楊位霞　吳衛(wèi)文　肖祥之　闞琳　趙君　楊位芳,2

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院神經(jīng)內(nèi)科，上?！?01700；2.山東濟(jì)寧眾和醫(yī)院，山東濟(jì)寧　272000)

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·論著·

Orexin-A對癲癇患者認(rèn)知功能的影響

楊位霞1吳衛(wèi)文1肖祥之1闞琳1趙君1楊位芳1,2

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院神經(jīng)內(nèi)科，上海201700；2.山東濟(jì)寧眾和醫(yī)院，山東濟(jì)寧272000)

摘要目的：探討血清orexin-A在癲癇所致認(rèn)知功能障礙中的作用。方法： 選擇80例癲癇患者(癲癇組)和40名健康志愿者(對照組)，采用簡易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE)量表評價認(rèn)知功能，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測空腹靜脈血中的orexin-A水平。結(jié)果：癲癇組認(rèn)知障礙的發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。癲癇伴認(rèn)知障礙組的orexin-A水平低于癲癇不伴認(rèn)知障礙組和對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。癲癇伴重度認(rèn)知障礙組orexin-A水平低于癲癇伴中度認(rèn)知障礙組和癲癇伴輕度認(rèn)知障礙組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：orexin-A水平降低可能與癲癇患者認(rèn)知功能的減退有關(guān)。

關(guān)鍵詞癲癇；Orexin-A；認(rèn)知功能

癲癇患者常伴有不同程度的認(rèn)知功能障礙，尤其是學(xué)習(xí)記憶能力的下降，直接影響患者的社會活動[1]。癲癇發(fā)作引起認(rèn)知功能障礙可能與海馬神經(jīng)環(huán)路的變化、突觸的可塑性、γ-GABA的丟失、興奮性氨基酸的大量釋放以及Ca2+通道調(diào)節(jié)失衡等有關(guān)，但具體機(jī)制尚不清楚[2-3]。Orexin-A是由下丘腦外側(cè)區(qū)分泌的一種神經(jīng)肽，廣泛分布于海馬、丘腦、下丘腦、腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、邊緣系統(tǒng)和大腦皮層。Orexin-A不僅參與睡眠-覺醒周期、食物攝取及能量代謝的調(diào)節(jié)，而且通過與海馬神經(jīng)元的廣泛聯(lián)系而影響學(xué)習(xí)記憶功能[4]。癲癇患者的學(xué)習(xí)記憶能力下降與癲癇發(fā)作后的血清orexin-A濃度有關(guān)。本研究采用簡易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE)量表評估癲癇患者的認(rèn)知功能，探討癲癇患者認(rèn)知功能障礙與血清orexin-A水平的關(guān)系，以期為防治癲癇相關(guān)認(rèn)知障礙提供理論依據(jù)。

1資料和方法

1.1一般資料選擇2013年1月—2014年12月于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院神經(jīng)內(nèi)科就診的癲癇患者80例，診斷均符合國際抗癲癇聯(lián)盟分類及命名委員會修改方案中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并有腦電圖監(jiān)測結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦梗死、顱內(nèi)占位、顱內(nèi)感染、腦外傷等引起的繼發(fā)性癲癇病史；(2)有長期酗酒史及藥物濫用史；(3)長期服用除抗癲癇藥之外的藥物。另外選取性別、年齡及受教育程度相匹配的健康志愿者40例(對照組)。將80例癲癇患者(癲癇組)分為癲癇伴認(rèn)知障礙組(n=42)和癲癇不伴認(rèn)知障礙組(n=38)；將癲癇伴認(rèn)知障礙者分為癲癇伴輕度認(rèn)知障礙組(n=21)、癲癇伴中度認(rèn)知障礙組(n=16)和癲癇伴重度認(rèn)知障礙組(n=5)。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院倫理委員會同意，所有患者或家屬簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1MMSE量表評測采用MMSE量表評定患者的認(rèn)知功能，先由1名有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師評定，再由1名副主任醫(yī)師以上職稱的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師復(fù)核。MMSE量表評分以20~27為輕度認(rèn)知障礙，10~19為中度認(rèn)知障礙，0~9為重度認(rèn)知障礙。

1.2.2血清orexin-A水平的測定癲癇組與對照組均于入組后次日8時空腹抽取靜脈血約2 mL，離心提取血清，置于-20℃的冰箱中保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附法(試劑盒由上海博湖生物科技有限公司提供)檢測血清orexin-A濃度。

2結(jié)果

2.1癲癇組與對照組認(rèn)知障礙發(fā)生率的比較癲癇組認(rèn)知障礙發(fā)生率為52.50%，對照組認(rèn)知障礙發(fā)生率為2.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=33.23，P<0.05)，見表1。

表1　癲癇組和對照組認(rèn)知障礙發(fā)生率的比較(n)

注：與對照組比較，*P<0.05

2.2癲癇組與對照組血清orexin-A濃度的比較癲癇伴認(rèn)知障礙組、癲癇不伴認(rèn)知障礙組和對照組血清orexin-A濃度分別為(41.8±17.6)pg/mL、(60.2±9.1)pg/mL、(72.3±6.5)pg/mL。與癲癇不伴認(rèn)知障礙組和對照組比較，癲癇伴認(rèn)知障礙組血清orexin-A濃度明顯偏低(P<0.05)。

2.3癲癇伴不同程度認(rèn)知障礙者血清orexin-A濃度的比較癲癇伴輕度認(rèn)知障礙組、癲癇伴中度認(rèn)知障礙組和癲癇伴重度認(rèn)知障礙組患者血清orexin-A濃度分別為(50.0±14.7)pg/mL、(28.6±9.8)pg/mL、(13.6±9.3)pg/mL。與癲癇伴輕度認(rèn)知障礙組比較，癲癇伴中度認(rèn)知障礙組和癲癇伴重度認(rèn)知障礙組血清orexin-A濃度明顯偏低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與癲癇伴中度認(rèn)知障礙組比較，癲癇伴重度認(rèn)知障礙組血清orexin-A濃度明顯偏低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3討論

癲癇是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，使患者社會功能受損，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，探討癲癇相關(guān)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機(jī)制已成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)[5]。本研究以MMSE量表評價癲癇患者的認(rèn)知障礙程度，并采用酶聯(lián)免疫法測定癲癇患者血清orexin-A的濃度，探討癲癇認(rèn)知障礙與血清orexin-A濃度的相關(guān)性，以期對癲癇認(rèn)知障礙的治療提供新的靶點(diǎn)和理論依據(jù)。

認(rèn)知功能是指人們熟練運(yùn)用知識的能力，包括注意力、記憶力、空間思維能力及執(zhí)行能力、計(jì)算能力、抽象概括能力和分析綜合能力等。認(rèn)知障礙可包括上述一項(xiàng)或多項(xiàng)。近年來，越來越多的研究表明，癲癇患者常伴認(rèn)知功能障礙。Vlooswijk等[6]在對41例隱源性癲癇患者和23名健康人的對照研究中發(fā)現(xiàn)，癲癇長期發(fā)作可導(dǎo)致認(rèn)知障礙，本研究結(jié)果與之一致。不同之處在于，本研究采用MMSE量表評價認(rèn)知障礙，而Vlooswijk等[6]研究是通過智力測驗(yàn)和功能磁共振評價認(rèn)知障礙。Vlooswijk等[6]研究還指出，癲癇不僅破壞了局部腦組織，還廣泛損傷了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，這或許是其引起認(rèn)知障礙的原因之一。全世界目前約有5000萬癲癇患者，認(rèn)知功能障礙發(fā)生率為30%~40%[7]。癲癇引起認(rèn)知障礙的機(jī)制復(fù)雜，Ahmad等[8]用大鼠制作癲癇模型，發(fā)現(xiàn)癲癇導(dǎo)致認(rèn)知障礙可能與癲癇引發(fā)大腦神經(jīng)元的氧化應(yīng)激有關(guān)。Wang 等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，異硫氰酸鹽可通過激活Nrf2-ARE信號通路抑制氧化應(yīng)激，進(jìn)而保護(hù)認(rèn)知功能。

orexin又稱hypocretin，1998年被發(fā)現(xiàn)于下丘腦。orexin包括orexin-A 和orexin-B，廣泛分布于整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)。orexin-A是具有33個氨基酸的多肽，N端是焦谷氨酰殘基，C端發(fā)生酰胺化，由4個半胱氨酸殘基形成兩套雙硫鍵。orexin-A與食欲、交感神經(jīng)活動、睡眠與覺醒周期調(diào)控及癲癇有關(guān)。研究[10-11]表明，海馬CA1和CA3區(qū)存在orexin-A的受體，因此，orexin-A廣泛參與海馬神經(jīng)元的學(xué)習(xí)記憶過程，進(jìn)而影響認(rèn)知功能。此外，orexin還與癲癇的發(fā)生密切相關(guān)。有研究[12-13]表明，高水平的orexin可引發(fā)癲癇，同時能增強(qiáng)青霉素對癲癇的誘發(fā)，進(jìn)而加重腦損傷。Zhao 等[14]的研究表明，orexin-A可通過激活ERK1/2信號通路改善戊四氮點(diǎn)燃癲癇大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力，提示orexin-A與癲癇相關(guān)認(rèn)知障礙的發(fā)病相關(guān)。本研究證實(shí)了orexin-A在癲癇患者認(rèn)知障礙中的作用。

綜上所述，癲癇患者常伴有不同程度的認(rèn)知障礙，這可能與癲癇發(fā)作引起的血清orexin-A 濃度的降低有關(guān)。然而，癲癇引起認(rèn)知障礙的機(jī)制復(fù)雜，orexin-A如何引起認(rèn)知障礙及其他機(jī)制仍待進(jìn)一步的研究。

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Effect of Orexin-A on Cognitive Function of Patients with Epilepsy

YANGWeixia1WUWeiwen1XIAOXiangzhi1KANLin1ZHAOJun1YANGWeifang1,2

1.DepartmentofNeurology,QingpuBranchofZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai201700,China; 2.ZhongheHospitalofJiningCityinShandongProvince,Jining272000,China

AbstractObjective：To explore the effect of serum orexin-A on cognitive impairment caused by epilepsy. Methods:The cognitive function of 80 epileptic patients and 40 healthy controls was evaluated by mini-mental state examination (MMSE),while the level of orexin-A in fasting venous blood sample was detected by enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). Results: The incidence rate of cognitive impairment in epileptic group was higher than that in control group, and there was a significant difference (P<0.05).The level of orexin-A in epileptic patients with cognitive impairment was lower than that in epileptic patients without cognitive impairment and healthy controls, and there was a significant difference (P<0.05). The level of orexin-A in epileptic patients with severe cognitive impairment was lower than that in epileptic patients with mild or moderate cognitive impairment, and there were significant differences (P<0.05). Conclusions: The decreasing level of Orexin-A may be related to cognitive impairment of epileptic patients.

Key WordsEpilepsy;Orexin-A;Cognitive function

通訊作者吳衛(wèi)文，E-mail：weiwenwu0609@hotmail.com

基金項(xiàng)目：上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會基金(編號：20124258)；山東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號：Y2008C1610)

中圖分類號R 742.1

文獻(xiàn)標(biāo)識碼A