鄧章莉

(深圳市龍崗區(qū)慢性病防治院慢性非傳染性疾病防治科，廣東 深圳 518172)

·臨床研究·

維格列汀對新診斷2型糖尿病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響

鄧章莉

(深圳市龍崗區(qū)慢性病防治院慢性非傳染性疾病防治科，廣東 深圳 518172)

目的:探討維格列汀對新診斷2型糖尿病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響。方法：將2012年1月至2013年6月收治的70例新診斷2型糖尿病患者隨機(jī)分為維格列汀組和二甲雙胍組，每組各35例。治療前后分別測定患者肱動脈血流介導(dǎo)的血管舒張(FMD)、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素(FINS)、血脂、脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和C反應(yīng)蛋白(CRP)。結(jié)果：治療24周后，兩組FMD、脂聯(lián)素均較治療前增加(P<0.05)，HbA1c、FBG、TG、CHOL、LDL-C、TNF-α、CRP均較治療前降低(P<0.05)；維格列汀組治療后FINS較治療前增加(P<0.05)，二甲雙胍組治療后FINS與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其中維格列汀組FMD、脂聯(lián)素增加，TNF-α降低較二甲雙胍組明顯(P<0.05)；二甲雙胍組HbA1c、FBG、血脂下降較維格列汀組更明顯(P<0.05)。結(jié)論：維格列汀可改善新診斷2型糖尿病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，且這種作用優(yōu)于二甲雙胍。

維格列?。?型糖尿?。谎軆?nèi)皮細(xì)胞

糖尿病一直被視為冠心病的危險因素之一。除高血糖外，糖尿病患者往往存在胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙等，加之常合并高血壓及血脂紊亂，易導(dǎo)致心血管疾病及發(fā)生心血管事件。因此，降糖的同時降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險是糖尿病治療的重要目標(biāo)。二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制劑作為一種新型降糖藥，降糖療效肯定，耐受性良好，具有獨(dú)立于降糖作用外的心血管保護(hù)作用[1-3]。本研究旨在比較維格列汀與二甲雙胍對2型糖尿病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合WHO(1999年)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的初診2型糖尿病；②經(jīng)飲食及運(yùn)動控制4周后，6.5%≤HbA1c<10.0%；③均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病急性并發(fā)癥者；②肝臟疾病，轉(zhuǎn)氨酶超過正常范圍上限2倍；③腎臟疾病，男性血清肌酐≥1.5 mg/dL，女性血清肌酐≥1.4 mg/dL；④急慢性胰腺炎病史者；⑤嚴(yán)重心肺功能不全者；⑥妊娠或哺乳期女性。

2012年1月至2013年6月在本院門診初診的2型糖尿病患者中符合研究標(biāo)準(zhǔn)者70例，隨機(jī)分為二甲雙胍組(35例)和維格列汀組(35例)，兩組患者年齡、性別、疾病程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

在飲食及運(yùn)動治療基礎(chǔ)上，二甲雙胍組給予二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，0.5 g，2次/d)；維格列汀組給予維格列汀(瑞士諾華制藥有限公司，50 mg，2次/d)，共治療24周。分別在試驗(yàn)入組時及24周測量患者體質(zhì)量、身高、血壓、肱動脈血流介導(dǎo)的血管舒張(Flow-mediated dilation，F(xiàn)MD)、FBG、HbA1c、FINS、血脂、脂聯(lián)素、TNF -α、CRP等指標(biāo)。

FMD測定采用HD11XE超聲診斷儀，7～12 MHz的探頭，接同步心電圖，室溫保持恒定(22 ℃左右)?；颊咝菹?0 min后平臥，右上肢外展15°，掌心向上，將血壓計(jì)袖帶綁縛于受試者右上臂上1/2處，松緊合適，暫不加壓。超聲探頭置于肘上2～7 cm處探測肱動脈圖像，取其縱切面，當(dāng)動脈前后壁內(nèi)膜顯示最清楚時，調(diào)節(jié)增益直至能滿意識別肱動脈管腔的分界面時為止，在血管舒張末期測量肱動脈前后內(nèi)膜之間的距離，每次連續(xù)測3個心動周期，取平均值，作為肱動脈基礎(chǔ)內(nèi)徑；后將血壓計(jì)袖帶充氣加壓至220 mm Hg，5 min時放氣，放氣后60～90 s內(nèi)測反應(yīng)性充血時的肱動脈內(nèi)徑，方法同上。血管內(nèi)皮依賴的舒張功能以FMD百分率表示，即FMD%=(充血后內(nèi)徑-基礎(chǔ)內(nèi)徑)/基礎(chǔ)內(nèi)徑×100%。HbA1c采用美國伯樂(Bio-Rad)D-10糖化血紅蛋白分析儀高效液相色譜法測定；胰島素采用電化學(xué)發(fā)光法測定；CRP采用散射比濁法測定；脂聯(lián)素、TNF -α采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測定，嚴(yán)格按說明書進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后安全性和耐受性評價

維格列汀組患者未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)；二甲雙胍組4例患者出現(xiàn)頭暈、食欲減退、腹瀉，二甲雙胍減量后癥狀緩解，隨后逐漸加至初始劑量，其中有2例患者不能耐受退出試驗(yàn)。維格列汀組有3例患者失訪。兩組均未出現(xiàn)低血糖癥狀。

2.2 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較

兩組治療前FMD、HbA1c、FBG、 FINS、血脂、脂聯(lián)素、TNF -α、CRP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療24周后，兩組FMD、脂聯(lián)素均較治療前增加(P<0.05)，HbA1c、FBG、TG、CHOL、LDL-C、TNF-α、CRP均較治療前降低(P<0.05)；維格列汀組治療后FINS較治療前增加(P<0.05)，二甲雙胍組治療后FINS與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其中維格列汀組FMD、脂聯(lián)素增加，TNF-α降低較二甲雙胍組明顯(P<0.05)；二甲雙胍組HbA1c、FBG、血脂下降較維格列汀組更明顯(P<0.05)。見表1-3。

表1 兩組治療前后FMD、HbA1c、FBG及FINS的比較

注：FMD：肱動脈血流介導(dǎo)的血管舒張；HbA1c：糖化血紅蛋白；FBG：空腹血糖；FINS：空腹胰島素；與治療前比較，*P<0.05；與二甲雙胍組比較，#P<0.05

表2 兩組治療前后血脂指標(biāo)的比較

注：TG：甘油三酯；CHOL：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；與治療前比較，*P<0.05；與二甲雙胍組比較，#P<0.05

表3 兩組治療前后脂聯(lián)素、IL-6及CRP的比較

注：TNF-α：腫瘤壞死因子α；CRP：C反應(yīng)蛋白；與治療前比較，*P<0.05；與二甲雙胍組比較，#P<0.05

3 討 論

糖尿病導(dǎo)致的心血管并發(fā)癥是糖尿病患者死亡的首要原因，80%的糖尿病患者死于心血管疾病[4]。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙不僅是動脈粥樣硬化的始動環(huán)節(jié)，還是導(dǎo)致其不斷進(jìn)展的重要因素。正常情況下，血管內(nèi)皮通過防止循環(huán)血細(xì)胞黏附、保持血管舒張狀態(tài)及抑制血管平滑肌增殖和移行等而發(fā)揮保護(hù)作用。糖尿病時血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，導(dǎo)致脂質(zhì)在內(nèi)皮下沉積，單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞釋放大量炎癥因子從而促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生。因此，改善和恢復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能已成為心血管疾病防治的重要目標(biāo)之一[5]。FMD是用于評估血管內(nèi)皮功能的非侵入性方法[6]，在眾多心血管疾病的研究中已被廣泛采用并作為心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因素[7]。

DPP-4抑制劑是治療2型糖尿病的新型口服降糖藥物，它通過抑制二肽基肽酶Ⅳ，從而提高內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、葡萄糖依賴性促胰島素樣多肽(GIP)的水平，促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素，抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素，延緩胃排空，抑制食欲發(fā)揮降糖作用。近年來研究顯示DPP-4抑制劑可以通過GLP-1依賴性及非依賴性途徑改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，延緩動脈粥樣硬化，進(jìn)而降低糖尿病患者心血管事件風(fēng)險[8，9]。對于維格列汀是否能改善初診2型糖尿病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的研究，目前國內(nèi)外研究較少。本研究結(jié)果顯示，維格列汀在降糖作用弱于二甲雙胍的情況下明顯改善糖尿病患者FMD，提示維格列汀可能具有降糖外的改善內(nèi)皮細(xì)胞舒張功能的作用。維格列汀治療后脂聯(lián)素水平上升，TNF-α水平下降。由于脂聯(lián)素、TNF-α參與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙及動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。由此推測，維格列汀可能通過升高脂聯(lián)素，降低TNF-α從而改善2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能，發(fā)揮心血管保護(hù)作用。此外，本研究結(jié)果亦顯示，維格列汀治療24周后空腹胰島素水平有所增加，提示維格列汀具有保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，延緩β細(xì)胞衰竭作用，與相關(guān)研究一致[10]。

總之，維格列汀在安全有效降糖的同時可改善2型糖尿病患者血管內(nèi)皮舒張功能，且這種作用優(yōu)于二甲雙胍，為臨床選擇用藥提供了新依據(jù)。

[1] Apaijai N, Pintana H, Chattipakorn SC, et al. Cardioprotective effects of metformin and Vildagliptin in adult rats with insulin resistance induced by a high-fat diet[J]. Endocrinology, 2012, 53(8):3878-3885.

[2] Mason RP, Jacob RF, Kubant R, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition with saxagliptin enhanced nitric oxide release and reduced blood pressure and sICAM-1 levels in hypertensive rats[J]. J Cardiovasc Pharmacol, 2012, 60(5):467-473.

[3] Gomez N, Touihri K, Matheeussen V, et al. Dipeptidyl peptidase IV inhibition improves cardiorenal function in overpacing-induced heart failure[J]. Eur J Heart Fail, 2012, 14(1):14-21.

[4] Gregg EW, Gu Q, Cheng YJ, et al. Mortality trends in men and women with diabetes, 1971 to 2000[J]. Ann Intern Med, 2007, 147(3):149-155.

[5] Selwyn AP, Kinlay S, Libby P, et al. Atherogenic lipids, vascular dysfunction, and clinical signs of ischemic heart disease[J]. Cirulation,1997, 95(1):5-7.

[6] Rossi R, Nuzzo A, Origliani G, et al. Prognostic role of flow-mediated dilation and cardiac risk factors in post-menopausal women[J]. Am Coll Cardiol, 2008, 51(10):997-1002.

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[8] Lorber D. GLP-1 receptor agonists:effects on cardiovascular riskreduction[J]. Cardiovasc Ther, 2013, 31(4):238-249.

[9] Hu Y, Liu HB, Simpson RW, et al. GLP-1-dependent and independent effects and molecular mechanisms of a dipeptidyl peptidase 4inhibitor in vascular endothelial cells[J]. Molecular biology reports, 2013, 40(3):2273-2279.

[10] Ahren B, Pacini G, Tura A, et al. Impmved meal-related insulinprocessing contributes to the enhancement of B-cell function by theDPP-4 inhibitor Vildagliptin in patients with type 2 diabetes[J]. Horm Metab Res, 2007, 39(11):826-829.

(本文編輯:張輝)

·醫(yī)學(xué)新聞·

醒酒護(hù)肝口服液對小鼠酒精性肝損傷的保護(hù)作用

據(jù)醫(yī)學(xué)論壇網(wǎng)報(bào)道，廣東省粵北人民醫(yī)院李慶德等研究發(fā)現(xiàn)醒酒護(hù)肝口服液對酒精性肝損傷有保護(hù)作用。

研究者們選取建立小鼠急性酒精肝損傷模型,監(jiān)測血中乙醇濃度，以評價醒酒護(hù)肝口服液對乙醇清除速率的作用；建立小鼠慢性酒精性肝損傷模型,以血液生化指標(biāo)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、肝指數(shù)及肝組織病理學(xué)檢查評價醒酒護(hù)肝口服液的護(hù)肝作用。

結(jié)果顯示，醒酒護(hù)肝口服液組小鼠血中乙醇代謝速率加快,濃度降低;藥物組均可降低肝損傷小鼠AST、ALT、肝損傷評分值;與模型對照組比較,醒酒護(hù)肝口服液組ALT有顯著性差異。

Effect of Vildagliptin on vascular endothelial cell function in patients with newly diagnosed type 2 diabetes

DengZhangli

(DepartmentofChronicNon-comauricableDieasesPreventionandControl,LonggangInstituteofChronicDiseasePrevention,Shenzhen,Guangdong518172,China)

Objective:To investigate the effect of Vildagliptin on vascular endothelial cell function in patients with newly diagnosed type 2 diabetes.Methods:70 patients with newly diagnosed type 2 diabetes hospitalized between January 2012 and June 2013 were randomly divided into the Vildagliptin group and Metformin group (n=35 each). Before and after the treatment, flow-mediated dilation (FMD), fasting blood glucose (FBG), glycated hemoglobin (HbA1c), fasting insulin (FINS), blood lipid, adiponectin, tumor necrosis factor-α (TNF-α) and C reactive protein (CRP) in the brachial artery of patients were determined, respectively.Results:After 24 weeks of treatment, the levels of FMD and adiponectin all significantly increased in the two groups compared with baseline(P<0.05), while the levels of HbA1c, FBG, TG, CHOL, LDL-C, TNF-α and CRP all significantly decreased compared with baseline(P<0.05). Compared FINS at the baseline, FINS increased after the treatment in the Vildagliptin group (P<0.05), FINS after the treatment showed no statistically significant difference in the Metformin group (P>0.05). The increased FMD and adiponectin, and decreased TNF-α in the Vildagliptin group were more significantly than those in the Metformin group (P<0.05); whereas the decreased HbA1c, FBG and blood lipid in the Metformin group were more significantly than those in the Vildagliptin group (P<0.05). Conclusion:Vildagliptin can improve vascular endothelial cell function in patients with newly diagnosed type 2 diabetes, and has better effect than Metformin.

Vildagliptin; type 2 diabetes; vascular endothelial cell

10.3969/j.issn.2095-9664.2015.01.008

鄧章莉(1977-),女，本科，主治醫(yī)師。

R587.1

A

2095-9664(2015)01-0028-04

2014-06-25)

研究方向：內(nèi)科疾病臨床研究。