譚勁淘，余春俊，陳曉杰，鄒小明,2(南方醫(yī)科大學(xué)，廣州5055；2南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院)

HER-2對食管癌患者5年生存率的影響Meta分析

譚勁淘1，余春俊1，陳曉杰1，鄒小明1,2(1南方醫(yī)科大學(xué)，廣州510515；2南方醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院)

摘要：目的系統(tǒng)評價人表皮生長因子受體2(HER-2)表達與食管癌預(yù)后的關(guān)系。方法 以人表皮生長因子受體2、HER-2/neu、c-erb-B2、食管癌、食管腫瘤為中文檢索詞，檢索 CBM、CNKI、VIP及萬方等中文數(shù)據(jù)庫；以(human epidermal growth factor receptor 2 or HER-2 or neu or c-erb-B2)and(esophagus neoplasms or esophagus cancer or esophageal neoplasms or esophageal cancer)為英文檢索策略，檢索PubMed、EMbase、Cochrane等英文數(shù)據(jù)庫。由2位評價者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立選擇文獻、提取資料和評價質(zhì)量后，采用Stata11.0軟件，對HER-2陽性食管癌患者與陰性患者5年生存率行Meta分析。結(jié)果共納入20篇文獻，包括食管癌患者3 183例，其中HER-2陽性患者872例、HER-2陰性患者2 311例。Meta分析結(jié)果顯示，HER-2表達陽性的食管癌患者5年生存率低于HER-2陰性患者(OR=0.59，95%CI為0.48～0.73，P<0.01)，HER-2陽性的食管鱗癌、腺癌患者5年生存率均低于HER-2陰性患者(OR分別為0.55、0.45，95%CI分別為0.40～0.76、0.29～0.72，P均<0.01)。結(jié)論 HER-2陽性是食管癌患者5年生存率降低的影響因素。

關(guān)鍵詞：食管癌；人表皮生長因子受體2；生存率；Meta 分析

食管癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，進展較快、侵襲性強，確診時往往已為晚期[1,2]。研究表明，人表皮生長因子受體2(HER-2)在許多惡性腫瘤的發(fā)病中具有重要作用，在食管癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、結(jié)腸癌和肺癌等惡性腫瘤中均表達增高[3]。HER-2被認(rèn)為是食管癌預(yù)后不良的指標(biāo)。我們收集了1990～2014年研究HER-2與食管癌預(yù)后關(guān)系的相關(guān)文獻，采用Meta分析方法，系統(tǒng)評價HER-2陽性對食管癌患者5年生存率的影響。

1資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類型：回顧性隊列研究。②研究對象：接受手術(shù)治療，經(jīng)病理檢查確診為食管癌的患者，病理類型為鱗癌和腺癌均可。③HER-2檢測方法：免疫組化法和(或)熒光原位雜交法。④文獻內(nèi)有提供HER-2陽性與陰性患者的5年生存期人數(shù)或能進行數(shù)據(jù)提取的5年生存率曲線。⑤對重復(fù)發(fā)表文獻，取其資料最完整、最近發(fā)表的文獻。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)①研究對象為胃食管交界腫瘤或賁門癌患者；②研究對象為晚期或行姑息性治療的食管癌患者；③細(xì)胞或動物研究文獻；④原始文獻數(shù)據(jù)不全或無法獲得生存期的文獻。

1.3檢索策略計算機檢索 CBM、CNKI、VIP及萬方等中文數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞為人表皮生長因子受體2、HER-2/neu、c-erb-B2、食管癌、食管腫瘤；檢索PubMed、EMbase、Cochrane等英文數(shù)據(jù)庫，英文檢索詞為(human epidermal growth factor receptor 2 or HER-2 or neu or c-erb-B2)and(esophagus neoplasms or esophagus cancer or esophageal neoplasms or esophageal cancer)。所檢索文獻的時限為1990年1月～2014年9月。同時輔以文獻追溯。

1.4資料提取由兩位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，意見不一致時通過討論或由第三位研究者協(xié)助解決。資料提取內(nèi)容包括：作者、發(fā)表年份、食管癌組織學(xué)類型、檢測方法、HER-2陽性患者與陰性患者術(shù)后5年的死亡人數(shù)、研究樣本總數(shù)、預(yù)后判斷等信息。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用Stata11.0軟件，使用Q檢驗分析各研究結(jié)果間的異質(zhì)性，檢驗水準(zhǔn)設(shè)為α=0.10。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)和臨床異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進行合并分析；若各研究結(jié)果間有中等或以上統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性但無臨床異質(zhì)性(P≤0.1，I2≥50%)，可進行亞組分析或敏感性分析，如無明顯異質(zhì)性來源，則采用D-L方法的隨機效應(yīng)模型進行合并分析。合并OR值的顯著性檢驗采用Z檢驗。采用漏斗圖定性判別及和Egger′s線性回歸法定量判別偏倚。

2結(jié)果

2.1納入文獻的基本特征共納入20篇文獻[4～23]，包括食管癌患者3 183例，其中HER-2陽性患者872例、HER-2陰性患者2 311例。食管癌病理類型包括食管鱗癌7篇[4～10]、食管腺癌6篇[12～17]，提供兩種類型5年生存率的文獻為1篇[11]，其余6篇未區(qū)分組織類型或沒有單獨提供鱗癌或腺癌的5年生存率。8個研究[4～6，14～15，18～20]采用免疫組化法檢測HER-2表達， 6個研究[7，16～17，21～23]采用熒光原位雜交技術(shù)檢測HER-2表達，8個研究[8～14，23]采用了以上2種方法檢測。納入文獻的基本特征見表1。

表1　納入文獻的基本特征

注：預(yù)后差指HER-2陽性的食管癌患者5年生存率低于陰性患者；-為HER-2陽性的食管癌患者與陰性患者5年生存率差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.25年生存率以Q統(tǒng)計量對納入文獻進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示Q值為25.91(P=0.13)，I2=27%，各研究結(jié)果間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。合并后的OR=0.59，95%CI為0.48～0.73(P<0.01)，由于95%CI不包括1，說明HER-2陽性的食管癌患者5年生存率低于HER-2陰性患者，提示HER-2陽性是影響食管癌預(yù)后的因素。見圖1。

圖1　 HER-2陽性、陰性患者5年生存率的Meta分析

2.3腺癌、鱗癌患者5年生存率比較有8個文獻能提取組織類型為鱗癌的5年生存率[4～11]，提取相關(guān)數(shù)據(jù)進行分析，研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.28，I2=18%)，采用固定效應(yīng)模型進行合并，OR=0.55，95%CI為0.40～0.76，見圖2。有7個文獻提取了食管腺癌5年生存率[11～17]，研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.39，I2=5%)，采用固定效應(yīng)模型，合并后OR=0.45，95%CI為0.29～0.72。見圖3。上述結(jié)果提示HER-2陽性的食管鱗癌及腺癌患者5年生存率均低于HER-2陰性患者。

圖3　食管腺癌患者5年生存率的Meta分析

2.4偏倚分析對納入文獻進行漏斗圖分析，通過Egger′s Z檢驗來分析漏斗圖對稱性，P<0.01，結(jié)果提示存在一定發(fā)表偏倚。

3討論

食管癌是我國常見惡性腫瘤之一，占我國惡性腫瘤死亡的第四位，我國約90%為鱗狀細(xì)胞癌。食管癌是一個發(fā)生發(fā)展緩慢的過程，其與人群分布、性別、職業(yè)、種族、地域、生活環(huán)境、飲食生活習(xí)慣、遺傳易感性等有一定關(guān)系。

HER-2基因是癌基因，定位于人染色體17q21上，編碼具有酪氨酸激酶活性的細(xì)胞膜糖蛋白，屬于酪氨酸激酶Ⅰ型受體家族，參與細(xì)胞的分裂、生長、繁殖的調(diào)控，與細(xì)胞運動、細(xì)胞生存能力的增強及癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移有關(guān)。在正常情況下處于非激活狀態(tài)，當(dāng)HER-2受到某些致癌因素的作用后，其結(jié)構(gòu)或表達失控而被激活，轉(zhuǎn)而具有腫瘤轉(zhuǎn)化活性，可促使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)HER-2高表達，30%以上的人類腫瘤組織中伴有HER-2基因過度表達，如結(jié)直腸癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌等。HER2/neu 基因擴增和蛋白過表達存在于10%～34%的浸潤性乳腺癌患者，且與預(yù)后不良及生存期較短有關(guān)[24]。Lagarde等[25]研究認(rèn)為HER-2通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子的表達促進腫瘤血管形成，與抑制凋亡、促增殖、增強腫瘤轉(zhuǎn)移潛能相關(guān)，提示與食管癌預(yù)后不良有關(guān)。本研究通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，HER-2陽性的食管癌患者5年生存率低于HER-2陰性患者，提示HER-2陽性是影響食管癌預(yù)后的因素之一。在Reichelt等[22]的研究中報道食管腺癌患者中HER-2基因擴增與蛋白過表達存在一致性，而且存在遠處轉(zhuǎn)移的患者轉(zhuǎn)移灶HER-2表達與基因擴增水平相吻合，原發(fā)部位與局部轉(zhuǎn)移灶淋巴結(jié)吻合率達半數(shù)以上，提示HER-2高表達可能與發(fā)生遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及局部轉(zhuǎn)移均相關(guān)。Engelsen等[26]研究提示HER-2激活會導(dǎo)致一系列細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)反應(yīng)，促進腫瘤細(xì)胞增殖，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，同時對多種化療藥物產(chǎn)生耐藥性。因此，HER-2表達增高可能參與食管癌的發(fā)生發(fā)展過程，導(dǎo)致患者5年生存率降低。

本文納入研究的漏斗圖不對稱，提示本研究存在一定的發(fā)表偏倚，因此本研究結(jié)論還需要更多的數(shù)據(jù)來驗證。

綜上所述，在HER-2表達陽性的食管癌患者5年生存率低于HER-2陰性患者，HER-2陽性的食管鱗癌、腺癌患者5年生存率均低于HER-2陰性患者，HER-2陽性是導(dǎo)致食管癌患者5年生存率降低的影響因素。

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(收稿日期：2014-11-20)

中圖分類號：R735.1

文獻標(biāo)志碼：B

文章編號：1002-266X(2015)10-0051-04

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.10.018