孫希印，劉海燕，王春香，劉兆軍(綜述)，李新功(審校)

(山東省東營市人民醫(yī)院病理科，山東 東營 257091)

與癌并發(fā)的胃腸道間質(zhì)瘤臨床病理學(xué)特征

孫希印※，劉海燕，王春香，劉兆軍(綜述)，李新功(審校)

(山東省東營市人民醫(yī)院病理科，山東 東營 257091)

摘要：胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)是消化道最常見的間葉源性腫瘤，可以發(fā)生在胃、小腸、食管、結(jié)直腸以及腸系膜、肝等胃腸道外組織。GIST與Kit基因及血小板衍生生長因子受體基因的突變有關(guān)，臨床實(shí)踐證實(shí)，甲磺酸伊馬替尼對(duì)其有治療效果。GIST多與其他腫瘤并發(fā)，大部分是在膽囊切除手術(shù)及胃癌、食管癌、腸癌等的根治手術(shù)中被發(fā)現(xiàn)。該文將與癌并發(fā)的GIST的臨床病理學(xué)特征及研究現(xiàn)狀予以綜述。

關(guān)鍵詞：胃腸道間質(zhì)瘤；消化道癌；病理學(xué)特征

胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是一類獨(dú)立起源于胃腸道原始間質(zhì)干細(xì)胞，并呈非定向分化的間葉組織腫瘤，其占消化道惡性腫瘤的2.2%，好發(fā)于中老年人，較少發(fā)生于兒童和青年，發(fā)病無性別優(yōu)勢(shì)[1]。胃腸道發(fā)生者可有消化道出血、腹痛、上腹不適、腹脹、腹部包塊等非特異性癥狀。GIST可與其他腫瘤并發(fā)，盡管文獻(xiàn)報(bào)道不多，但在實(shí)際工作中并不罕見。由于對(duì)GIST的研究不多，因而其診斷和治療均無規(guī)范意見?，F(xiàn)將消化道癌并發(fā)GIST的臨床病理特點(diǎn)予以綜述,并探討其處理原則。

1GIST的臨床病理特點(diǎn)

GIST多數(shù)發(fā)生于胃(60%～70%)，部分發(fā)生于小腸(20%～25%)，少數(shù)發(fā)生于結(jié)直腸(5%)、食管(2%)，其他部分不足5%[2]。除胃腸道外，也可發(fā)生于腹腔、盆腔及腹膜后，稱為胃腸道外間質(zhì)瘤。少數(shù)GIST患者有家族史。

過去受病理技術(shù)手段的限制，GIST易被誤診為平滑肌或神經(jīng)源腫瘤。GIST的起始細(xì)胞或分化方向一直得不到合理解釋，自發(fā)現(xiàn)GIST存在c-kit基因突變后，為其起源的探索提供了新思路。腸道Cajal間質(zhì)細(xì)胞能調(diào)節(jié)腸道蠕動(dòng)，因而又被稱為胃腸道起搏細(xì)胞，其與腸道起搏點(diǎn)的激活都需要c-kit基因的參與。Cajal細(xì)胞的免疫表型和超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)顯示其仍有不同程度的向平滑肌和神經(jīng)分化的潛力。近年來，隨著免疫組織化學(xué)的開展發(fā)現(xiàn)，既往絕大多數(shù)平滑肌或神經(jīng)源腫瘤可能來源于卡哈爾間質(zhì)細(xì)胞[3]，這些腫瘤較少有結(jié)構(gòu)蛋白的表達(dá)，肌動(dòng)蛋白陰性或局灶陽性，電鏡下很少見到肌絲，因而并不是真性平滑肌腫瘤。原癌基因c-kit 的功能突變普遍存在，可發(fā)生多個(gè)位點(diǎn)的突變，如發(fā)生在外顯子11、9、13及17[4]。另外研究發(fā)現(xiàn)，不顯示c-kit 基因突變的GIST存在血小板衍生生長因子受體的突變[5]。

GIST外觀呈結(jié)節(jié)狀，質(zhì)地細(xì)膩，可有出血、壞死和囊性變，可有纖維性假包膜。2010年世界衛(wèi)生組織消化系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)分類將GIST分為柵欄-空泡型、上皮樣型、硬化型和黏液樣型，以柵欄-空泡型最多見[6]。這些類型可以混合出現(xiàn)在同一個(gè)腫瘤中。上皮樣GIST由圓形細(xì)胞組成，常伴有透明胞質(zhì)，胞質(zhì)透明為人工假象，仔細(xì)觀察可見胞核周圍有凝聚回縮的嗜酸性胞質(zhì)，有時(shí)形成偏心胞質(zhì)，似印戒細(xì)胞樣，這是常規(guī)制片過程中被有機(jī)溶劑溶解所致，冰凍切片不存在這一現(xiàn)象。GIST易與平滑肌腫瘤、神經(jīng)鞘瘤、硬纖維瘤、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤、炎性纖維息肉及未分化肉瘤相混淆。

GIST免疫組織化學(xué)顯示，CD117呈陽性，胞膜、胞質(zhì)彌漫強(qiáng)陽性，同時(shí)顯示高爾基區(qū)點(diǎn)狀著色，其他腫瘤則不表達(dá)CD117。GIST還表達(dá)DOG1，大部分病例也表達(dá) CD34和CD99，部分病例表達(dá)MSA、Calponin、S100蛋白，CK8、CK18偶爾表達(dá)，不表達(dá)神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白。

2GIST的生物學(xué)行為

對(duì)GIST生物學(xué)行為的認(rèn)知有一個(gè)過程，最初認(rèn)為，僅從組織學(xué)改變難以判斷其良惡性，隨著研究的深入，形成了關(guān)于GIST的共識(shí)，即主要根據(jù)腫瘤的大小和核分裂數(shù)量來估計(jì)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性[7]。近年來有文獻(xiàn)提出了GIST的惡性指標(biāo)，并作為判斷腫瘤惡性性質(zhì)的參考[8]。12項(xiàng)指標(biāo)可將98.8%的惡性病例區(qū)分開來，肉眼播散:腫瘤轉(zhuǎn)移，腹膜播散；鏡下播散:淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，血管浸潤，脂肪浸潤，神經(jīng)浸潤，黏膜浸潤；組織學(xué)形態(tài)：核分裂，腫瘤性壞死，肌層浸潤，圍繞血管呈簇狀，細(xì)胞明顯異型。

2009年國際抗癌聯(lián)盟和美國腫瘤研究聯(lián)合委員會(huì)將GIST納入腫瘤TNM分期系統(tǒng)[2]，也有研究者提出了基于腫瘤大小和核分裂數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)GIST進(jìn)行良惡性組織學(xué)評(píng)估[9](表1)，試圖為腫瘤的治療提供依據(jù)。

表1　關(guān)于GIST的風(fēng)險(xiǎn)程度分級(jí)

GIST：胃腸道間質(zhì)瘤

3GIST與其他腫瘤并發(fā)

研究早期即發(fā)現(xiàn)，GIST患者偶爾可伴有Carney三聯(lián)征(GIST、肺軟骨瘤和腎上腺外副節(jié)瘤)[10]，另外小腸的GIST偶爾可伴有Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病[11]。近年來關(guān)于GIST并發(fā)其他腫瘤的報(bào)道逐漸增加，但多為個(gè)案報(bào)道，尚缺少較多病例的分析。GIST常與消化道癌并發(fā)[12]。文獻(xiàn)報(bào)道，與癌并發(fā)的GIST最常見于食管和胃(分別為1.13%和0.53%)，較少見于結(jié)直腸(0.03%)[13]。與GIST伴發(fā)的除胃腸道癌外，還有女性生殖系統(tǒng)腫瘤、乳腺癌、腎癌、前列腺癌及肺癌等[14-16]。GIST除與癌伴發(fā)外，還與一些非上皮性腫瘤，如骨肉瘤、伯基特淋巴瘤、漿細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、慢性淋巴性白血病、脂肪瘤、生長抑素瘤、異位胰腺等并發(fā)。伴發(fā)腫瘤可以是同時(shí)發(fā)現(xiàn)，也可能是先后發(fā)現(xiàn)。GIST并發(fā)其他腫瘤的發(fā)生率為4.5%～33%[9]。

4GIST與胃腸道癌并發(fā)

4.1GIST與胃腸道癌并發(fā)的原因GIST與癌并發(fā)的原因尚不清楚。在消化道癌高發(fā)地區(qū)，GIST并不高發(fā)，因而難以說明兩者有共同的病因[17]。盡管增殖的腫瘤上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞可能是由相同的致癌因素刺激如幽門螺桿菌感染、突變以及暴露于電離輻射等所致，也可能是因?yàn)橛泄餐闹掳┪锟乖?，但這些都缺乏證據(jù)，要證明有共同的致癌物對(duì)腫瘤同步起作用，還需要進(jìn)一步研究。另外，也許消化道癌可能就是GIST的一種誘發(fā)因素，不過現(xiàn)有資料顯示兩者并發(fā)可能僅是巧合[18]。

4.2與癌并發(fā)的GIST臨床病理特征在孫希印等[18]的研究中，并發(fā)胃腸道癌者占16.8%(19/113)，低于實(shí)際發(fā)病率，其來源于手術(shù)患者，且大部分為偶然發(fā)現(xiàn)。Kawanowa等[19]稱，35%的胃切除患者和10%的食管切除患者可以并發(fā)GIST，與癌并發(fā)的GIST往往以胃腸道癌的腹痛、上消化道出血、體質(zhì)量減輕、貧血等癥狀為主，而GIST的癥狀不明顯，且為非特異性，因而常常被忽略。與胃腸道癌并發(fā)的GIST大部分不能在術(shù)前確診，術(shù)前患者多進(jìn)行內(nèi)鏡及鋇餐檢查，明確胃腸道癌診斷后，其他小結(jié)節(jié)往往被看成消化道癌的轉(zhuǎn)移而。忽略合并GIST的可能，對(duì)此臨床醫(yī)師應(yīng)引起足夠的重視，要考慮到體內(nèi)腫瘤發(fā)生的多樣性和GIST的特殊性。正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission computed tomography，PET)在診斷GIST方面不如CT敏感，但在監(jiān)視GIST的早期耐藥方面卻有著顯著的優(yōu)勢(shì)，PET與CT互為補(bǔ)充，在GIST的診斷、分期、治療等方面起很好的作用[20]。術(shù)中探查時(shí)，對(duì)于可疑病灶行快速冷凍病理檢查，有利于確定手術(shù)范圍。如果在切除消化道癌時(shí)忽略了并發(fā)的GIST，則易引起消化道梗阻或消化道出血，并進(jìn)展為侵襲性病變，也有可能把GIST當(dāng)成消化道癌的復(fù)發(fā)灶，造成治療不當(dāng)。對(duì)于直徑>3 cm的GIST應(yīng)該擴(kuò)大切除，術(shù)后除行常規(guī)病理檢查外，還應(yīng)行免疫組織化學(xué)檢查，以便進(jìn)一步明確診斷[21]。如果并發(fā)的腫瘤體積比較大，具有較多惡性指征，能歸入高危險(xiǎn)度腫瘤，則應(yīng)該按照惡性GIST的治療規(guī)范進(jìn)行治療。

4.3與癌并發(fā)GIST的生物學(xué)行為與癌伴發(fā)的GIST大部分是低風(fēng)險(xiǎn)或極低風(fēng)險(xiǎn)，只有極少數(shù)是高風(fēng)險(xiǎn)，其癥狀晚于胃腸道癌。并發(fā)于消化道癌的GIST是否需要進(jìn)行后續(xù)針對(duì)性治療目前尚無規(guī)范性意見，孫希印等[18]研究19例與癌并發(fā)的GIST，無因GIST死亡的病例，這可能是與癌并發(fā)的GIST多為極低或低度惡性有關(guān)。

4.4與消化道腫瘤并發(fā)的GIST的臨床處理關(guān)于與消化道腫瘤并發(fā)的GIST的報(bào)道近10年才開始出現(xiàn)，數(shù)量也較少，所以臨床醫(yī)師對(duì)其了解也較少，在消化道腫瘤的診治過程中，需要考慮到這兩種疾病并存的可能。文獻(xiàn)報(bào)道的幾乎均未考慮并發(fā)GIST的可能，少數(shù)GIST是在術(shù)中發(fā)現(xiàn)，多數(shù)是在癌手術(shù)后標(biāo)本大體檢查中發(fā)現(xiàn)。手術(shù)探查或手術(shù)后檢查時(shí)，部分位于漿膜下的GIST易被誤認(rèn)為局部淋巴結(jié)或癌的轉(zhuǎn)移灶，因此在消化道癌的手術(shù)中，發(fā)現(xiàn)分離的孤立性小結(jié)節(jié)不應(yīng)簡單判斷為轉(zhuǎn)移灶，而應(yīng)及時(shí)送檢以明確結(jié)節(jié)性質(zhì)，避免漏診和誤診[18]。

4.5與癌并發(fā)的GIST的預(yù)后針對(duì)一般GIST的良惡性診斷標(biāo)準(zhǔn)，在與癌并發(fā)的GIST中同樣也適用?；趯?duì)GIST發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)，采用c-kit阻滯劑——甲磺酸伊馬替尼進(jìn)行靶向治療具有一定療效[22]。甲磺酸伊馬替尼治療耐藥的時(shí)間為18～20個(gè)月[23]，為獲得更好療效，是否需要術(shù)前新輔助治療以及術(shù)后輔助治療仍需進(jìn)一步探討。不同GIST的侵襲性不同，但目前尚無統(tǒng)一的組織形態(tài)學(xué)預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)。GIST的預(yù)后與腫瘤發(fā)生部位、大小、核分裂數(shù)、術(shù)中是否完整切除了腫瘤、腫瘤的組織學(xué)亞型、免疫組織化學(xué)類型、細(xì)胞核增殖指數(shù)、突變類型都有關(guān)系[8]，特別是腫瘤的生物學(xué)侵襲性、腫瘤的最大直徑以及核分裂數(shù)，腫瘤發(fā)生部位已成為預(yù)測GIST預(yù)后的獨(dú)立因素[8]。資料顯示，與胃癌并發(fā)的GIST比其他部位的GIST預(yù)后要好[18]。對(duì)于與胃腸道癌并發(fā)的GIST，臨床不應(yīng)過度治療，避免給患者帶來沉重的負(fù)擔(dān)。隨著基因診斷以及分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，GIST的診斷和治療有了巨大的進(jìn)步，手術(shù)切除仍是GIST的首選治療方法，伊馬替尼靶向治療能顯著改善具有較高惡性危險(xiǎn)度的腫瘤患者的預(yù)后，而新型口服抗腫瘤藥物也改善了對(duì)伊馬替尼耐藥的GIST患者的預(yù)后。

5小結(jié)

GIST與消化道癌是兩種不同的實(shí)體瘤，其并發(fā)的原因尚不清楚。有學(xué)者提出患者基因改變或相同癌基因?qū)︵徑附M織的影響等假說[24]，并有實(shí)驗(yàn)證明同一器官能被誘導(dǎo)出不同類型的腫瘤，如N-甲基-N′-硝基-N-亞硝基胍能誘導(dǎo)大鼠胃腺癌，該化合物在胃黏膜屏障被破壞后，又能誘發(fā)出平滑肌肉瘤[25]，但用這些假說來解釋GIST與癌并發(fā)的機(jī)制仍缺乏說服力。

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Clinical Pathological Features of Gastrointestinal Stromal Tumor with Synchronous CarcinomaSUNXi-yin,LIUHai-yan,WANGChun-xiang,LIUZhao-jun,LIXin-gong.(DepartmentofPathology,DongyingPeople′sHospitalinShandongProvince,Dongying257091,China)

Abstract:Gastrointestinal stromal tumor(GIST) is the most common digestive tract lobus intermedius tumor,which may occur in the stomach,small intestine,esophagus,colorectal and gastrointestinal tract organs as mesentery and liver.GIST is associated with Kit gene and PDGFRA gene.Clinical practice showed that,imatinib mesylate had effect on GIST.GIST is often complicating with other tumors,mianly found in gallbladder removal operation and radical operations for gastric cancer,esophageal cancer,colorectal cancer.Here is to make a review of the clinical pathological characteristics and research status of GIST.

Key words:Gastrointestinal stromal tumor; Digestive tract carcinoma; Pathological features

收稿日期：2014-05-13修回日期：2015-03-15編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.025

中圖分類號(hào)：R735.2文獻(xiàn)標(biāo)示碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)17-3140-03