梁豪文，肖禮祖，秋云海，劉小武，盛佑祥，藍(lán)慧琴，熊東林，張強(qiáng)

帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia，PHN)以軀干部的皰疹最為常見[1]。Seifert等[2]利用功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)研究提示痛覺過敏患者在次要軀體感覺皮層、腦島、扣回前帶、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)等均出現(xiàn)不同程度變化，臨床易忽略情緒在疼痛后期的主要作用，因此我們以軀干部的皰疹患者為研究對象。筆者曾利用fMRI技術(shù)研究了不同人群不同階段之間腦部局部一致性，發(fā)現(xiàn)丘腦、小腦等部分的異?；顒优c痛覺過敏形成機(jī)制相關(guān)，海馬體可能參與疼痛記憶的形成[3]。本文進(jìn)一步描述同一人群不同階段的腦功能變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年1月～2014年12月，本研究中接受測試的共6例患者，來源前期掃描的15例急性期帶狀皰疹患者中3個月后隨訪仍有殘留疼痛者，均為女性，年齡57～64歲，平均(61.00±2.37)歲，病程10～13d，全部右利手，皰疹神經(jīng)分布區(qū)域均在右側(cè)軀干，無其他腦血管疾病病史。其余9例患者因已治愈無殘留疼痛因此排除。入選標(biāo)準(zhǔn)：帶狀皰急性期以起皰疹為標(biāo)志，2周以內(nèi)皰疹未消退，VAS評分5分以上者。PHN期為皰疹消退以后3個月后VAS評分>3分。被試者被告知病后照常按照原有治療方案，接受掃描前24h內(nèi)停止使用藥物，未接受過相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)研究，且無任何fMRI掃描禁忌。被試者均簽署和嚴(yán)格執(zhí)行知情同意書并且通過醫(yī)學(xué)倫理委員會審查。

1.2 方法 靜息態(tài)fMRI的分析采用北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的REST軟件 (Restingstate fMRI data analysis toolkit)完成。REST軟件先將預(yù)處理數(shù)據(jù)采用線性回歸方法去除其線性趨勢,然后采用Hamming帶通濾波對提取的時間曲線進(jìn)行卷積處理,提取其低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation, ALFF)值(0.01～0.08Hz)。二階組分析: 先對急性期、后遺痛期的ALFF統(tǒng)計(jì)圖分別進(jìn)行單樣本t檢驗(yàn)，再進(jìn)行2組的雙樣本t檢驗(yàn)。最后將結(jié)果疊加在蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)的標(biāo)準(zhǔn)腦之上。

1.3 評定標(biāo)準(zhǔn) 每次對患者進(jìn)行MRI掃描前進(jìn)行2項(xiàng)評分：痛覺視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)：0～10 分；簡式McGill疼痛問卷(short-form McGill pain questionaire，SF-MPQ)評測：分別對所有疼痛分級指數(shù)進(jìn)行評估，包括感覺類評分、情感類評分。以上各項(xiàng)分值越高，表示疼痛強(qiáng)度越大。

2 結(jié)果

6例患者PHN期VAS評分較急性期明顯降低(P<0.05)。SF-MPQ評分結(jié)果顯示，后遺癥期總分以及感覺項(xiàng)較急性期降低，但情感分有所上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

軟件將急性期與PHN期數(shù)值對比之后，將差異有意義的數(shù)值用圖像化形式表現(xiàn)出來，高亮區(qū)域?yàn)槟X激活區(qū)域，見圖1，包括雙側(cè)小腦、左前扣帶回、左梭狀回、左側(cè)額上回、雙側(cè)側(cè)腦島。同時在表2中所列位置是功能團(tuán)簇最大激活點(diǎn)的坐標(biāo)。

表1 6例急性期與PHN期VAS及SF-MPG評分比較 分，

與急性期比較，aP<0.05,bP<0.01

圖1 PHN期較急性期ALFF值升高的區(qū)域

表2 PHN期較急性期ALFF信號升高的腦區(qū)

X軸為左右方向，Y軸為前后方向，Z軸為上下方向。t閾值為>2，P<0.05

3 討論

ALFF的基本原理是，假設(shè)靜息態(tài)腦血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent contrast，BOLD)信號在低頻范圍內(nèi)有其生理意義,使用一個頻段(0.01～0.08Hz)內(nèi)所有頻率點(diǎn)上幅值的平均值來刻畫一個體素自發(fā)活動的強(qiáng)弱,ALFF從能量角度反映各體素在靜息狀態(tài)下自發(fā)活動水平的高低[4]。Logothetis等發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元的自發(fā)放電活動有振蕩的特性, 且主要位于C腦電波的調(diào)頻下, 與靜息態(tài)BOLD-fMRI低頻振蕩的特征非常吻合,因此ALFF信號變化可以直接反映大腦各區(qū)域代謝活動的強(qiáng)度[5]。ALFF值升高的腦區(qū)反映神經(jīng)元活動的興奮性增高，代謝增強(qiáng)；ALFF值減低說明神經(jīng)元活動受到抑制。 本研究中，基于這種算法可不依賴任何外在時間信息和模型，方便操作，患者接受性也較強(qiáng)，并可以直接對BOLD振蕩活動的幅度進(jìn)行觀察，直觀的反映患者靜息狀態(tài)下BOLD信號及代謝活動的強(qiáng)度改變。此外，本研究主要評定兩種情況下的相對ALFF信號變化，急性期或者PHN期各自的ALFF信號變化需要與近似條件的正常人群對比，這將是我們下一階段的研究方向。

本研究顯示，VAS評分以及SF-MPQ評分在PHN期有所降低，提示患者經(jīng)急性期治療后疼痛有所減輕，但是SF-MPQ評分中的情感項(xiàng)評分不升反降，說明患者在PHN期更多復(fù)雜情感參與到疼痛的“成分”當(dāng)中，同時結(jié)合靜息態(tài)腦功能成像上的差異，提示進(jìn)入PHN期患者疼痛的中樞功能更復(fù)雜。在PHN期中，小腦的ALFF更高，小腦是參與平衡和調(diào)節(jié)肌張力的高級中樞，雖然神經(jīng)影像研究已經(jīng)證明傷害性刺激能激活小腦皮層，但是對于小腦的痛覺相關(guān)研究了解甚少[6]。在本次調(diào)查患者在PHN期中，由于長期受慢性疼痛影響，患者肌肉協(xié)調(diào)、肌張力等方面較急性期有所強(qiáng)化，處于該階段的患者由于常常伴有觸痛，在日常生活中常常有意調(diào)整姿勢，防止衣服觸碰等可能是造成小腦信號增高的原因；近年來許多研究發(fā)現(xiàn)小腦參與疼痛處理以及精神疾病的情感調(diào)節(jié)，是一個處理多重效應(yīng)的樞紐[7]。除了小腦，ALFF信號增高的部位還有腦島，島葉被稱為“疼痛信號調(diào)節(jié)器”，腦島接受來自C纖維的信息，與慢性疼痛密切相關(guān)[8]，提示如果腦島功能活躍的情況下，疼痛敏感度則上升。在前面疼痛評分調(diào)查結(jié)果中，患者在PHN期觸痛評分升高，同時腦島功能活躍，提示腦島與痛覺過敏有關(guān)。此外，該階段的患者負(fù)性情緒較急性期時升高，提示此時中樞系統(tǒng)需要腦島處理大量與長期慢性疼痛產(chǎn)生的負(fù)面情緒相關(guān)的信息[9]。

研究指出，左前扣帶回(anterior cingulate cortex, ACC)參與痛覺的情緒反應(yīng)、刺激定位與強(qiáng)度編碼、痛覺的注意反應(yīng)、痛覺的運(yùn)動反應(yīng)和痛覺的預(yù)期等多種功能的整合，在痛情緒信息的編碼中發(fā)揮主要作用[10]。Petrovic[11]研究顯示，ACC內(nèi)發(fā)現(xiàn)有高密度的阿片受體結(jié)合位點(diǎn)的存在，提示ACC不僅參與痛覺的形成，還可能參與痛覺的調(diào)制。在疼痛評分中，直接的疼痛感覺評分下降，但患者因?yàn)殚L期的慢性疼痛，導(dǎo)致負(fù)面情緒增強(qiáng)，情感項(xiàng)評分不降反而上升，因此ACC功能區(qū)較急性期激活；ACC是近年涉及疼痛神經(jīng)影像研究的熱門，多項(xiàng)fMRI的實(shí)驗(yàn)都表明ACC在PHN期患者的大腦區(qū)域中活躍，疼痛從初級感受器傳導(dǎo)到大腦時，ACC參與其中的編碼、轉(zhuǎn)化作用，經(jīng)過處理的疼痛信號再分布到大腦各個區(qū)域[12]，在本研究中，PHN期ALFF信號中前扣帶回信號增強(qiáng)，符合該階段中患者負(fù)面情緒如恐懼感、受懲罰感的評分升高，在此過程中，扣帶皮層可能存著決定疼痛記憶的決策作用，提示ACC在皰疹后疼痛患者中由反應(yīng)性激活到常態(tài)活躍的轉(zhuǎn)變是影響PHN疼痛的重要因素。與之相對應(yīng)還有梭狀回，結(jié)果中梭狀回信號增高，梭狀回主要與杏仁核一起參與面孔識別、恐懼反饋等[13]。

通過以上結(jié)果我們認(rèn)為在軀干部位的帶狀皰疹患者從急性期到PHN期這一個轉(zhuǎn)化過程當(dāng)中，疼痛由直接的疼痛刺激為主到疼痛在高級中樞結(jié)構(gòu)重新編碼、定義，形成主觀感受更強(qiáng)烈的疼痛記憶，更難以被消除，因此在治療帶狀皰疹過程中除了重視改善患者疼痛，更應(yīng)該將治療重點(diǎn)放在控制疼痛記憶、負(fù)面情緒的形成中，早期使用抗病理神經(jīng)痛、改善情緒藥物，對減少PHN的風(fēng)險(xiǎn)有重要意義，這與筆者此前做的風(fēng)險(xiǎn)性調(diào)查的結(jié)論是一致的[14]。帶狀皰疹后神經(jīng)痛的形成過程相當(dāng)復(fù)雜，fMRI安全、易于操作，對于將來進(jìn)一步深入研究有很大的空間。

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