張宇策(綜述),張　軍(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院骨外科，哈爾濱 150001)

分子生物醫(yī)學(xué)

神經(jīng)干細(xì)胞治療臂叢神經(jīng)根損傷的研究進(jìn)展

張宇策△(綜述),張軍※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院骨外科，哈爾濱 150001)

摘要：臂叢撕脫傷因其損傷位置特殊，單純的手術(shù)治療無(wú)法完全恢復(fù)，致殘率很高，肌功能恢復(fù)欠佳，無(wú)法達(dá)到患者預(yù)期要求。已有研究報(bào)道，神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如膠質(zhì)瘤等)方面被廣泛應(yīng)用，相關(guān)的實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)其對(duì)相應(yīng)的疾病恢復(fù)有明顯的促進(jìn)作用，因此NSCs為臂叢神經(jīng)損傷的治療提供了新的方向。雖然NSCs移植有利于臂叢神經(jīng)損傷的治療，但這是一個(gè)復(fù)雜的修復(fù)過(guò)程，有十分廣闊的研究空間。

關(guān)鍵詞:神經(jīng)干細(xì)胞；臂叢神經(jīng)；根性損傷；臂叢撕脫傷

神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells,NSCs)是干細(xì)胞中的一種特殊分類，具有分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的能力，能進(jìn)行自我更新。自1992年NSCs被首次從小鼠紋狀體中提取并穩(wěn)定傳代及分化后，NSCs逐漸被廣泛研究并應(yīng)用到神經(jīng)系統(tǒng)疾病中[1]。臂叢神經(jīng)根損傷屬于外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷，但由于其損傷部位介于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的交界處，決定了其治療上的特殊性。目前針對(duì)臂叢神經(jīng)根損傷，雖通過(guò)手術(shù)可恢復(fù)部分功能，卻無(wú)法挽回所有損失的功能，也很難減輕損傷后神經(jīng)性疼痛[2-3]。術(shù)后大部分患者更希望能通過(guò)創(chuàng)新性的治療(如干細(xì)胞治療、神經(jīng)再植術(shù)等)來(lái)進(jìn)一步恢復(fù)功能以達(dá)到日常工作的狀態(tài)[4]。因此，通過(guò)NSCs治療臂叢神經(jīng)根損傷有十分重要的意義，現(xiàn)對(duì)NSCs應(yīng)用于臂叢神經(jīng)根損傷的可行性及作用等進(jìn)行闡述。

1臂叢神經(jīng)根的損傷機(jī)制及治療策略

臂叢神經(jīng)根損傷大多發(fā)生在高速行駛的摩托車事故中。這是由于摩托車駕駛員在倒地的瞬間肩膀落地導(dǎo)致臂叢的牽拉力加大，瞬間的暴力將臂叢神經(jīng)根拉傷。此外，常見的導(dǎo)致臂叢損傷的原因還包括高處墜落傷、銳器傷和醫(yī)源性損傷等。臨床所診斷的臂叢神經(jīng)根損傷患者，70%是1～2個(gè)臂叢神經(jīng)根的損傷[5]。

1.1臂叢神經(jīng)根損傷機(jī)制外傷導(dǎo)致的臂叢神經(jīng)根損傷是指臂叢神經(jīng)根的牽拉、受損或者從脊髓直接撕脫。神經(jīng)根的斷裂可以發(fā)生在脊髓背根神經(jīng)節(jié)到臂叢末端的任何部位，根據(jù)損傷的部位大體可分為兩種類型：一種是撕脫損傷發(fā)生于脊髓交界區(qū)近端神經(jīng)根或者根絲連續(xù)性的損傷，這種類型的損傷更接近于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；另一種是發(fā)生于背根神經(jīng)節(jié)的外周硬膜損傷,但是神經(jīng)根的殘余部分仍與脊髓相連。研究表明[6]，實(shí)驗(yàn)制造的臂叢撕脫傷動(dòng)物模型中，高達(dá)80%的脊椎運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元會(huì)在損傷2周內(nèi)萎縮和死亡。撕脫傷患者會(huì)伴隨麻木、臂部感覺缺失以及非常強(qiáng)烈而頑固的神經(jīng)痛。臨床上經(jīng)常會(huì)見到霍納綜合征、鎖骨上方Tinel征缺失,如伴有高位神經(jīng)根損傷(橫膈膜神經(jīng)，C3、C4、C5)可伴有同側(cè)偏側(cè)膈麻木，同時(shí)由于硬脊膜囊斷裂導(dǎo)致的節(jié)前損傷會(huì)引起假性腦水腫。

1.2有關(guān)臂叢損傷及其治療的相關(guān)研究由于椎管內(nèi)的前后根僅以直徑為1.3～1.9 mm的根絲與脊髓相連，很容易在外界暴力的牽拉下將脊髓根絲從脊髓中拔出，造成臂叢的根性撕脫傷[7]。通過(guò)對(duì)成年大鼠和乳鼠的臂叢撕脫傷模型的觀察中發(fā)現(xiàn)，臂叢撕脫傷后可以引起內(nèi)源性NSCs的增殖，但未見有神經(jīng)元的分化，最終皆分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞；在神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子方面，為保護(hù)臂叢神經(jīng)根性撕脫傷后的神經(jīng)元及促進(jìn)再生,臂叢根性撕脫傷后早期成年大鼠脊髓內(nèi)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子高水平表達(dá)[8]。宋法寰等[9]在做大鼠臂叢撕脫傷術(shù)后應(yīng)用Western blot方法測(cè)定相應(yīng)脊髓節(jié)段C7、C8磷酸化鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ在1、2、3 d及正常大鼠的表達(dá)水平，同時(shí)應(yīng)用免疫熒光染色法檢測(cè)目標(biāo)蛋白在1 d的大鼠脊髓節(jié)段的表達(dá)水平及空間定位，結(jié)果發(fā)現(xiàn)臂叢根性撕脫傷誘導(dǎo)磷酸化鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ在損傷節(jié)段1 d時(shí)高表達(dá)，然而在3 d時(shí)逐步下降到正常大鼠的表達(dá)水平。嚴(yán)重的神經(jīng)損傷是臂叢連續(xù)性的中斷，而這種損傷需要手術(shù)才能進(jìn)一步恢復(fù)功能，因?yàn)槠渥园l(fā)性的恢復(fù)幾乎不會(huì)存在[10]。完全的臂叢撕脫傷是從C5到T1神經(jīng)根的損傷，并且預(yù)后恢復(fù)最差。根據(jù)臂叢撕脫傷損傷的性質(zhì)和程度不同，手術(shù)方法也不盡相同。目前臂叢撕脫傷外科治療的主流方法是神經(jīng)嫁接和移植游離有功能肌肉，而且這兩種方法最有效的時(shí)間分別是創(chuàng)傷后 3～6個(gè)月和9～12個(gè)月。

2有關(guān)NSCs的研究

近年來(lái)，干細(xì)胞已經(jīng)成為治療多種疾病的研究熱點(diǎn)。NSCs具有干細(xì)胞所具有的一般特點(diǎn)和性質(zhì)，即呈未分化狀態(tài)，且不表達(dá)特異性的分化標(biāo)記，具有多向分化潛能和增殖能力，可以分化為本細(xì)胞系功能不同的大部分類型細(xì)胞，而且具有多分化潛能和自我更新能力,甚至終身，同時(shí)對(duì)疾病和損傷具有反應(yīng)能力，可以產(chǎn)生新的細(xì)胞來(lái)完成相應(yīng)組織的修復(fù)。與其他干細(xì)胞相比，NSCs來(lái)源于神經(jīng)系統(tǒng)或能產(chǎn)生神經(jīng)組織的細(xì)胞，可產(chǎn)生特定種類的細(xì)胞，即可以分化為神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞及其前體細(xì)胞。

2.1分離和培養(yǎng)方法的進(jìn)展NSCs的分離主要包括流式分選法、免疫磁珠法及原代培養(yǎng)法，其中以原代培養(yǎng)法最為常用：?jiǎn)蝹€(gè)NSCs可形成克隆球，經(jīng)免疫組織化學(xué)鑒定其陽(yáng)性表達(dá)，表明分離出的為NSCs[11]。而原代培養(yǎng)又可以大體分為懸浮培養(yǎng)法-神經(jīng)球法[1]以及貼壁細(xì)胞培養(yǎng)法[12]和Louis等[13]創(chuàng)建的神經(jīng)集落形成實(shí)驗(yàn)。由于神經(jīng)球法的方法簡(jiǎn)單，只需嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)的程序操作就可達(dá)到很好的重現(xiàn)性，因此被廣泛應(yīng)用于研究胚胎、分離擴(kuò)增和成體NSCs中；與懸浮培養(yǎng)法相比，貼壁培養(yǎng)法更有利于細(xì)胞的形態(tài)學(xué)觀察和獲取同質(zhì)化的大數(shù)量細(xì)胞，對(duì)體內(nèi)移植、基因的操作、發(fā)育學(xué)研究和進(jìn)行嚴(yán)格的克隆分析具有重要意義，但也存在一定局限性，如當(dāng)使用某些貼片劑時(shí)會(huì)有誘導(dǎo)NSCs分化的可能性，使某些實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果受到干擾；神經(jīng)集落形成細(xì)胞實(shí)驗(yàn)可以用來(lái)區(qū)別NSCs和神經(jīng)前體細(xì)胞，據(jù)此就能更加嚴(yán)格地評(píng)價(jià)NSCs的長(zhǎng)期增殖和自我更新的能力，對(duì)于計(jì)數(shù)NSCs的頻率是更有意義的一種方法。

2.2NSCs遷移的研究在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生和發(fā)育的過(guò)程中NSCs能沿著發(fā)育索的方向進(jìn)行遷移。有實(shí)驗(yàn)證明，移植后的NSCs同樣保留了遷移能力[14]。NSCs的遷移包括生理性遷移和病理性遷移，NSCs的定向遷移不僅對(duì)機(jī)體的生長(zhǎng)和發(fā)育具有非常重要的作用,對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷修復(fù)同樣具有重大的意義[15]。調(diào)節(jié)NSCs遷移方面大體可分為遷移因子的調(diào)控和NSCs遷移的支架。遷移因子包括化學(xué)趨化因子/排斥因子(如slit蛋白、炎性趨化因子、腦源性營(yíng)養(yǎng)因子、膠質(zhì)源性營(yíng)養(yǎng)因子及其他趨化因子)、細(xì)胞外基質(zhì)、絡(luò)氨酸激酶受體、聚唾液酸神經(jīng)細(xì)胞黏附分子、Doublecortin、分離信號(hào)分子[16]。NSCs遷移的支架目前已發(fā)現(xiàn)3種：一種是Ramaswamy等[17]發(fā)現(xiàn)的NSCs沿著胼胝體的纖維束遷移到對(duì)側(cè)皮質(zhì)的損傷部位，并且研究發(fā)現(xiàn)移植到正常腦組織中的NSCs也以這種方式進(jìn)行遷移；第2種遷移方式是NSCs沿著細(xì)胞的放射狀突起遷移，vimentin陽(yáng)性的膠質(zhì)細(xì)胞可能是NSCs遷移的導(dǎo)向細(xì)胞[18]；另一種遷移方式是NSCs沿著血管遷移，Shen等[19]發(fā)現(xiàn)NSCs在吻側(cè)遷移流的遷移流和血管平行，而NSCs依附于血管進(jìn)行黏附和游走是由整合素介導(dǎo)的[20]，同時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞還會(huì)分泌一些因子對(duì)NSCs的遷移進(jìn)行調(diào)節(jié)，如腦源性生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等。在NSCs沿著血管到損傷部位遷移的過(guò)程中,血管所起的作用不僅是細(xì)胞遷移的導(dǎo)向支架,還為NSCs的存活和分化提供一定的營(yíng)養(yǎng),在非神經(jīng)發(fā)生區(qū)中維持NSCs的生長(zhǎng)發(fā)育[15]。

2.3NSCs的弱免疫原性NSCs的免疫原性是影響移植免疫排斥反應(yīng)的一個(gè)重要因素。細(xì)胞的免疫原性主要是由其表達(dá)的主要組織相容性抗原復(fù)合物所決定的。體外培養(yǎng)的NSCs免疫原性蛋白分子無(wú)表達(dá)或表達(dá)水平低，不足以引起免疫反應(yīng)，同時(shí)NSCs的免疫原性受多種因素影響，如溫度、NSCs發(fā)展階段[21]等。高峰等[22]也通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了小鼠NSCs具有較弱的免疫原性，且其免疫原性明顯低于同一個(gè)體的肝細(xì)胞。因?yàn)镹SCs的未分化特性，其細(xì)胞表面基本不具有免疫抗原，很少情況下被抗體識(shí)別，即有低免疫原性。因此，機(jī)體在移植異源的NSCs后，很少發(fā)生排異反應(yīng)，該優(yōu)點(diǎn)使NSCs移植在神經(jīng)修復(fù)等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有較好的發(fā)展前景。

2.4NSCs移植實(shí)驗(yàn)NSCs已被應(yīng)用于治療多種疾病的研究中。尹昌林[23]發(fā)現(xiàn)將NSCs植入荷瘤鼠腫瘤局部，隨著腫瘤的生長(zhǎng)而NSCs也不斷增長(zhǎng)，并跟隨腫瘤細(xì)胞向其他部位遷移,如果將NSCs植入腦內(nèi)遠(yuǎn)隔腫瘤部位，它也可穿越正常腦組織進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)，甚至向荷瘤鼠尾靜脈注射NSCs，在腦內(nèi)也能發(fā)現(xiàn)注射的NSCs存在，最終達(dá)到治療腫瘤的目的。

又如在脊髓損傷模型中，移植的NSCs可以存活、遷移、分化，并且在NSCs組，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的mRNA明顯上調(diào)，并促進(jìn)生長(zhǎng)相關(guān)蛋白43 mRNA的表達(dá)，從而改變脊髓損傷區(qū)域的微環(huán)境，NSCs在體外還能持續(xù)分泌幾種特殊的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，起到促進(jìn)軸突生長(zhǎng)的作用。在NSCs移植治療神經(jīng)退行性疾病中，曾水林等[24]在阿爾茲海默病模型中移植胚鼠端腦組織來(lái)源的NSCs后，發(fā)現(xiàn)其能顯著改善腦組織膠質(zhì)細(xì)胞化,并降低神經(jīng)元損失比例。NSCs同樣也可以應(yīng)用于帕金森病的治療，在NSCs聯(lián)合膠質(zhì)細(xì)胞源性的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子植入到帕金森病大鼠的紋狀體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)其能明顯提高帕金森病大鼠紋狀體中多巴胺的含量，對(duì)帕金森病大鼠有一定的治療效果。在治療腦創(chuàng)傷中，Makri等[25]通過(guò)用微量注射器反復(fù)戳傷小鼠的大腦皮質(zhì)來(lái)模擬機(jī)械性腦損傷，并在原位移植入BM88/Cend1(BM88/Cend1是神經(jīng)元譜系中的特異性調(diào)節(jié)因子,可以調(diào)控細(xì)胞周期退出和神經(jīng)元祖細(xì)胞分化)過(guò)表達(dá)的NSCs，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比NSCs分化成神經(jīng)元的比例提高了2.3倍，同時(shí)分化成為膠質(zhì)細(xì)胞的比例降低40%，并減少了瘢痕組織的形成。

3NSCs種植于臂叢撕脫傷的實(shí)驗(yàn)進(jìn)展

目前，實(shí)驗(yàn)證實(shí)臂叢根性撕脫傷脊髓前角NSCs移植后可為NSCs分化成星型膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元提供適宜的微環(huán)境，脊髓源性NSCs移植可以明顯降低前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的繼發(fā)性死亡，可對(duì)脊髓前角受損運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起到保護(hù)作用，NSCs移植不僅能分化為神經(jīng)元并且發(fā)揮神經(jīng)元替代作用，還對(duì)神經(jīng)根撕脫引起脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡具有一定的保護(hù)作用,可以明顯減少神經(jīng)根性撕脫后的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元繼發(fā)性變性死亡[26]。有學(xué)者對(duì)比了不同的干細(xì)胞種植對(duì)臂叢撕脫傷的影響，如張軍等[10]對(duì)比了骨髓干細(xì)胞和 NSCs種植于臂叢撕脫傷的大鼠模型中，證實(shí)了 NSCs更適合治療臂叢撕脫傷。有學(xué)者主張應(yīng)用胚胎干細(xì)胞，因?yàn)槠渚哂邪l(fā)育的全能性，但是胚胎干細(xì)胞在移植后易形成畸胎瘤，這可能與該細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞有著某些共同通路調(diào)節(jié)有關(guān)(如磷脂酰肌醇3-激酶通路)[27]，同時(shí)由于倫理的約束讓其應(yīng)用成為主要難題。與其他成體干細(xì)胞相比，NSCs有自己特有的優(yōu)點(diǎn)。

Trolle等[28]用含綠色熒光蛋白的脊髓NSCs種植于臂叢神經(jīng)根撕脫傷的模型中發(fā)現(xiàn)，位于脊髓外側(cè)的移植細(xì)胞會(huì)形成表達(dá)神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白的細(xì)胞的延長(zhǎng)的導(dǎo)管，這與形成感覺軸突或者脊髓表面的小細(xì)胞團(tuán)有密切的聯(lián)系，其余的細(xì)胞以單個(gè)細(xì)胞形式遷移至脊髓，分化為不同神經(jīng)遞質(zhì)及纖維的脊髓神經(jīng)元，最終得出NSCs可以在撕脫背根處很好的生存，并且在撕脫傷的外周可以明顯觀察到生長(zhǎng)出的神經(jīng)管的結(jié)論。Su等[29]對(duì)比NSCs種植于神經(jīng)根撕脫傷模型和肌皮神經(jīng)損傷的模型中，發(fā)現(xiàn)在肌皮神經(jīng)損傷的模型中NSCs更容易分化成運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，NSCs在適宜的環(huán)境下可以分化成具有運(yùn)動(dòng)功能的神經(jīng)元，說(shuō)明在應(yīng)用NSCs治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的同時(shí)應(yīng)注意改變種植環(huán)境。Su等[30]對(duì)比臂叢撕脫傷模型后不同時(shí)間段種植NSCs發(fā)現(xiàn)，損傷后2周種植NSCs的生長(zhǎng)分化及功能的恢復(fù)要優(yōu)于撕脫傷后立即及6周后種植NSCs。將神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3基因?qū)氲絅SCs，對(duì)比未轉(zhuǎn)染該基因的NSCs種植于大鼠臂叢撕脫傷模型后的預(yù)后情況，得出神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3基因的局部表達(dá)確實(shí)對(duì)神經(jīng)功能的恢復(fù)起到一定作用的結(jié)論。李曉濤等[31]將NSCs與雪旺細(xì)胞定期回植到頸神經(jīng)根撕脫后的大鼠模型中，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)根回植術(shù)聯(lián)合細(xì)胞移植可以加強(qiáng)神經(jīng)元的保護(hù)作用，在大鼠體內(nèi)，移植的SCs可以存活并且持續(xù)為NSCs提供支持、保護(hù)及營(yíng)養(yǎng)等作用，還能促進(jìn)NSCs向神經(jīng)元樣細(xì)胞方向分化。Su等[30]研究了鋰鹽對(duì)脊髓源性NSCs在體內(nèi)和體外分化情況，發(fā)現(xiàn)鋰鹽可明顯促進(jìn)NSCs的分化和延伸生長(zhǎng)，并且促進(jìn)NSCs表達(dá)和產(chǎn)生腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子，然而將NSCs移植到臂叢撕脫傷模型中，經(jīng)鋰鹽治療后，發(fā)現(xiàn)NSCs并沒(méi)有表現(xiàn)出促進(jìn)突觸延長(zhǎng)生長(zhǎng)的表現(xiàn)，這一發(fā)現(xiàn)說(shuō)明腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子通路可能與鋰鹽誘導(dǎo)NSCs分化有關(guān)而并非是促進(jìn)其突觸延伸，同時(shí)也證明了鋰鹽可以促進(jìn)臂叢撕脫傷的NSCs向神經(jīng)元的分化并且產(chǎn)生腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。

4結(jié)語(yǔ)

NSCs治療臂叢撕脫傷是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，其中涉及NSCs的存活、分化、軸突生長(zhǎng)方向、適宜的環(huán)境誘導(dǎo)及周圍組織提供營(yíng)養(yǎng)等，每個(gè)環(huán)節(jié)均能影響預(yù)期的實(shí)驗(yàn)效果，而其中的關(guān)系和問(wèn)題目前還處于研究探索階段。但隨著技術(shù)發(fā)展以及對(duì)臂叢撕脫傷更深入的研究和認(rèn)識(shí)，更多的實(shí)驗(yàn)技術(shù)和方法可以為改進(jìn)NSCs的治療提供幫助，如生物導(dǎo)管、可降解或者非可降解材料制造的神經(jīng)導(dǎo)管、基因轉(zhuǎn)染技術(shù)使NSCs特異性表達(dá)某一特有功能后回植等的應(yīng)用。由此可見，應(yīng)用NSCs治療臂叢撕脫傷有廣泛的研究空間，同時(shí)NSCs的應(yīng)用將為患者帶來(lái)更好的預(yù)后，大大改善其生活質(zhì)量。

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Research Progress of Treatment for Brachial Plexus Injury with Neural Stem CellsZHANGYu-ce,ZHANGJun.(DepartmentofOrthopedicSurgery,theFourthAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Brachial plexus avulsion is a special injury for its location,surgical treatment alone will not be able to realize full recovery,since the injury results in high disability rate and poor muscle function recovery,failing to meet the postoperative expectations.As it is reported that neural stem cells(NSCs) have been widely used in the treatment of nervous system diseases(such as glioma),which is a significant promoting factor for recovery of threlated disease.NSCs provide a new direction for the treatment of brachial plexus injury.NSCs transplantation is beneficial to the treatment of brachial plexus injury,but it is a complex process which means a very broad space for the research.

Key words:Neural stem cells; Brachial plexus; Root injury; Brachial plexus avulsion

收稿日期：2014-11-10修回日期：2015-02-07編輯：伊姍

基金項(xiàng)目：黑龍江省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(D200901)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.001

中圖分類號(hào):Q2-33

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)17-3073-04