汪麗珍　鮑曉榮

(復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院腎內(nèi)科，上?！?01508)

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·論著·

腹膜透析患者的血清脂聯(lián)素與動脈粥樣硬化的關(guān)系

汪麗珍鮑曉榮

(復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院腎內(nèi)科，上海201508)

摘要目的：探討腹膜透析患者的血清脂聯(lián)素(adiponectin，ADPN)水平與動脈粥樣硬化和炎性反應(yīng)狀態(tài)的關(guān)系。方法： 選擇48例病情穩(wěn)定的腹膜透析患者，檢測血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、ADPN等指標(biāo)及動脈粥樣硬化情況，分析各因素之間的相關(guān)性。結(jié)果：與非動脈粥樣硬化組相比，動脈粥樣硬化組ADPN水平顯著降低(P<0.01)，而CRP水平顯著升高(P<0.01)；高CRP組血清ADPN水平明顯低于正常CRP組(P<0.01)；Pearson相關(guān)分析顯示CRP與ADPN呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)。結(jié)論：腹膜透析患者的ADPN水平低下可加劇炎性反應(yīng)狀態(tài)，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化。

關(guān)鍵詞腹膜透析;脂聯(lián)素;C反應(yīng)蛋白;炎性反應(yīng)

脂聯(lián)素(adiponectin，ADPN)是一種由脂肪細(xì)胞分泌的特異性蛋白質(zhì)，有抗炎和抗動脈粥樣硬化的作用[1]。研究[2-3]表明，高血壓、冠心病等患者的血清ADPN水平較低。炎性狀態(tài)和動脈粥樣硬化在終末期腎衰竭患者中普遍存在[4]。然而，有關(guān)終末期腎病尤其是腹膜透析患者中血清ADPN水平與動脈粥樣硬化及炎性狀態(tài)的關(guān)系，目前研究較少，且結(jié)果不一致[5-8]。本研究對近年來在我院隨訪的病情穩(wěn)定的腹膜透析患者進(jìn)行了橫斷面調(diào)查研究，并分析了ADPN與動脈粥樣硬化及炎性狀態(tài)之間的關(guān)系。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2013年1月—2014年6月在我院腹膜透析門診進(jìn)行規(guī)律的持續(xù)非臥床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD)治療的48例患者，其中男性26例，女性22例；年齡27~85歲，平均年齡(61.10±16.12)歲。所有患者均采用CAPD治療至少3個月[平均透析齡(46.29±12.81)個月]，均應(yīng)用美國Baxter公司生產(chǎn)的PD-2雙聯(lián)系統(tǒng)1.5%腹膜透析液，每日交換腹膜透析液6~8 L。48例中，原發(fā)病為慢性腎小球炎29例，IgA腎病8例，糖尿病腎病6例，高血壓腎損害3例，動脈硬化性腎病2例。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并自身免疫性疾病、腫瘤患者；近1個月內(nèi)有感染、嚴(yán)重心力衰竭、不穩(wěn)定心絞痛、活動性肝病等或受到創(chuàng)傷、進(jìn)行過手術(shù)者；1個月內(nèi)應(yīng)用激素或免疫抑制劑等藥物者。所有患者均簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1血清ADPN的測定“濕腹”(腹腔內(nèi)已有保留的液體，須2 h以上)狀態(tài)下清晨抽取空腹靜脈血3 mL，分離血清，-70℃冷藏。血清ADPN濃度的測定采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法，試劑盒購自上海麥莎生物技術(shù)有限公司。批內(nèi)變異系數(shù)高值為3.3%，低值為2.5%，靈敏度為0.01 mg/L。

1.2.2血清 C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)的測定應(yīng)用江蘇蘇州艾瑞德生物科技有限公司的生化檢測儀，采用免疫層析法測定血清 CRP 水平。

1.2.3動脈粥樣硬化的測定及判斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用美國GE公司Vivid7彩超進(jìn)行檢測，探頭型號為12 L，頻率5~10 MHz?；颊卟扇∑脚P位，測定雙側(cè)頸動脈內(nèi)膜的厚度及有無斑塊形成。以任何一側(cè)頸動脈內(nèi)膜厚度大于1.0 mm伴或不伴有斑塊形成作為動脈粥樣硬化的判斷標(biāo)準(zhǔn)。

2結(jié)果

2.1高CRP組、正常CRP組間血清ADPN水平比較我院CRP檢測的正常值為0~10 mg/L，故以10 mg/L為截點將48例腹膜透析患者分為高CRP組(n=28)與正常CRP組(n=20)，比較兩組間血清ADPN水平的差異(表1)。

表1　高CRP組與正常CRP組的一般資料及血清ADPN水平比較

2.2ADPN與CRP的相關(guān)性分析見圖1。

圖1　ADPN與CRP相關(guān)性的散點圖

2.3動脈粥樣硬化組和非動脈粥樣硬化組間血清ADPN水平比較根據(jù)頸動脈彩超結(jié)果將48例患者分為動脈粥樣硬化組(n=27)和非動脈粥樣硬化組(n=21)，比較兩組的一般資料以及CRP和ADPN水平，結(jié)果見表2~3。

表2　動脈粥樣硬化組與非動脈粥樣硬化組的一般資料比較

表3　動脈粥樣硬化組與非動脈粥樣硬化組的血清ADPN及CRP水平比較

3討論

ADPN是脂肪細(xì)胞分泌的一種特異性蛋白，含244個氨基酸，大量存在于循環(huán)血液中，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。體外試驗顯示，ADPN能促進(jìn)葡萄糖、脂肪的代謝，改善胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗[9]。目前認(rèn)為，ADPN也是一種抗動脈硬化的脂肪因子，具有抗動脈粥樣硬化作用及抗炎作用[1]。本研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化組ADPN水平顯著低于非動脈粥樣硬化組，提示ADPN水平低下與腹膜透析患者的動脈粥樣硬化有關(guān)。研究表明，血清脂聯(lián)素減少可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子的生成，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增生[10]；而脂聯(lián)素基因可使內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能減弱[11]。

慢性炎性反應(yīng)狀態(tài)在腹膜透析患者中普遍存在，是促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生、進(jìn)展的重要因素。炎性反應(yīng)狀態(tài)可導(dǎo)致營養(yǎng)不良及動脈粥樣硬化，營養(yǎng)不良又可進(jìn)一步加劇動脈粥樣硬化，而三者之間相互影響即為MIA綜合征(malnutrition inflammation atherosclerosis syndrome)。CRP是肝臟在急性炎性反應(yīng)狀態(tài)下產(chǎn)生的急性時相蛋白，是炎性反應(yīng)的理想標(biāo)志物[12]，同時也是細(xì)胞因子激活的標(biāo)志[13]。本研究中，動脈粥樣硬化組CRP水平顯著高于非動脈粥樣硬化組，也反映了腹膜透析患者中炎性反應(yīng)對動脈粥樣硬化的影響。

ADPN是重要的免疫反應(yīng)負(fù)性調(diào)節(jié)因子，可能參與中止炎性反應(yīng)。有研究[14-15]顯示， ADPN 水平較高的患者的炎性標(biāo)志物如人纖維蛋白原、細(xì)胞內(nèi)黏附分子-1、內(nèi)皮細(xì)胞選擇素、CRP 均較低，血漿ADPN與白細(xì)胞介素-6(IL-6)、高靈敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)均存在負(fù)相關(guān)。但也有研究認(rèn)為，ADPN與CRP沒有顯著相關(guān)性，甚至成正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，CAPD患者中高CRP組的ADPN水平明顯低于正常CRP組，Pearson相關(guān)分析也發(fā)現(xiàn)兩者呈負(fù)相關(guān)，表明在CAPD患者中ADPN可能也有抑制炎性反應(yīng)的作用。

目前認(rèn)為，ADPN通過多種途徑調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)。一方面，ADPN通過下調(diào)bc1-2、bcx-xl等抗凋亡基因來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制巨噬細(xì)胞前體細(xì)胞的生長、抑制炎性反應(yīng)的慢性持續(xù)作用；另一方面，ADPN可以抑制成熟巨噬細(xì)胞的吞噬活性及脂多糖誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá)，從而抑制炎性反應(yīng)，在炎性反應(yīng)早期發(fā)揮重要作用[16]。此外，ADPN還通過cAMP-蛋白激酶抑制TNF-α誘導(dǎo)的IκB-α-NF-κB 途徑，降低黏附分子的表達(dá)，進(jìn)一步調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)，并能抑制單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[17]。

本研究結(jié)果初步表明，腹膜透析患者血清ADPN水平低下與其炎性反應(yīng)狀態(tài)及動脈粥樣硬化的發(fā)生有關(guān)，相關(guān)機制尚待進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

[1]Baldasseroni S, Mannucci E, Orso F, et al. Adiponectin in outpatients with coronary artery disease: independent predictors and relationship with heart failure. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2012, 22(3):292-299.

[2]杜曉婭,呂莉娜,魏磊, 等. 老年維持性血液透析患者脂聯(lián)素水平與心腦血管事件及生存率的相關(guān)性[J]. 中華老年心腦血管病雜志, 2014,16(9):932-934.

[3]Kumada M, Kihara S, Sumitsuji S, et al. Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2003, 23(1): 85-89.

[4]姚強，錢家麒. 維持性透析患者體內(nèi)的炎癥狀態(tài)[J]. 腎臟病與透析腎移植雜志, 2005, 14(2): 177-180.

[5]Jenke A, Wilk S, Poller W,et al. Adiponectin protects against Toll-like receptor 4-mediated cardiac inflammation and injury[J]. Cardiovasc Res，2013, 99(3):422-431.

[6]俞贊喆，倪兆慧，顧樂怡，等． 腹膜透析患者血脂聯(lián)素與動脈粥樣硬化性疾病的關(guān)系[J]． 中華腎臟病雜志，2005，21(12): 703-706．

[7]Hayashi M, Shibata R, Takahashi H, et al. Association of adiponectin with carotid arteriosclerosis in predialysis chronic kidney disease[J]. Am J Nephrol，2011, 34(3):249-255.

[8]張鳳花. 慢性腎衰竭患者血清脂聯(lián)素與微炎癥關(guān)系探討[J]. 中國實用醫(yī)藥, 2011,6(14):42-43.

[9]Yamanchi T，Kamon J，Mizokoshi Y，et al. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase [J]. Nat Med，2002，8(11): 1288-1295．

[10]Iglseder B，Mackevics V，Stadlmayer A， et al． Plasma adiponectin levels and sonographic phenotypes of subclinical carotid artery atherosclerosis: data from the SAPHIR Study[J]． Stroke，2005，36( 12) : 2577-2582．

[11]Lorenz MW， von Kegler S， Steinmetz H， et al． Carotid intima-media thickening indicates a higher vascular risk across a wide age range: prospective data from the Carotid Atherosclerosis Progression Study ( CAPS) [J]． Stroke， 2006，37(1) : 87-92．

[12]Mclntyre C, Harper I, Macdougal IC, et al. Serum C-reactive protein as a marker for infection and inflammation in regular dialysis patients [J]. Clin Nephrol, 1997, 48(6):371-378.

[13]Caravaca F, Martin MV, Barroso S, et al. Do inflammatory markers add predictive information of death beyond that provided by age and comorbidity in chronic renal failure patients？[J]. Nephrol Dial Transplant, 2006, 21(6):1575-1581.

[14]Mantzoros CS, Li T, Manson JE, et al. Circulating adiponectin levels are associated with better glycemic control, more favorable lipid profile, and reduced inflammation in women with type 2 diabetes[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90(8) : 4542-4548.

[15]Kato A, Odamaki M, Takita M, et al. C-reactive protein is a predictor of short term mortality in hemodialysis patients[J]. Am J Nephrol, 2001, 21 (2): 176-183.

[16]Yokota T, Oritani K，Takahashi I, et al．Adiponectin，a new member of the family of soluble defense conagens，negatively regulates the growth of myelomonocytic progenitors and the function of macrophages[J]．Blood，2000，96(5)：1723-1732.

[17]Chudek J，Adamczak M，Karkoszka H，et al. Plamm adiponetin concentration before and after successful kidney transplantation[J]. Transplant Proc，2003，35(6): 2186-2189．

Analysis of the Relationship between Serum Adiponectin and Arteriosclerosis in Peritoneal Dialysis Patients

WANGLizhenBAOXiaorongDepartmentofNephrology,JinshanHospital,FudanUniversity,Shanghai201508,China

AbstractObjective：To investigate the relationship between arteriosclerosis and inflammatory status and adiponectin (ADPN) in peritoneal dialysis patients. Methods:A total of 48 stable peritoneal dialysis patients were enrolled, and C reactive protein (CRP) and ADPN in the serum were measured. Arteriosclerosis (AS) was detected by vascular ultrasound. Then the relationships between them were analyzed. Results: Compared with the no-AS group, the AS group had significant lower level of ADPN (P<0.01) and significant higher level of CRP (P<0.01). The level of ADPN was lower in the high CRP group than that in the normal CRP (P<0.01). Pearson correlation analysis showed that CRP had a significant negative correlation with ADPN (P<0.01). Conclusions: Low serum ADPN level in peritoneal dialysis patients can aggravate inflammatory staus, and promote arteriosclerosis.

Key WordsPeritoneal dialysis；Adiponectin；C reactive protein；Inflammation

通訊作者鮑曉榮，E-mail：jsyysnk@163.com

中圖分類號R 692.5

文獻(xiàn)標(biāo)識碼A