翟志永，安晶，孫淼，馮娟

血管性癡呆(vascular dementia,VD)是指腦血管病變引起的腦損害所致的癡呆。皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆(subcortical ischemic vascular dementia,SIVD)是VD最常見的神經(jīng)病理類型，以腦小血管病和低灌注為主要發(fā)病和進(jìn)展因素[1]。但目前尚無(wú)認(rèn)知功能癥狀治療的標(biāo)準(zhǔn)方法，而且多奈哌齊、尼莫地平、銀杏葉制劑等對(duì)其認(rèn)知功能的改善作用有限，并且并不能阻止疾病的進(jìn)展。本研究從控制SIVD病因即腦小血管病角度出發(fā)，應(yīng)用康復(fù)訓(xùn)練聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)SIVD患者進(jìn)行治療，觀察患者認(rèn)知功能及日常生活活動(dòng)能力的改善情況，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年3月～2014年1月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的SIVD患者56例，均符合VD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]及SIVD的臨床及影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]。56例隨機(jī)分為2組各28例，①觀察組，男16例，女12例；年齡(68.4±6.6)歲；病程(3.2±1.6)年。②對(duì)照組，男13例，女15例；年齡(71.6±6.9)歲；病程(2.9±1.8)年。2組在一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法 對(duì)照組給予每日1次口服多奈哌齊5mg治療；觀察組予以每日1次口服阿托伐他汀20mg及康復(fù)訓(xùn)練治療?？祻?fù)訓(xùn)練：采用以提高ADL能力為中心的作業(yè)療法，包括床上翻身、坐起訓(xùn)練，上、下床運(yùn)動(dòng)，室內(nèi)、室外運(yùn)動(dòng)等運(yùn)動(dòng)與轉(zhuǎn)移訓(xùn)練；進(jìn)食、洗澡、洗臉、刷牙、梳頭、穿衣、控制大小便、上廁所、床椅轉(zhuǎn)移、平地行走、上下樓梯等ADL訓(xùn)練；家務(wù)活動(dòng)指導(dǎo)和訓(xùn)練；社會(huì)活動(dòng)指導(dǎo)等；認(rèn)知功能的康復(fù)治療包括促進(jìn)外顯記憶、利用潛在記憶、利用外部記憶輔助工具等記憶力訓(xùn)練；利用日歷、名片、鐘表等使患者充分明白自己所處的狀況，訓(xùn)練定向力障礙及現(xiàn)實(shí)認(rèn)識(shí)障礙；根據(jù)患者喜好選擇閱讀、下棋、唱歌等訓(xùn)練注意力。每次治療1h，每周4次。以上治療2組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) ①簡(jiǎn)易智力狀況檢查法(mini-mental state examination,MMSE)：主要用于總體認(rèn)知功能損害的評(píng)價(jià)，檢測(cè)時(shí)間定向、地點(diǎn)定向、語(yǔ)言即刻記憶、語(yǔ)言理解和表達(dá)、注意力、計(jì)算力等。文盲(未受教育)組17分；小學(xué)(受教育年限≤6年)組20分；中學(xué)或以上(受教育年限>6年)組 24分。分界值以下為有認(rèn)知功能缺陷，以上為正常。②蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)：主要從注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語(yǔ)言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向力方面進(jìn)行評(píng)估?？偡?0分，<26分為異常。③ADL評(píng)定采用Barthel指數(shù)(Barthel Index,BI)：主要用于檢測(cè)患者的日常生活自理能力及執(zhí)行功能。完全自理為100分，輕度殘疾為75～95分，中度殘疾為50～70分，重度殘疾為25～45分。④ 臨床療效：根據(jù)組內(nèi)治療前后MMSE的測(cè)定分值變化，治療后較治療前評(píng)分≥5分則為顯效，2～4分為有效，≤1分為無(wú)效，顯效與有效之和為總有效例數(shù)。⑤安全性評(píng)價(jià)：隨時(shí)記錄患者在治療過程中出現(xiàn)的任何不良事件，治療前后均常規(guī)檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、肌酸激酶、凝血功能、血清離子及心電圖。

2 結(jié)果

2組治療前MMSE、MoCA、Bl評(píng)分均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療1個(gè)月時(shí)，2組的各項(xiàng)認(rèn)知功能量表評(píng)分均較治療前均有所升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2組間比較差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療6個(gè)月時(shí)，2組患者的MMSE、MoCA、Bl指數(shù)均較治療前及治療1個(gè)月時(shí)顯著升高(P<0.05)；且觀察組各項(xiàng)評(píng)分更高于對(duì)照組 (P<0.01)。見表1。

治療1個(gè)月時(shí)，2組顯效率、有效率及總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療6個(gè)月時(shí)，觀察組的顯效率、有效率及總有效率均較對(duì)照組明顯升高(P<0.05)。見表2。

2組患者在治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。觀察組出現(xiàn)1例轉(zhuǎn)氨酶升高，給予保肝藥物后下降，未影響用藥。對(duì)照組在用藥初期出現(xiàn)1例輕度腹瀉及1例惡心癥狀，對(duì)癥處理后消失。

表1 2組治療前后MMSE、MoCA、Bl評(píng)分比較 分，

與治療前及治療1個(gè)月時(shí)比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.01

表2 2組治療后臨床療效比較 例(%)

與對(duì)照組比較，aP<0.05

3 討論

SIVD與小血管病變有關(guān)，以腔隙性梗死、局灶和彌散的缺血性白質(zhì)病變和不完全性缺血性損傷為特征。皮質(zhì)下綜合征是其主要的臨床表現(xiàn)[3]，可表現(xiàn)為純運(yùn)動(dòng)性偏癱、延髓體征和構(gòu)音障礙、步態(tài)障礙、抑郁和情緒不穩(wěn)，執(zhí)行功能缺失明顯等。影像學(xué)常表現(xiàn)為多灶腔隙和廣泛的白質(zhì)損害。SIVD由皮質(zhì)下缺血損傷所致，腦小血管受累在SIVD發(fā)展中起主要作用，又稱小血管性癡呆[4]。SIVD的治療包括改善認(rèn)知功能障礙和減緩疾病進(jìn)展兩方面。有關(guān)改善認(rèn)知功能的很多藥物如多奈哌齊等被證實(shí)有一定改善作用，但療效有限，且這些藥物并不能有效抑制SIVD病情的進(jìn)展，停藥后癡呆癥狀很快再現(xiàn)。Cramer等[5]經(jīng)過長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能降低患者發(fā)生癡呆或認(rèn)知功能損害的風(fēng)險(xiǎn)。李森等[6]進(jìn)行meta分析顯示，他汀類藥物在3或6個(gè)月療程后可以改善血管性認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能，提高患者日常生活能力。而且提示他汀類藥物抗癡呆的療效不需要強(qiáng)化降脂80mg/d(按阿托伐他汀計(jì))那樣大的劑量，但他汀類藥物改善血管性認(rèn)知功能的具體機(jī)制還不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物不但能降血脂，還能穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、改善內(nèi)皮功能、增加腦血流量和促進(jìn)側(cè)支循環(huán)等[7]。還有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能上調(diào)NOS，促進(jìn)內(nèi)皮原始細(xì)胞分化，在動(dòng)物卒中模型上有劑量依賴的神經(jīng)保護(hù)作用[8]。因此，他汀類藥物可能是通過促進(jìn)血管性認(rèn)知功能障礙患者腦的小血管生成來(lái)發(fā)揮作用，從而改善認(rèn)知功的。

大量研究表明，康復(fù)鍛煉可能對(duì)腦血管病、血管性癡呆起到預(yù)防作用[9-10]。運(yùn)動(dòng)鍛煉可能通過誘導(dǎo)血管再生過程來(lái)提高腦血管儲(chǔ)備，從而影響腦卒中或TIA事件?？祻?fù)訓(xùn)練對(duì)神經(jīng)變性癡呆、血管性癡呆和輕度認(rèn)知功能損害都有有益的作用[11]。各種血管機(jī)制被用來(lái)解釋運(yùn)動(dòng)維持和改善腦血流灌注的作用，包括側(cè)支循環(huán)的建立和微血管再生[12-15]。

本研究從SIVD的小血管病病因的角度聯(lián)合應(yīng)用康復(fù)訓(xùn)練和他汀類藥物來(lái)改善SIVD的認(rèn)知功能，并與多奈哌齊的療效進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，無(wú)論是觀察組應(yīng)用康復(fù)訓(xùn)練聯(lián)合阿托伐他汀還是對(duì)照組的多奈哌齊治療SIVD，在1個(gè)月時(shí)其MMSE、MoCA、Barthel指數(shù)較治療前均無(wú)明顯升高。這可能與治療后短期內(nèi)不能形成明顯的血管再生、神經(jīng)重組及再生有關(guān)。在治療6個(gè)月后觀察組的MMSE、MoCA、Barthel指數(shù)較治療前及多奈哌齊組均提高，提示康復(fù)訓(xùn)練聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)SIVD患者有較好療效，能改善患者的遠(yuǎn)期認(rèn)知功能，使患者生活質(zhì)量提高，無(wú)明顯不良反應(yīng)。這可能和康復(fù)訓(xùn)練及他汀類藥物的多靶點(diǎn)作用有關(guān)。而多奈哌齊作用的機(jī)制為單一的抑制腦內(nèi)乙酰膽堿的降解，并且某些VD患者存在膽堿能缺陷，影響了其療效的充分發(fā)揮[16]。

血管性認(rèn)知障礙患者都存在引發(fā)癡呆的血管性因素，因此無(wú)論從防治腦血管病的角度，還是從防治血管性癡呆的角度，相關(guān)研究結(jié)果都提示：血管性認(rèn)知障礙患者使用他汀類藥物的療程應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)[6]?？祻?fù)鍛煉以神經(jīng)可塑性及功能重組為基礎(chǔ)。現(xiàn)代神經(jīng)發(fā)育理論已不再將注意力集中在損傷的部位和喪失的功能上，而是強(qiáng)調(diào)什么功能尚保留，什么功能可通過訓(xùn)練重新獲得。針對(duì)SIVD的小血管病變特點(diǎn)，通過康復(fù)訓(xùn)練聯(lián)合他汀類藥物促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的激活、小血管再生，加強(qiáng)神經(jīng)可塑性及神經(jīng)功能重組，有望改善SIVD的認(rèn)知功能并抑制其進(jìn)展，而達(dá)到治療SIVD的目的。同時(shí)針對(duì)SIVD的病因，腦血管病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防也是干預(yù)SIVD的重要措施。

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