陳依靜(綜述)，許　青(審校)

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院腫瘤科，上海 200072)

高強(qiáng)度聚焦超聲治療胰腺癌的研究進(jìn)展

陳依靜△(綜述)，許青※(審校)

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院腫瘤科，上海 200072)

摘要：高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)是一種無(wú)創(chuàng)局部熱消融技術(shù)，適用于多種良惡性實(shí)體腫瘤的治療。胰腺癌起病隱匿，惡性程度高，多數(shù)患者確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，且化療、放療效果欠佳，故需要新的治療手段改善現(xiàn)狀。臨床研究顯示，HIFU作為綜合治療手段可能提高胰腺癌患者的治療有效率、中位生存期及1年生存率，改善患者的生活質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：胰腺癌；高強(qiáng)度聚焦超聲；綜合治療；有效率；中位生存期

早在1942年,Lynn等[1]就引入了聚焦超聲的概念，試圖通過(guò)體外聚焦超聲，破壞中心焦點(diǎn)的病灶區(qū)達(dá)到無(wú)創(chuàng)治療的目的。目前，高強(qiáng)度聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound，HIFU)作為一種新型治療技術(shù)已應(yīng)用于臨床，并由于其無(wú)創(chuàng)、術(shù)后恢復(fù)快、患者痛苦小等優(yōu)勢(shì)，在最近的十年中被廣泛用于多種實(shí)體腫瘤的治療，如子宮肌瘤、胰腺癌、前列腺癌等[2-3]。2011年全球腫瘤統(tǒng)計(jì)學(xué)資料顯示，在發(fā)達(dá)國(guó)家胰腺癌的發(fā)病率居第9位，而病死率男性居第5位，女性居第4位[4]。胰腺癌起病隱匿，約80%的患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)即無(wú)法手術(shù)治療，5年生存率低于1%，無(wú)治療患者中位生存期為3個(gè)月，而經(jīng)過(guò)治療的患者中位生存期也僅為6～12個(gè)月[5]。HIFU 作為一種能引起局部組織凝固性壞死的治療手段，為胰腺癌的綜合治療提供了新的可能?，F(xiàn)就HIFU治療胰腺癌的研究進(jìn)展予以綜述。

1HIFU的作用機(jī)制

HIFU的作用機(jī)制主要為熱消融，探頭發(fā)射聚焦的超聲波，在中心位置被組織吸收后會(huì)轉(zhuǎn)化為熱能，HIFU治療系統(tǒng)通過(guò)探頭將超聲波匯聚于一點(diǎn)，使該點(diǎn)溫度瞬時(shí)升高，可達(dá)65 ℃以上[6]，引起局部點(diǎn)狀凝固性壞死，蘇木精-伊紅染色下可見(jiàn)靶區(qū)組織核固縮、細(xì)胞碎片等[7]。通過(guò)“點(diǎn)點(diǎn)成線(xiàn)，線(xiàn)線(xiàn)成面，面面成體”完成整個(gè)病灶的熱消融治療。另外，超聲還具有空化作用、聲化學(xué)作用，產(chǎn)生沖擊波、液體微射流等機(jī)械作用，這對(duì)組織細(xì)胞也會(huì)引起物理、化學(xué)改變，影響細(xì)胞生物學(xué)功能[8]。也有研究發(fā)現(xiàn)，HIFU可能有促進(jìn)腫瘤抗原釋放，誘導(dǎo)機(jī)體免疫反應(yīng)[9-10]，甚至制備腫瘤疫苗[11]等作用。

2HIFU的設(shè)備

HIFU發(fā)展至今已有數(shù)個(gè)公司經(jīng)開(kāi)發(fā)了多個(gè)治療系統(tǒng)。從治療方式上主要可分為兩種，即體外照射和經(jīng)直腸照射。直接體外照射是主要的治療模式，系統(tǒng)包括ExAblate(InSightec公司，以色列)、CZ901(綿陽(yáng)索尼克電子有限責(zé)任公司，中國(guó))、重慶海扶HIFU系統(tǒng)(重慶海扶醫(yī)療科技股份有限公司，中國(guó))、Sonablate500(Focus Surgery公司，美國(guó))、FEB-BY系列HIFU系統(tǒng)(北京源德生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司，中國(guó))；經(jīng)直腸照射的治療系統(tǒng)有Ablatherm(EDAP公司，法國(guó))[12]。另外，從治療時(shí)采用的監(jiān)控設(shè)備又可分為超聲監(jiān)控和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)監(jiān)控的治療系統(tǒng)。超聲為最初治療采用的監(jiān)控手段，其優(yōu)點(diǎn)為成像迅速、設(shè)備成本低；MRI是新近開(kāi)發(fā)研制的監(jiān)控系統(tǒng)，其對(duì)軟組織的分辨率明顯高于超聲或CT；更重要的是，各種組織對(duì)超聲的吸收存在差異，導(dǎo)致產(chǎn)生瞬時(shí)高溫的溫度差異，而MRI不僅能對(duì)組織成像，同時(shí)能反映該部位的溫度，確保靶區(qū)達(dá)到能引起組織壞死的溫度[13]。

3HIFU治療胰腺癌的優(yōu)勢(shì)

HIFU治療胰腺癌的優(yōu)勢(shì)包括：①胰腺為腹腔深部器官，其他微創(chuàng)手段(如射頻消融術(shù)等)較難達(dá)到病灶；②HIFU治療不損傷直徑>0.2 mm的血管[14]，故部分侵犯腸系膜上靜脈、門(mén)靜脈等無(wú)法手術(shù)的胰腺癌患者仍可接受HIFU治療，甚至在HIFU術(shù)后癌組織易與血管剝離，有可能獲得手術(shù)切除胰腺癌的機(jī)會(huì)；③對(duì)于一般情況差、無(wú)法耐受手術(shù)的患者，也可通過(guò)HIFU行局部治療，對(duì)老年胰腺癌患者的臨床研究顯示，老年人HIFU術(shù)后未見(jiàn)并發(fā)癥，可緩解疼痛、改善生活質(zhì)量[15-17]；④HIFU治療胰腺癌安全、可靠[18-20]。Wang等[18]對(duì)224例晚期胰腺癌患者行HIFU治療，未觀(guān)察到嚴(yán)重并發(fā)癥(如皮膚燒傷、損傷出血、胃腸道出血或消化道穿孔)；個(gè)別案例血清淀粉酶水平升高，胃腸道功能紊亂(如腹脹、厭食與輕微的惡心等)均在術(shù)后恢復(fù)，僅1例因疾病進(jìn)展出現(xiàn)梗阻性黃疸。

4HIFU對(duì)胰腺癌患者生存期的影響

通過(guò)檢索PubMed、Embase和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(Sinomed)數(shù)據(jù)庫(kù)，共檢索到HIFU治療胰腺癌相關(guān)臨床研究89篇，其中隨機(jī)對(duì)照研究共14篇[21-34]，見(jiàn)表1。胰腺癌患者不治療的中位生存期<3個(gè)月，治療的患者為6～12個(gè)月[5]。吉西他濱是國(guó)內(nèi)外臨床上治療胰腺癌的一線(xiàn)用藥，單用吉西他濱治療晚期胰腺癌有效率為20%～30%，中位生存期為4.2～5.5個(gè)月，1年生存率低于20%[35-37]。對(duì)中、晚期患者行HIFU治療，中位生存期為10.65個(gè)月和12.35個(gè)月，1年生存率分別為41.66%和40.91%[21，23]。晚期胰腺癌患者HIFU治療后，中位生存期為7.43個(gè)月，1年生存率為15%，與單藥吉西他濱治療相仿[17]，提示HIFU治療胰腺癌有一定療效，但仍需更多臨床研究予以佐證。

5HIFU與胰腺癌綜合治療

5.1HIFU聯(lián)合靜脈化療HIFU聯(lián)合靜脈化療對(duì)照單純化療臨床研究共5項(xiàng)[25-26,31,33-34]，其中4項(xiàng)研究顯示聯(lián)合治療較單純化療有更高的有效率[25-26,31,33]，2項(xiàng)研究表明兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26,33]，提示HIFU聯(lián)合治療能增加化療療效。中位生存期和1年生存率也提示聯(lián)合治療較化療更有優(yōu)勢(shì)。其可能的機(jī)制為：①HIFU治療的局部高溫及機(jī)械作用改變腫瘤細(xì)胞膜的通透性，Niu等[6]發(fā)現(xiàn)，雖然HIFU術(shù)后部分細(xì)胞保持細(xì)胞形態(tài)，但電鏡掃描示細(xì)胞結(jié)構(gòu)模糊、核膜破裂、細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)空泡等，使藥物更易進(jìn)入細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)藥物濃度提高，增強(qiáng)了化療藥物療效；②逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥，Zhai等[38]對(duì)肝癌多藥耐藥細(xì)胞株HepG2/Adm的研究發(fā)現(xiàn)，HIFU照射后的細(xì)胞對(duì)阿霉素等化療藥物治療更敏感，且P糖蛋白表達(dá)降低。

5.2HIFU聯(lián)合三維適形放療(three-dimensional conformal radiotherapy,3DCRT)HIFU聯(lián)合3DCRT隨機(jī)對(duì)照研究共1項(xiàng)，HIFU、3DCRT及聯(lián)合方案治療中晚期胰腺癌的有效率分別為40.91%、43.83%和63.64%，中位生存期為12.35、12.43和17.64個(gè)月，1年生存率為40.91%、41.38%和59.09%，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。該研究提示，兩種局部治療聯(lián)合可能存在協(xié)同作用，HIFU治療為細(xì)胞非特異殺傷，對(duì)放療不敏感的乏氧細(xì)胞和S期細(xì)胞對(duì)HIFU則有高敏感性。另一方面，HIFU治療為“點(diǎn)點(diǎn)成線(xiàn)，線(xiàn)線(xiàn)成面，面面成體”原理覆蓋腫瘤病灶，若點(diǎn)與點(diǎn)未重疊，部分腫瘤組織可能達(dá)不到引起壞死的溫度，而3DCRT中靶區(qū)內(nèi)組織均受到放射治療，包括HIFU 治療的腫瘤殘余灶。故兩者聯(lián)合可能達(dá)到更好的局部治療目的，需要后續(xù)更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

表1　高強(qiáng)度聚焦超聲治療胰腺癌隨機(jī)對(duì)照研究

aP<0.05,bP<0.01；“-”：文中無(wú)相關(guān)信息；有效率：HIFU標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)腫塊無(wú)血流灌注區(qū)面積等計(jì)算;3DCRT:三維適形放療；RECIST：實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

5.3HIFU聯(lián)合其他治療對(duì)HIFU聯(lián)合動(dòng)脈灌注化療[16,19]、HIFU聯(lián)合腹腔化療[30]、HIFU聯(lián)合中藥治療[32]等研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療方法在有效率、生存期、生活質(zhì)量改善方面均有一定的優(yōu)勢(shì)，提示HIFU聯(lián)合其他治療可能使患者獲得更多臨床獲益。

6HIFU治療胰腺癌臨床研究現(xiàn)狀

目前，國(guó)外尚缺乏HIFU治療胰腺癌的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，僅有少量描述性研究，研究對(duì)象均為Ⅲ、Ⅳ期，有研究報(bào)道中位生存期為12.4個(gè)月和10.3個(gè)月，均高于吉西他濱單藥化療的中位生存期4.2～5.5個(gè)月[39-40]。Lee等[40]的臨床研究中，3例HIFU聯(lián)合化療患者的生存期分別為26.0、21.6和10.6個(gè)月，前2例患者在截止該文投稿時(shí)仍存活，另1例在HIFU聯(lián)合化療治療后1年獲得了手術(shù)治療機(jī)會(huì)。

7小結(jié)

HIFU治療實(shí)現(xiàn)了真正的無(wú)創(chuàng)治療，是非常有前景的治療手段。綜合目前隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果，提示HIFU可能成為胰腺癌綜合治療的一種有效手段，但目前的臨床研究普遍存在樣本量較少的不足，尚需大規(guī)模的臨床研究結(jié)果確定HIFU在胰腺癌治療中的地位。另外，HIFU在腫瘤治療中的作用仍在不斷開(kāi)發(fā)，如通過(guò)聲熱作用控制藥物釋放[41-42]、逆轉(zhuǎn)耐藥[38]等，相信通過(guò)努力能為胰腺癌的治療提供更有效的方案。

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Advances of High-intensity Focused Ultrasound on the Treatment of Pancreatic CancerCHENYi-jing,XUQing.(DepartmentofMedicalOncology,ShanghaiTenthPeople′sHospital,TongjiUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200072,China)

Abstract：High-intensity focused ultrasound(HIFU) is a non-invasive technique used for thermal ablation in multiple benign and malignant solid tumors.Pancreatic cancer has a dismal prognosis,and most patients are diagnosed at an inoperable stage.Chemotherapy and radiation therapy is not satisfactory enough.So,there is an urge need for new treatments to improve the situation.Clinical trials suggest that HIFU,as part of the comprehensive treatment for patients with pancreatic cancer,may increase the effective rate,median survival time,1-year survival rate and improve the quality of life.

Key words：Pancreatic cancer; High-intensity focused ultrasound; Comprehensive treatment; Effective rate; Median survival time

收稿日期：2014-10-30修回日期：2015-01-27編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.021

中圖分類(lèi)號(hào)：R735.9； R454.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)17-3130-04