的作用、可以保護(hù)DNA免受超氧化物介導(dǎo)的損傷及抗脂質(zhì)過氧化作用;④其他:包括維持血壓、增強(qiáng)免疫抗衰老等功能。由此可見，尿酸對(duì)腦血管疾病的作用可能具有兩面性:一方面它可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)，而另一方面有具有抗炎作用;一方面它有利于血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，另一方面又具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用;同時(shí)尿酸具有強(qiáng)的抗氧化作用。

1.1尿酸的氧化作用機(jī)制

1.1.1尿酸與親脂自由基產(chǎn)生密切相關(guān)Vásquez-Vivar J等［4］報(bào)道尿酸具有復(fù)雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)易與超氧化氮(ONOO-)、OH-等自由基結(jié)合將其清除，在ONOO-被破壞后產(chǎn)生NO2-和具有強(qiáng)氧化性的親脂自由基氨基碳?；?，可氧化低密度脂蛋白。

1.1.2尿酸與NADPH氧化酶系統(tǒng)存在聯(lián)系Chao等［5］發(fā)現(xiàn)尿酸作用于心腦血管疾病是因?yàn)槟蛩嵋騈ADPH氧化酶的氧化作用后，刺激動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞而造成了內(nèi)皮素基因的表達(dá)。

1.1.3尿酸參與了一氧化氮的代謝Gersch等［6］使用放射熒光標(biāo)記尿酸，研究其對(duì)一氧化氮的作用，顯示在血漿內(nèi)NO可被尿酸直接滅活。

1.2尿酸的抗氧化作用機(jī)制

1.2.1尿酸可協(xié)同清除部分氧自由基Spitsin等［7］研究發(fā)現(xiàn)尿酸可與非活性狀態(tài)的氧化劑在與細(xì)胞生物分子反應(yīng)之前形成尿酸鹽自由基，抗氧化劑可清除尿酸鹽自由基，在血漿中尿酸與抗氧化劑協(xié)同發(fā)揮抗氧化的作用，清除自由基，保護(hù)機(jī)體重要細(xì)胞成分。

1.2.2尿酸具有抗脂質(zhì)過氧化的作用Snatos等［8］研究發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)可被一定濃度的尿酸所拮抗。

1.2.3尿酸與ONOO-的反應(yīng)尿酸可與ONOO-反應(yīng)生成穩(wěn)定的一氧化氮供體，顯著降低ONOO-介導(dǎo)的組織損傷，并能發(fā)揮內(nèi)皮非依賴的血管舒張反應(yīng)［9］，但尿酸的抗氧化作用也存在局限性。Kuzkaya等［10］報(bào)道尿酸清除細(xì)胞間隙中ONOO-是在組織中部分抗氧化劑的協(xié)同作用的基礎(chǔ)上，并且尿酸對(duì)細(xì)胞間隙中的過氧化基團(tuán)完全沒有清楚能力。尿酸的局限性抗氧化作用還表現(xiàn)在其僅能作用于細(xì)胞外，并不能清楚細(xì)胞內(nèi)的氧自由基。

Johnson等［11］的研究也證實(shí)了尿酸作用的雙重性。Hayden等［12］提到的“尿酸鹽的氧化還原穿梭”指在血管壁粥樣硬化的微環(huán)境里，尿酸的原本抗氧化性能反常地變?yōu)榇傺趸龠M(jìn)粥樣斑塊中脂蛋白的氧化，并提出血尿酸濃度大于4 mg/mL就應(yīng)考慮為心血管病的一種危險(xiǎn)信號(hào)。

2　尿酸與腦梗死發(fā)病

眾所周知，動(dòng)脈粥樣硬化是腦梗死的主要發(fā)病基礎(chǔ)，大量研究指出，高尿酸血癥與動(dòng)脈粥樣硬化的作用機(jī)制可以概括為:①促進(jìn)低密度脂蛋白氧化和脂質(zhì)過氧化，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成［13］;②尿酸為嘌呤、黃嘌呤氧化酶代謝途徑生成氧自由基的終末產(chǎn)物，尿酸生成增多時(shí)氧自由基也相應(yīng)增多，從而參與血管炎癥反應(yīng)［14］;③尿酸鹽作為炎性物質(zhì)，刺激中性粒細(xì)胞釋放蛋白酶和氧化劑，刺激肥大細(xì)胞，激活和促進(jìn)血小板聚集和血栓的形成，而由血小板釋放的細(xì)胞因子可使血管平滑肌增生［15］;④高尿酸血癥常合并高血壓、胰島素抵抗、脂代謝紊亂等，這些因素綜合作用于動(dòng)脈致其粥樣硬化;⑤尿酸在血液中的物理溶解度微低，高尿酸血癥時(shí)容易析出尿酸微結(jié)晶，沉積于血管壁，引起局部炎癥反應(yīng)，直接損傷血管內(nèi)膜;⑥促進(jìn)血管平滑肌增生，加速動(dòng)脈粥樣硬化［15］;⑦可使血管舒張功能發(fā)生障礙，促進(jìn)了脂質(zhì)和炎性細(xì)胞在動(dòng)脈內(nèi)膜下的沉積，脂質(zhì)浸潤，巨噬細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下層，使一氧化氮功能降低甚至失活。一氧化氮很快被分解并釋放大量的自由基，引起血管痙攣，加上抗氧化物的減少致使氧化修飾低密度脂蛋白升高，從而導(dǎo)致對(duì)血管壁產(chǎn)生免疫樣反應(yīng)，刺激單核細(xì)胞吞噬沉積于內(nèi)皮下的低密度脂蛋白，形成泡沫細(xì)胞，逐漸形成動(dòng)脈壁的粥樣硬化斑塊［16］。但同時(shí)也有學(xué)者［17］認(rèn)為，由于尿酸具備的抗氧化性，血尿酸升高有可能是其他多種腦梗死危險(xiǎn)因素“一種代償”。

大量國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道［18-22］血尿酸與腦梗死多種危險(xiǎn)因素關(guān)系密切相關(guān)。Mazzali等［18］的研究表明，在去除傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后，高尿酸血癥使未來發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加41％; Grayson等［19］指出，在排除傳統(tǒng)高血壓危險(xiǎn)因素影響后，尿酸濃度每增加59.5 μmol/L，高血壓患病風(fēng)險(xiǎn)增加13％ (95％ CI∶1.06～1.20)，而且這種趨勢(shì)在女性人群和年輕人群更為明顯。黃倩等［20］的研究表明膽固醇與血尿酸亦呈正相關(guān)，而高密度脂蛋白隨著血尿酸水平的增高進(jìn)行性下降。Takayama等［21］在日本對(duì)年齡大于65歲的1 579名無代謝綜合征人群的研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥者頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度明顯增加，多因素Logistic回歸分析顯示，在男性人群中尿酸第3分位組(OR =1.75; 95％ CI∶1.02～3.02)及第4分位組(OR = 2.01，95％ CI∶1.12～3.60)均顯著增加，在女性人群尿酸第3分位組亦顯著增加(OR = 2.10，95％ CI∶1.30～3.39)，進(jìn)而得出尿酸為無代謝綜合征人群頸動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的結(jié)論。Li等［22］在上海對(duì)395名男性和631名女性2型糖尿病患者進(jìn)行的橫斷面調(diào)查研究顯示，血尿酸水平是2型糖尿病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，調(diào)整混雜因素影響后，最高4分位數(shù)尿酸組頸動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)明顯增高(OR = 2.71，95％ CI∶1.62～4.47，P =0.013)。Meisinger等［23］在德國進(jìn)行的一項(xiàng)大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)血清尿酸水平與血糖水平呈正相關(guān)。

目前已有的國內(nèi)外大量的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)尿酸與腦梗死相關(guān)，但血尿酸增高是否作為腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素仍存在爭(zhēng)議。Kawai等［24］研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥是高血壓患者發(fā)生腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，該研究共納入669例原發(fā)性高血壓患者，單因素分析，腦梗死發(fā)生患者尿酸水平明顯升高(P = 0.0120)，多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型校正混雜因素后，血尿酸水平預(yù)測(cè)發(fā)生腦梗死相對(duì)危險(xiǎn)度為1.30(P = 0.0073)。Storhaug等［25］進(jìn)行的包含2 696男性和3 004女性的大型前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，1 433例死亡病例中430例死于腦梗死，多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型校正混雜因素后，血尿酸每增加87 μmol/L，發(fā)生腦梗死死亡風(fēng)險(xiǎn)將增加，男性O(shè)R = 1.31(95％ CI∶1.14～1.50)，女性O(shè)R = 1.13(95％ CI∶0.94～1.36)，總?cè)丝贠R = 1.22 (95％ CI∶1.09～1.35)。Strasak等［26］公布的一項(xiàng)關(guān)于83 683位平均年齡41.6歲奧地利男性長達(dá)13.6年的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，血尿酸最高五分位組(＞398.81 μmol/L)與腦梗死的發(fā)生明顯相關(guān)(P＜0.000 1)，多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型校正混雜因素后，最高5分位組相對(duì)最低5分位者發(fā)生腦梗死風(fēng)險(xiǎn)比為1.51(1.03～2.22)。同樣，在Strasak等［27］對(duì)28 613名平均年齡為62.3歲絕經(jīng)后婦女隨訪15.2年的前瞻性的研究中也得出了同樣的結(jié)論，血尿酸最高4分位組(＞5.41 mg/dL)尿酸與腦梗死的發(fā)生呈正相關(guān)(P＜0.000 1)，多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型校正混雜因素后，最高4分位數(shù)尿酸組腦梗死相對(duì)最低4分位者風(fēng)險(xiǎn)比為1.58(1.19～2.10)。Bos等［28］在荷蘭鹿特丹進(jìn)行的包含年齡大于55歲的4 385名研究對(duì)象的前瞻性觀察研究，得出尿酸為腦梗死危險(xiǎn)因素的結(jié)論，高尿酸血癥與腦梗死發(fā)生相關(guān)。4 385名研究對(duì)象平均隨訪8.4年，共205例發(fā)生腦梗死，多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型校正年齡、性別等混雜因素后，處于最高5分位數(shù)者相對(duì)最低5分位者的風(fēng)險(xiǎn)比為1.77(1.10～2. 83)。Chen等［29］在臺(tái)灣進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)41 879名男性和48 514名女性普通人群前瞻性隊(duì)列的研究結(jié)果顯示，平均隨訪8.2年，5 427例死亡中有1 151 例(21.2％)死于腦血管疾病，對(duì)血清尿酸大于7 mg/dl的進(jìn)行多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型校正年齡、性別、肥胖、膽固醇、甘油三酯、糖尿病、高血壓、吸煙、大量飲酒混雜因素后，發(fā)生腦梗死死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為1.35(P =0.02)。Heo等［30］對(duì)1 577例無癥狀性腦梗死患者進(jìn)行尿酸相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，平均尿酸水平男性(6.3±1.3)高于女性(4.7±1)，多變量分析顯示，在最高4分位數(shù)組中尿酸為無癥狀性腦梗死患者獨(dú)立危險(xiǎn)因素OR =1.79(95％ CI∶1.11～2.91)，在女性患者中更明顯OR = 2.64(95％ CI∶1.17～5.91)。孟令民等［31］通過對(duì)95 738名健康體檢者平均隨訪4年的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在越高尿酸分位組，研究對(duì)象的收縮壓、舒張壓、體重指數(shù)、甘油三酯、總膽固醇、超敏C反應(yīng)蛋白水平越高，高血壓病史、高脂血癥病史、心房顫動(dòng)、吸煙、飲酒、口服降壓藥物所占比例越高，多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型校正腦梗死其他相關(guān)因素后，在男性的最高血尿酸組腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，較對(duì)照組增加24％(RR =1.24 95％CI∶1.01～1.52)，提示高血尿酸是男性腦梗死獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在女性高血尿酸組的腦梗死風(fēng)險(xiǎn)比在多因素校正后統(tǒng)計(jì)學(xué)意義消失。但也有研究認(rèn)為尿酸并非腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hozawa等［32］通過對(duì)13 413名既往無心腦血管疾病的研究對(duì)象進(jìn)的大型前瞻性隊(duì)列研究，在長達(dá)12.6年隨訪中，381例發(fā)生腦梗死，在調(diào)整年齡、性別、種族等其他的混雜變量后，尿酸的升高與未使用利尿劑者腦梗死的發(fā)生呈正相關(guān)，最高4分位數(shù)組與最低4分位組的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.49(P = 0.02，95％CI∶1.00～2.23)，但在使用利尿劑的患者中(P =0.08)，最后發(fā)現(xiàn)升高的尿酸本身可能不會(huì)導(dǎo)致腦梗死。Baba等［33］在日本通過對(duì)2 024名無心腦血管疾病史的研究對(duì)象將近10年隨訪發(fā)現(xiàn)，通過多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型校正混雜因素后高尿酸血癥是冠心病的危險(xiǎn)因素，相對(duì)危險(xiǎn)度2.30，95％ CI:1.08～4.89，P＜0.001，但卻不是腦梗死的危險(xiǎn)因素。Gerber等［34］通過9 125名研究對(duì)象長達(dá)23年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，在2 893例死亡病例中，有292例死于腦卒中，卒中與尿酸呈現(xiàn)U型關(guān)系，最高5分位尿酸組風(fēng)險(xiǎn)比1.48(95％ CI∶1.02～2.17)，最低5分位組風(fēng)險(xiǎn)比1.43(95％ CI∶0.99～2.08)。

綜上所述，多數(shù)研究支持高尿酸血癥與腦梗死發(fā)病的存在聯(lián)系，但是否為因果關(guān)系仍有爭(zhēng)議，更多的研究傾向于高尿酸癥是腦血管病的危險(xiǎn)因素。

3　尿酸與腦梗死預(yù)后

近年來，尿酸與腦梗死預(yù)后關(guān)系的爭(zhēng)論頗為激烈。Karagiannis等［35］對(duì)435例急性卒中患者研究，單因素分析年齡、吸煙、心力衰竭、心房顫動(dòng)、高脂血癥、血糖、肌酐、尿酸與死亡相關(guān)，多因素Logistic回歸分析，調(diào)整混雜因素后確定高血尿酸水平與死亡之間的獨(dú)立關(guān)系(OR = 1.37; 95％ CI∶1.13～1.67; P =0.001)，如果尿酸大于470 μmol/L，早期死亡率升高87％。Chiquete等［36］進(jìn)行的血尿酸水平與急性腦梗死的預(yù)后研究結(jié)果顯示血尿酸水平升高與短期良好預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，該研究共包括463例急性腦梗死患者(52％男性，平均年齡68歲)，隨訪30 d、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月，以mRs評(píng)分為標(biāo)準(zhǔn)，0～1分為預(yù)后良好，結(jié)果顯示，入院時(shí)血尿酸平均為362.8 ±220.0 μmol/L，血尿酸≤267.7 μmol/L，相比于高尿酸血癥患者30 d時(shí)預(yù)后良好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(30.5％與18.9％，P = 0.004)。血尿酸水平與30 d、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月的死亡率無關(guān)，在調(diào)整年齡、性別、卒中類型和嚴(yán)重程度(NIHSS＜9)，血尿酸≤267.7 μmol/L與30 d預(yù)后良好正相關(guān)，(OR = 1.76，95％ CI∶1.05～2.95)，與3、6、12個(gè)月預(yù)后無相關(guān)性。Kim等［37］進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于尿酸與腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析，共包括了16個(gè)研究，238 449例患者，薈萃分析了未經(jīng)調(diào)整的研究顯示高尿酸血癥與卒中死亡率正相關(guān)(6個(gè)研究，RR =1.36，95％ CI∶1.03～1.69)，調(diào)整了其他的危險(xiǎn)因素后仍然發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與卒中死亡率正相關(guān)(6個(gè)研究，RR =1.26，95％ CI∶1.12～1.39)。Karagiannis等［38-39］研究得出了同樣的結(jié)論，尿酸越高患者腦梗死的預(yù)后越差，死亡率越高。同時(shí)也有研究表明血尿酸具有神經(jīng)保護(hù)作用，可改善腦梗死的預(yù)后。Brouns等［40］評(píng)估了血尿酸濃度與腦梗死預(yù)后(3個(gè)月后mRs評(píng)分級(jí)死亡率)的相關(guān)性，尿酸濃度在7 d后回到發(fā)病時(shí)水平，尿酸濃度從(336.66±113.01)μmol/L下降至(300.37±110.04)μmol/L (P＜0.001)，但在TIA組中無變化，統(tǒng)計(jì)分析得出血尿酸水平與mRS評(píng)分rho = 0.28(P = 0.001)，故血尿酸濃度越低，腦梗死預(yù)后越差。Chamorro等［41］對(duì)881例急性腦梗死患者的前瞻性研究表明，多因素Logistic回歸多因素分析在排除潛在的混雜因素后，血尿酸水平與急性腦梗死預(yù)后正相關(guān)(OR = 1.12，95％CI∶1.00～1.25，P = 0.013)，腦梗死患者的血尿酸每增加1 mg/dL(60 μmol/L)，其良好預(yù)后提高12％。朱紅鳳［42］對(duì)198例急性腦梗死研究，90 d預(yù)后良好128例(64.6％)，高尿酸血癥48例，90 d預(yù)后不良70例(35.4％)，高尿酸血癥10例，兩組患者高尿酸血癥率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P = 0.001)。矯正混雜因素后，高尿酸血癥與急性腦梗死患者90 d預(yù)后呈正相關(guān)(P = 0.001，OR = 0.12，95％ CI∶0.04～0.40)。韓麗等［43］的研究也表明:腦梗死患者血尿酸水平每減少1 μmol/L，腦梗死發(fā)病的相對(duì)危險(xiǎn)度增加0.994％。

雖然目前對(duì)尿酸與急性腦梗死的預(yù)后關(guān)系的研究分歧較大，但尿酸在急性腦梗死溶栓患者中的神經(jīng)保護(hù)作用已經(jīng)得到了大量的研究證實(shí)。Lee等［44］對(duì)218例急性腦梗死靜脈溶栓的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與3個(gè)月后NIHSS評(píng)分及mRs評(píng)分改善沒有相關(guān)性(P = 0.583，P = 0.082);但在NIHSS評(píng)分≥15的重癥患者中，高尿酸血癥的患者mRs評(píng)分改善更好(P = 0.003)，男性患者更明顯(P = 0.007)。Logallo等［45］將1 136例急性腦梗死患者分為溶栓組及未溶栓組進(jìn)行比較，7 d后高尿酸血癥患者NIHSS評(píng)分及mRs評(píng)分明顯改善，調(diào)整混雜因素后，在溶栓組中血尿酸水平與NIHSS評(píng)分減少呈正相關(guān)(OR =0.012，95％ CI∶0.002～0.022，P = 0.02)，與mRs評(píng)分少呈正相關(guān)(OR = 1.004，95％ CI∶1.0002～1.009，P = 0.04)。在未溶栓組中，尿酸與NIHSS評(píng)分及mRs評(píng)分改善卻無相關(guān)性，故得出結(jié)論，尿酸可在溶栓患者中提供神經(jīng)保護(hù)。Amaro等［46］也得出急性腦梗死溶栓患者血尿酸水平越高預(yù)后越好的結(jié)論。

支持尿酸血水平與急性腦梗死預(yù)后呈負(fù)相關(guān)的學(xué)者們一般認(rèn)為:①當(dāng)急性腦梗死后腦組織缺血缺氧發(fā)生，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)產(chǎn)生大量尿酸等自由基，加重?fù)p害缺血缺氧組織;②尿酸在體內(nèi)抗氧化物質(zhì)減少時(shí)表現(xiàn)為其促氧化作用，在急性腦梗死后，體內(nèi)抗氧化劑大量消耗，升高的尿酸氧化作用增強(qiáng)，加重腦細(xì)胞的損害［47］。認(rèn)為尿酸水平的升高可改善急性腦梗死預(yù)后，可能有以下幾個(gè)原因:①尿酸具有抗氧化作用，升高的尿酸能清除腦組織缺血缺氧產(chǎn)生的氧自由基及過氧化物;②體內(nèi)超氧化物歧化酶為自由基最強(qiáng)清除劑，升高的尿酸能減少細(xì)胞外超氧化物歧化酶降解，從而穩(wěn)定保護(hù)血管內(nèi)皮的功能［48］。③升高尿酸可中和腦梗死后產(chǎn)生的大量興奮性氨基酸(谷氨酸、天門冬氨酸)的神經(jīng)毒性作用［49］。④升高的尿酸可保持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，減少細(xì)胞的死亡［48］。⑤尿酸具有阻止炎癥細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用［48］。

尿酸對(duì)機(jī)體造成的損害是一個(gè)慢性的過程，急性腦梗死發(fā)作時(shí)，血清尿酸水平變化是否可看作是機(jī)體氧化應(yīng)激平衡變化的代償機(jī)制。動(dòng)態(tài)變化的尿酸水平在體內(nèi)表現(xiàn)出氧化或抗氧化作用可能取決于濃度范圍的高低。

4　尿酸與腦梗死的臨床應(yīng)用

在小鼠的腦梗死模型中，Haberman等［50］評(píng)估了可溶性尿酸類似物在腦缺血發(fā)生后的神經(jīng)保護(hù)作用，縮小腦梗死面積，并提高大鼠的神經(jīng)功能恢復(fù)。基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的有效性及安全性，Amaro等［51］進(jìn)行了rt-PA和尿酸聯(lián)合用藥治療發(fā)病3 h內(nèi)并接受rt-PA溶栓治療的腦梗死患者的II期臨床試驗(yàn)。3組患者，每組8例，分別靜脈給予500 mg尿酸、1 000 mg尿酸以及安慰劑，3組的死亡率、癥狀性顱內(nèi)出血及90 d預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究說明腦梗死患者中尿酸的早期消耗性、抗氧化性、人體使用的安全性，但這并不能說明rt-PA與尿酸聯(lián)合用藥能夠改善臨床預(yù)后。Chamorro等［52］在西班牙卒中中心進(jìn)行了關(guān)于尿酸應(yīng)用的安全性及有效性的隨機(jī)雙盲2b/3期臨床研究，411例時(shí)間窗4.5 h內(nèi)均進(jìn)行阿替普酶溶栓的急性腦梗死患者被隨機(jī)平分為兩組，211例接受尿酸治療組及200例接受安慰劑治療組，結(jié)果顯示，83例(39％)接受尿酸治療的患者和66例(33％)接受安慰劑治療的患者預(yù)后良好(調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比1.23，95％ CI∶0.96-1.56，P = 0.099)，出現(xiàn)不良事件比較，接受尿酸治療組死亡28例(13％)，安慰劑治療組死亡31例(16％);接受尿酸治療組癥狀性顱內(nèi)出血9例(4％)，安慰劑治療組6例(3％);接受尿酸治療組痛風(fēng)1例(＜1％)，安慰劑治療組4例(2％)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。接受尿酸治療組中共出現(xiàn)61例(2％)嚴(yán)重不良事件;接受安慰劑治療組中有67例(13％)嚴(yán)重不良事件，差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P =0.703)。研究表明，尿酸的使用并不能改善急性腦梗死溶栓患者預(yù)后，但臨床應(yīng)用的安全性已經(jīng)得到證實(shí)。因而，尿酸應(yīng)用于臨床還需更進(jìn)一步評(píng)估其有效性。

5　小結(jié)

血尿酸對(duì)急性腦梗死發(fā)病及預(yù)后的影響仍存在爭(zhēng)議，需要大量的研究來明確血尿酸在急性腦血管病時(shí)所起的作用，血尿酸在何種范圍內(nèi)對(duì)人體最有利，急性腦梗死早期對(duì)血尿酸的干預(yù)能否讓患者獲益。因此，研究血尿酸與腦梗死的關(guān)系在腦梗死的治療及二級(jí)預(yù)防中的意義重大。關(guān)于尿酸用于腦梗死治療的安全性和有效性，期待進(jìn)一步的臨床研究能給我們提供更充分的依據(jù)。

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(學(xué)術(shù)編輯:魏錦)

通訊作者:李健，E-mail: lijian@nsmc.edu.cn

作者簡(jiǎn)介:張明(1984-)，男，四川簡(jiǎn)陽人，碩士研究生，主治醫(yī)師，主要從事神經(jīng)內(nèi)科腦血管疾病方面的研究。

收稿日期:2014-12-13

doi:10.3969/j.issn.1005-3697.2015.02.35

【文章編號(hào)】1005-3697(2015)02-0266-07

【中圖分類號(hào)】R743.33

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間: 2015-5-1 01∶33網(wǎng)絡(luò)出版地址: http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20150501.1333.032.html