白 劍，杜振宗，王海永，張 雪，宋劍非△

（1.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心胸外科，廣西桂林541001；2桂林醫(yī)學(xué)院，廣西桂林541004）

原發(fā)性縱隔內(nèi)胚竇瘤（primary mediastinale endodermal sinus tumor，PMEST）又稱縱隔卵黃囊瘤，臨床極為少見[1]。國內(nèi)文獻報道甚少，主要以個案為主。本院自2007年至今共收治4例，有詳細臨床資料3例，均經(jīng)病理證實，現(xiàn)對其臨床資料回顧性分析并復(fù)習(xí)國內(nèi)文獻如下，以提高對該病的認識。

1 臨床資料

研究對象75例中，3例為本院患者，72例為文獻報道患者，來源于中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫，以“縱隔內(nèi)胚竇瘤”及“2007年1月至2014年7月”為關(guān)鍵詞檢索到61篇文獻，刪除資料不全或重復(fù)發(fā)表的32篇，入選29篇文獻共72例患者。分析患者臨床表現(xiàn)、診療經(jīng)過及術(shù)后隨訪。

1.1 本院3例患者的資料 例1：患者，男，29歲，因“乏力2月，氣促伴發(fā)熱半月”于2007年6月25日入院。入院后查體：生命體征平穩(wěn)，未見明顯異常。實驗室檢查：甲胎蛋白（AFP）＞1 210ng／mL，β-人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）0.178 mIU／mL，癌胚抗原（CEA）1.91ng／mL。影像學(xué)檢查：胸部CT顯示右側(cè)前縱隔占位性病變，考慮侵襲性胸腺瘤并左側(cè)頭臂靜脈、上腔靜脈血栓，右側(cè)胸腔積液。2007年6月28日在全身麻醉下經(jīng)胸骨正中切口徑路行縱隔腫瘤切除術(shù)。術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫物位于前縱隔上部，大約10.0cm×6.0cm×6.0cm大小，質(zhì)硬，邊界不清，與心包致密粘連（浸潤），并與右肺中、上葉粘連（浸潤），侵犯左右無名靜脈。術(shù)后病理結(jié)果：冰凍（前上縱隔腫物）惡性腫瘤，可能為胚胎性癌。（前上縱隔腫物）結(jié)合臨床及免疫組化：CK（＋），AFP（＋），CEA（±）等項結(jié)果符合內(nèi)胚竇瘤，伴上腔靜脈瘤栓形成。術(shù)后患者恢復(fù)良好，于2007年7月17日出院。出院后回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行化療，隨訪2年后，于2009年死亡。

例2：患者，男，27歲，因“反復(fù)咳嗽2周余，胸痛、乏力5d”于2014年3月6日入院。入院后查體：生命體征平穩(wěn)，左腎區(qū)叩痛，其余未見明顯異常。實驗室檢查：AFP＞1 210ng／mL，β-HCG 0.1mIU／mL，糖類抗原125（CA125）40.42U／mL。影像學(xué)檢查：胸部CT顯示前中上縱隔占位，考慮胸腺瘤。腹部CT顯示：（1）肝右葉小囊腫；（2）左腎囊腫。腹部B超顯示：（1）膽囊結(jié)石；（2）左腎囊腫。入院診斷為：縱隔腫瘤。于2014年3月11日在全身麻醉下，經(jīng)胸骨正中切口徑路行縱隔腫瘤切除術(shù)。術(shù)中見腫瘤位于前上縱隔，右側(cè)約10.0cm×8.0cm×8.0cm，實質(zhì)性，左側(cè)約6.0cm×5.0cm×4.0cm，囊性，內(nèi)有淡黃色積液。左、右側(cè)腫瘤相連，有包膜，與胸膜粘連致密。術(shù)后病理結(jié)果：（前縱隔）生殖細胞起源的惡性腫瘤，符合內(nèi)胚竇瘤。免疫組化CK、Vim、Gly-3、PLAP均有部分細胞陽性；CD30陰性；Ki67陽性約60%。術(shù)后患者恢復(fù)良好，于2014年3月18日出院。出院3周后拒絕放化療，現(xiàn)仍在隨訪中。

圖1 患者1胸部CT圖像

圖2 患者2胸部CT圖像

例3：患者，男，27歲，因“頸部腫脹疼痛10d”于2014年3月27日入院。查體：生命體征平穩(wěn)，心、肺、腹（-），頸部及頭部腫脹，晨起明顯，左頸部皮膚靜脈怒張，觸及軟腫物，最大約2.5cm×2.5cm淋巴結(jié)腫大。實驗室檢查：AFP＞24 200ng／mL，β-HCG 0.1mIU／mL。影像學(xué)檢查：胸部CT顯示（1）右縱隔占位，胸腺瘤？（2）心包積液。胸部MRI顯示：前縱隔占位，考慮胸腺瘤或其他病變。頸部MRI顯示：右頸總靜脈、右鎖骨下靜脈、上腔靜脈、左頸總靜脈，左頭臂靜脈血管信號不均勻，考慮腫瘤壓迫血管。頸部彩超顯示：（1）左側(cè)頸內(nèi)靜脈增寬；（2）雙側(cè)頸內(nèi)靜脈血流減慢；（3）左側(cè)頸內(nèi)靜脈低回聲（血栓形成？）。肺部CTA顯示：（1）右肺中葉肺動脈受壓狹窄，上腔靜脈、右側(cè)頸總靜脈栓塞；（2）右縱隔占位，胸腺瘤？（3）心包積液，兩側(cè)胸膜腔積液。頸部CTV顯示：（1）右側(cè)頸內(nèi)靜脈、右側(cè)鎖骨下靜脈充盈缺損，右側(cè)頸外靜脈充盈缺損，考慮血栓形成；（2）胸骨后-前縱隔軟組織病變，胸腺瘤？入院診斷：（1）左頸部靜脈血栓；（2）胸腺瘤？（3）心包積液。于2014年4月1日在CT引導(dǎo)下行縱隔腫物穿刺活檢，病理結(jié)果：（右縱隔腫物）送檢條索樣碎組織，大小0.6cm×0.6cm×0.2cm，鏡下見微囊、腺管、網(wǎng)狀等多種組織學(xué)形態(tài)存在的異性細胞及組織，結(jié)合免疫組化標記結(jié)果：CK（＋）、Gly-3（＋）、TTF-1灶（＋）、MC灶（＋）、CR灶（＋）、PLAP（-）、HCG（-），EMA（-）、CEA（-）、CD30（-）、CK7（-）、Ki67（＋，約60～70%），考慮為生殖細胞惡性腫瘤，傾向于卵黃囊瘤。患者于2014年4月6日轉(zhuǎn)入腫瘤內(nèi)科進行化療。予以BEP（博萊霉素、鬼臼乙叉苷、順鉑）方案化療，現(xiàn)已完成2個周期化療，仍在隨訪中。

圖3 患者3胸部CT圖像

1.2 文獻報道的72例患者資料 男64例，女8例；平均年齡（22.4±6.8）歲。前縱隔58例，后縱隔1例；左側(cè)9例，右側(cè)7例，其余資料不全故未做統(tǒng)計。腫瘤最大直徑為（8.9±4.4）cm（0.81～20.00cm）。（1）臨床表現(xiàn)：體檢發(fā)現(xiàn)3例，其他因各種癥狀就診，胸痛45例次，胸悶21例次，氣急27例次，咳嗽32例次，咳痰4例次，發(fā)熱19例次，咯血5例次，呼吸困難10例次，消瘦2例次，顏面腫脹10例次，發(fā)音困難、聲嘶1例次。59例檢測AFP，51例（51／59）陽性，13例檢測β-HCG，1例（1／13）陽性。（2）手術(shù)及術(shù)中探查：合并胸腔積液23例，心包積液10例，肺不張2例；受侵犯器官包括心包24例，肺18例，主動脈15例，無名靜脈或上腔靜脈20例，氣管或支氣管2例，胸腺2例。根治性切除53例，姑息性切除7例，活檢23例，不詳10例。（3）治療和預(yù)后：輔助化療23例，輔助放療6例。完整隨訪27例，術(shù)后當(dāng)天死亡0例，無病生存3例，死于腫瘤22例，死于治療并發(fā)癥0例，帶病生存2例。

2 討論

2.1 組織學(xué)特點 縱隔內(nèi)胚竇瘤又稱卵黃囊瘤，是一種由胚外結(jié)構(gòu)卵黃囊發(fā)生的高度惡性生殖細胞瘤，80%發(fā)生在生殖腺內(nèi)，10%～20%發(fā)生于生殖腺外。原發(fā)于縱隔的內(nèi)胚竇瘤非常少見，僅占縱隔原發(fā)性腫瘤的1%[2]。原發(fā)于縱隔的生殖細胞腫瘤常常是由于胚胎發(fā)育中生殖細胞異常遷移所致，其機制可能是生殖細胞從卵黃囊向生殖嵴移行過程中有部分生殖細胞停留，并且受到某種刺激的作用下，顯示出生長和分化能力，進而在生殖軸如骶尾部、縱隔等處形成腫塊。至于發(fā)生在遠離中線者，可用生殖細胞迷走或胚胎早期原條紊亂來解釋[3]。內(nèi)胚竇樣結(jié)構(gòu)在澄清腫瘤的組織發(fā)生上起了決定性的作用。Teilum[4]首先發(fā)現(xiàn)卵巢中該瘤的疏松網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與胚外體腔中的中胚葉很相似，因此稱此瘤為胚外中胚葉瘤，以后他又看到腫瘤中的血管周圍結(jié)構(gòu)與Duval所描述的大鼠胎盤的內(nèi)胚竇很相似，因此，Teilum將此瘤改稱為內(nèi)胚竇瘤。卵黃囊瘤特征性組織學(xué)表現(xiàn)為：疏松的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，相當(dāng)于原始卵黃囊壁的基本結(jié)構(gòu)，胚外中胚層的黏液樣網(wǎng)狀組織；上皮性囊腔相當(dāng)于卵黃囊（胚外內(nèi)胚層）；特征性血管周圍結(jié)構(gòu)，相當(dāng)于胚外中胚層向卵黃囊腔內(nèi)的乳頭狀突起；以上結(jié)構(gòu)均重現(xiàn)和模擬胚胎發(fā)育過程中的原始卵黃囊結(jié)構(gòu)[5]。Teilum[4]用熒光法在腫瘤的內(nèi)胚竇上皮細胞中和腫瘤細胞內(nèi)外的玻璃小體中，均顯示有AFP。免疫組化顯示血清AFP在卵黃囊瘤診斷、治療和療效的評判中具有重要價值。因為在生殖細胞腫瘤中，只有卵黃囊瘤能產(chǎn)生AFP。對某些生殖細胞來源的形態(tài)結(jié)構(gòu)不典型的疑難病例，需進行免疫組化檢測，有助于診斷和鑒別診斷。AFP和β-HCG結(jié)合還用于精原細胞瘤的分型和分期[6]。精原細胞瘤可分為精原細胞型、卵黃囊型、絨毛膜上皮細胞癌和畸胎瘤。精原細胞型AFP正常，β-HCG升高；卵黃囊型AFP升高；絨毛膜上皮細胞癌患者β-HCG升高；畸胎瘤AFP和β-HCG均正常[7]。本組患者AFP升高，β-HCG正常，與文獻報道相一致。

2.2 臨床特點 以下特點可作為臨床診斷依據(jù)：（1）年輕男性患者；（2）胸痛、胸悶、氣促等癥狀起病，可伴有胸腔積液；（3）胸部CT示前縱隔巨大占位；（4）AFP明顯升高；（5）胸腔穿刺胸腔積液涂片常規(guī)細胞學(xué)檢查可見細胞質(zhì)內(nèi)有透明小體的腫瘤細胞；（6）病理切片免疫組化染色抗胰蛋白酶陽性，角蛋白陽性，β-HCG陰性。PMEST的確診有賴于病理檢查，S-D小體以及PAS染色陽性的透明小體有助于確診。PMEST的特征性結(jié)構(gòu)，類似嚙齒類動物胎盤內(nèi)胚竇的結(jié)構(gòu)。網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的間隙內(nèi)或瘤細胞內(nèi)可見到透明小體；PAS染色陽性的透明小體，免疫組織化學(xué)證實其為AFP及α抗胰蛋白酶；透明小體雖為卵黃囊瘤的特征，但并非每例均有[8]。本院診治的病例中有1例具有PAS染色陽性的透明小體，符合上述特點。

2.3 治療和預(yù)后 根治性手術(shù)輔以化療是本病最主要的治療方案[9]，但根治性切除率不高，化療在一定程度上可改善患者的預(yù)后。腫瘤生長迅速，并較早地向周圍器官浸潤及遠處轉(zhuǎn)移，半數(shù)以上難以完整切除腫瘤，Kanpp報道切除率達43%。應(yīng)掌握好手術(shù)適應(yīng)證，不宜盲目行擴大性手術(shù)。積極的多學(xué)科聯(lián)合治療，有望提高患者預(yù)后。理想的治療策略為：術(shù)前穿刺明確病理診斷，給予足量化療，隨訪患者AFP水平，化療后再切除縱隔殘余腫瘤；手術(shù)切除后再根據(jù)AFP水平進行隨訪治療[10]。復(fù)發(fā)和耐藥是治療的難點，難治性患者可考慮高劑量化療聯(lián)合自體造血細胞移植，放療可作為一種挽救性治療策略，但多數(shù)患者放療不敏感。本院3例患者經(jīng)手術(shù)切除或化療后AFP恢復(fù)正常，第1例患者2年后化療效果不佳，出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，AFP也逐漸升高，最后死于腫瘤復(fù)發(fā)。目前標準的化療方案為BEP，PMEST對這3種藥物并不十分敏感，各自的劑量限制性毒性分別是肺、骨髓和腎，組成的化療方案分散了毒性，其他常用方案還包括VAC（長春新堿＋阿霉素＋環(huán)磷酰胺）和PVB（順鉑＋長春新堿＋博萊霉素或平陽霉素）方案等[8]。本院診治的病例中，1例于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院化療，資料不詳；1例拒絕放化療；1例予以BEP（博萊霉素、鬼臼乙叉苷、順鉑）方案化療，化療2個周期后仍在隨訪中。總之，原發(fā)性縱隔內(nèi)胚竇瘤臨床極為少見。該病好發(fā)于男性，女性罕見。臨床表現(xiàn)與腫瘤侵犯或壓迫縱隔周圍器官有關(guān)，常見癥狀有胸痛、呼吸困難、咳嗽及上腔靜脈壓迫綜合征等。影像學(xué)檢查是發(fā)現(xiàn)PMEST的主要方法，CT有助于判斷手術(shù)指針和治療方案的選擇。腫瘤標志物測定對該病診斷具有重要參考價值，約97%的患者AFP明顯升高[11]。PMEST的確診有賴于病理檢查，S-D小體以及PAS染色陽性的透明小體有助于診斷。根治性手術(shù)輔以化療是本病的最主要治療方案。目前標準的化療方案為BEP，其他常用方案還包括VAC和PVB方案等。PMEST預(yù)后極差，常在發(fā)病后3個月至1年死于復(fù)發(fā)及廣泛轉(zhuǎn)移[8]。因此，早期發(fā)現(xiàn)和規(guī)范化治療是提高預(yù)后的重要保證。

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