王 爽，王 蕾，孫 莉，馮加純，楊 宇

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurological syndromes，PNS)是指一些惡性腫瘤非直接侵犯或非轉(zhuǎn)移引起的神經(jīng)和(或)肌肉損害的一組臨床癥候群，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。隨著免疫學(xué)技術(shù)的發(fā)展，研究人員在部分PNS 患者的體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一些特異性抗神經(jīng)元抗體，而不同的抗體可能與某些特定的腫瘤發(fā)生關(guān)系密切。其中一種抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體——抗Ma2 抗體于1999 年被發(fā)現(xiàn)與睪丸癌聯(lián)系密切［1］?？筂a2 相關(guān)性腦炎有著與邊緣性腦炎一些相對(duì)特異的臨床表現(xiàn)，目前國(guó)內(nèi)僅報(bào)道1 例，現(xiàn)將我院新近診斷的1 例抗Ma2 抗體陽(yáng)性的淋巴瘤病例進(jìn)行總結(jié)，以期引起廣大醫(yī)務(wù)工作者的重視，減少漏診乃至誤診。

1 臨床資料

患者，男，74 歲。于2015 年7 月11 日入院，5 m 來(lái)逐漸出現(xiàn)全身乏力，1 m 前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腰部疼痛，幾日后雙側(cè)膝關(guān)節(jié)及雙小腿疼痛，行關(guān)節(jié)X 線(xiàn)后考慮為骨關(guān)節(jié)炎，未予特殊處置。20 d 前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)全身疼痛，同時(shí)伴有雙手腳麻木。10 d 后雙下肢無(wú)力，上樓梯時(shí)摔倒兩次，整個(gè)病程中伴有反應(yīng)遲鈍，偶有幻視，遂就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，頭部CT 示腔隙性腦梗死、老年性腦改變。頸胸腰椎MRI 示脊柱退行性改變及椎間盤(pán)突出。離子:鈉127.8 mmol/L(正常值135～147)，氯89.4 mmol/L(正常值96～110)。超敏C 反應(yīng)蛋白33.89 mg/L(正常值0～5)，B2 微球蛋白9.04 mg/L(正常值1～3)，血常規(guī)、凝血常規(guī)、抗“O”及類(lèi)風(fēng)濕因子未見(jiàn)明顯異常。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療，自覺(jué)癥狀漸加重，遂就診于我院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診。同時(shí)又出現(xiàn)右眼瞼下垂，無(wú)晨輕暮重現(xiàn)象。近1 m 來(lái)體重下降近10 斤。既往高血壓病史10 余年，左眼“黃斑病變”病史3 y，腦梗死病史2 y，吸煙飲酒史。否認(rèn)家族遺傳病及類(lèi)似病史。入院查體:生命體征平穩(wěn)，心、肺、腹未見(jiàn)明顯異常。血壓101/76 mmHg，心率98 次/分;多睡懶言，反應(yīng)遲鈍，記憶力定向力差，右眼瞼下垂，雙側(cè)瞳孔等大同圓，直徑約3.0 mm，右側(cè)直間接對(duì)光反射略遲鈍，右眼內(nèi)收、上視、下視受限，左眼視力明顯下降，上下視亦受限，雙上肢肌力5-級(jí)，雙下肢肌力4-級(jí)，四肢腱反射未引出，右側(cè)肢體指鼻試驗(yàn)及跟膝頸試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，余神經(jīng)科查體未見(jiàn)明顯陽(yáng)性體征。MMSE 評(píng)分24 分。

輔助檢查:多次復(fù)查離子:Na+120.7～136.4 mmol/L(正常值137～147)，Cl-85.7～97.8 mmol/L(正常值99～110);超敏C 反應(yīng)蛋白:34.5 mg/L(正常值0～3.5)。血沉:86 mm/h (正常值0～15)。B2 微球蛋白5.28 mg/L (正常值0.7～1.8)。免疫五項(xiàng):免疫球蛋白G 16.7g/L (正常值7.0～16)，免疫球蛋白A:6.7 g/L(0.7～4.0)，余指標(biāo)正常。抗心磷脂IgG 抗體16 U/ml (正常值0～10)。TORCH 病毒抗體(血清):單純皰疹病毒IgG 抗體陽(yáng)性，風(fēng)疹病毒IgG 抗體陽(yáng)性，巨細(xì)胞病毒IgG 抗體陽(yáng)性。EB 病毒抗體(血清):EB 病毒衣殼抗原IgG 抗體2.472 s/co(正常值＜1.100)，EB 病毒核心抗原IgG 抗體4.165 s/co (正常值＜1.100)。肌酸激酶、乳酸脫氫酶、外科綜合正常。副腫瘤綜合征相關(guān)自身抗體的篩查及腦脊液常規(guī)檢查神經(jīng)元抗原譜抗體IgG 抗體檢測(cè):腦脊液抗PNMA2(Ma2/Ta)可疑陽(yáng)性，血清抗PNMA2(Ma2/Ta)弱陽(yáng)性。腦脊液常規(guī)檢查:壓力正常，蛋白1.32 g/L(正常值0.15～0.45)，葡萄糖3.88 mmol/L(正常值2.3～4.1)，氯124.3 mmol/L(119～129)，潘氏反應(yīng)+，白細(xì)胞4 ×106/L(正常值0～8)，紅細(xì)胞0×106/L(正常值0)。腦脊液免疫球蛋白IgG:200.00 mg/L (正常值0～34)。腦脊液細(xì)胞學(xué):白細(xì)胞數(shù)7 ×106/L，可見(jiàn)少量淋巴細(xì)胞，未見(jiàn)異常細(xì)胞，可見(jiàn)紅細(xì)胞。腫瘤標(biāo)志物:總前列腺特異性抗原:4.56 ng/ml(正常值＜4.0)，余腫瘤標(biāo)志物未見(jiàn)明顯異常。肺CT 平掃:右肺上葉陳舊性病變。腹部彩超:輕度脂肪肝、膽囊炎、膽囊壁間結(jié)石、左腎囊腫、前列腺增生伴鈣化灶。陰囊彩超:左側(cè)附睪頭精液囊腫。磁共振前列腺平掃:前列腺增生，中央腺體信號(hào)結(jié)節(jié)樣欠均勻，雙側(cè)腹股溝區(qū)、髂血管旁多發(fā)淋巴結(jié)略腫大。全身PET/CT:全身多發(fā)淋巴結(jié)略增大伴代謝增高，建議結(jié)合病理學(xué)檢查以除外淋巴瘤。腹股溝淋巴結(jié)活檢病理診斷:非霍奇金惡性淋巴瘤，WHO 分類(lèi):血管免疫母細(xì)胞性T 細(xì)胞性淋巴瘤(AILT)或外周T 細(xì)胞性淋巴瘤(非特殊類(lèi)型)(PTCL)(見(jiàn)圖1)。

磁共振頭部平掃:腦內(nèi)多發(fā)腔隙性腦梗死，未見(jiàn)腦干及間腦可疑異常信號(hào)。磁共振腦血管成象:左側(cè)椎動(dòng)脈局部未見(jiàn)顯影，考慮閉塞可能。肌電圖:上下肢周?chē)窠?jīng)明顯受損表現(xiàn)(脫髓鞘為主)。4 h 腦電圖:背景腦電α 節(jié)律不明顯，泛化前移，調(diào)節(jié)調(diào)幅欠佳;雙顳區(qū)見(jiàn)較多欠規(guī)則尖慢波及不規(guī)則δ波，左右不同步出現(xiàn);雙顳區(qū)局限性腦功能異常。治療及預(yù)后相關(guān)檢查結(jié)果回報(bào)后，請(qǐng)血液科會(huì)診，該患者最終被確診為淋巴瘤相關(guān)副腫瘤綜合征。本例確診之前，一直給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及對(duì)癥支持治療，患者未再出現(xiàn)不認(rèn)識(shí)家人及幻視情況，但多睡懶言及精神狀態(tài)無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，給予地塞米松15 mg 靜點(diǎn)3 d后，患者雙下肢無(wú)力癥狀略緩解，精神狀態(tài)較前好轉(zhuǎn)。MMSE評(píng)分28 分。

圖1 腹股溝淋巴結(jié)活檢病理診斷:非霍奇金惡性淋巴瘤，WHO分類(lèi):血管免疫母細(xì)胞性T 細(xì)胞性淋巴瘤(AILT)或外周T 細(xì)胞性淋巴瘤(非特殊類(lèi)型)(PTCL)

2 討論

當(dāng)腫瘤細(xì)胞表達(dá)與神經(jīng)組織相同或相似的抗原時(shí)，抗原所介導(dǎo)的免疫應(yīng)答不僅可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，而且產(chǎn)生了抗神經(jīng)元的抗體，進(jìn)而造成神經(jīng)功能的缺失。近些年來(lái)，特異性抗神經(jīng)元抗體的發(fā)現(xiàn)為PNS 的診斷提供了重要依據(jù)。本例中的抗Ma2 抗體為特異性抗神經(jīng)元抗體的一種，靶抗原Ma2 是一個(gè)42kDa 的蛋白，有人推測(cè)Ma2 主要在mRNA 的生物合成中發(fā)揮作用［2，3］，它分布于正常的腦組織，邊緣系統(tǒng)、間腦、腦干、小腦為Ma2 蛋白高表達(dá)的區(qū)域。因此，當(dāng)體內(nèi)產(chǎn)生抗Ma2 抗體時(shí)，最易累及上述部位，從而產(chǎn)生相應(yīng)的臨床癥狀［4～6］。Dalmau 等［7］報(bào)道的38 例Ma2 相關(guān)性腦炎患者中，95%以上的患者病變累及邊緣系統(tǒng)、間腦或腦干，甚至一些患者上述幾個(gè)部分同時(shí)受累。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于抗Ma2 相關(guān)性腦炎的報(bào)道很少，在此進(jìn)一步闡述該病特點(diǎn)，以便引起醫(yī)務(wù)工作者的重視。

典型邊緣性腦炎可有近記憶力減退、焦慮、抑郁、錯(cuò)亂、幻覺(jué)、癲癇、嗜睡、進(jìn)行性癡呆等特點(diǎn)。但由于Ma2 蛋白分布的特點(diǎn)，抗Ma2 相關(guān)性腦炎除可有上述邊緣性腦炎的特點(diǎn)外，還有其獨(dú)特的臨床特點(diǎn)，常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)有發(fā)作性睡病、嗜睡、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、垂直凝視麻痹、快速眼動(dòng)期睡眠障礙、癲癇發(fā)作、運(yùn)動(dòng)減少、復(fù)視、眼瞼下垂、構(gòu)音障礙、吞咽困難、共濟(jì)失調(diào)、下丘腦性肥胖、猝倒、雙側(cè)面癱、肌束震顫等。

該患者以全身疼痛伴雙下肢無(wú)力為首發(fā)癥狀，除此之外還伴有雙手腳麻木、反應(yīng)遲鈍、嗜睡、偶有幻覺(jué)、眼瞼下垂、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)、反射消失等表現(xiàn)，從臨床表現(xiàn)來(lái)看，該患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)均有累及，入院時(shí)頭部MRI、脊髓MRI、肺CT 及腹彩未見(jiàn)責(zé)任病灶，患者4 h 腦電圖示清醒期雙顳區(qū)見(jiàn)較多欠規(guī)則尖慢波及不規(guī)則δ 波;肌電圖示上下肢周?chē)窠?jīng)明顯受損表現(xiàn)(脫髓鞘為主)?；颊叽舜稳朐汉箢B固低鈉低氯，加之近期體重下降近10 斤，該患為老年患者，高度懷疑副腫瘤綜合征，給予提檢腫瘤及副腫瘤綜合征相關(guān)自身抗體的篩查，結(jié)果回報(bào)腦脊液抗PNMA2(Ma2/Ta)可疑陽(yáng)性，血清抗PNMA2(Ma2/Ta)弱陽(yáng)性?？偳傲邢偬禺愋钥乖?4.56ng/ml(正常值＜4.0)，陰囊彩超示左側(cè)附睪頭精液囊腫。磁共振前列腺平掃示前列腺增生、中央腺體信號(hào)結(jié)節(jié)樣欠均勻，雙側(cè)腹股溝區(qū)、髂血管旁多發(fā)淋巴結(jié)略腫大。全身篩查未找到明確腫瘤，故提檢全身PET/CT，結(jié)果回報(bào)全身多發(fā)淋巴結(jié)略增大伴代謝增高，建議結(jié)合病理學(xué)檢查以除外淋巴瘤。行腹股溝淋巴結(jié)活檢，病理診斷示非霍奇金惡性淋巴瘤。最終患者診斷為淋巴瘤相關(guān)的副腫瘤綜合征。

從本病例中，總結(jié)幾個(gè)問(wèn)題如下:(1)該患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)均有累及，而以往同時(shí)累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的PNS 是比較少見(jiàn)的［8］，此次提示我們遇到同時(shí)累及中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的病例時(shí)，排除可能因素，應(yīng)考慮副腫瘤綜合征。(2)Dalmau 等［7］研究發(fā)現(xiàn)，大約75%的PNS 患者有頭部MRI 的異常，而這些患者中62%可以累及1個(gè)部位以上。此次患者入院后共行2 次頭部MRI 檢查，均未發(fā)現(xiàn)可以解釋此次癥狀及體征的責(zé)任病灶，由此可見(jiàn)，在疾病早期，頭部MRI 可以沒(méi)有明顯異常，若高度懷疑PNS 時(shí)，要注意追蹤隨訪(fǎng)，定期復(fù)查。(3)此患者在診斷過(guò)程中，抗Ma2 抗體陽(yáng)性結(jié)果回報(bào)后，進(jìn)行了陰囊彩超的檢查。而相關(guān)研究報(bào)道，小于50 歲的男性，抗Ma2 抗體陽(yáng)性時(shí)，提示與睪丸癌關(guān)系密切，而老年男性和女性，抗Ma2 抗體陽(yáng)性時(shí)，多提示與非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等多種類(lèi)型腫瘤關(guān)系密切［9，10］。因此，任何一個(gè)小于50 歲的抗Ma2 相關(guān)性腦炎的男性患者應(yīng)該首先考慮睪丸相關(guān)腫瘤。而老年男性及女性患者應(yīng)考慮非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等腫瘤，除非其他的表達(dá)Ma2 的腫瘤已被發(fā)現(xiàn)。(4)本例中，全身PET/CT 對(duì)疾病的最后診斷起到了決定性的作用，PET/CT 對(duì)于惡性腫瘤的早期診斷價(jià)值已得到了廣泛認(rèn)可，這提示我們當(dāng)高度懷疑PNS 而又沒(méi)有篩查到腫瘤時(shí)，應(yīng)用PET/CT 利于疾病的早期發(fā)現(xiàn)、早期治療［11］。(5)對(duì)于PNS 的治療方法除切除原發(fā)腫瘤外，主要是免疫治療，包括皮質(zhì)類(lèi)固醇、免疫球蛋白、血漿置換、免疫抑制等的應(yīng)用。PNS 的部分患者在原發(fā)腫瘤切除后或有效治療后，神經(jīng)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)可以得到改善，有研究證明抗Ma2 抗體陽(yáng)性的PNS 治療后臨床癥狀改善明顯，部分患者甚至可以完全恢復(fù)［4，12～14］。該患者應(yīng)用地塞米松治療后，癥狀有所改善，睡眠較入院時(shí)減少，下肢無(wú)力情況略緩解，精神狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)。

綜上，抗Ma2 相關(guān)性腦炎有其特異的臨床特點(diǎn)，總結(jié)既往報(bào)道，常見(jiàn)的特異臨床表現(xiàn)主要為發(fā)作性睡病、嗜睡、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、垂直凝視麻痹、癲癇發(fā)作、運(yùn)動(dòng)減少、復(fù)視等?？筂a2相關(guān)性腦炎目前國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道，由于其具有相對(duì)特異的臨床表現(xiàn)，神經(jīng)科醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)本病的重視，做到早診斷早治療。

［1］Gultekin SH，Rosenfeld MR，Voltz R，et al.Paraneoplastic limbic encephalitis:Neurological symptoms，immunological findings and tumor association in 50 patients［J］.Brain，2000，123:1481-1494.

［2］Rosenfeld MR，Eichen JG，Wade DF，et al.Molecular and clinical diversity in paraneoplastic immunity to Ma proteins［J］.Ann Neurol，2001，50:339-348.

［3］Ney DE，Messersmith W，Behbakht K.Anti-Ma2 Paraneoplastic Encephalitis in Association with Recurrent Cervical Cancer［J］.J Clin Neurol，2014，10(3):262-266.

［4］Voltz R，Gultekin SH，Rosenfeld MR，et al.A serologic marker of paraneoplastic limbic and brain-stem encephalitis in patients with testicular cancer［J］.N Engl J Med，1999，340:1788-1795.

［5］Barnett M，Prosser J，Sutton I，et al.Paraneoplastic brain stem encephalitis in a woman with anti-Ma2 antibody［J］.Neurol Neurosurg Psychiatry，2001，70:222-225.

［6］Abdulkader MM，Yousef MM，Al-Abbadi MA，et al.Microscopic Dysgerminoma Associated With Anti-Ma2 Paraneoplastic Encephalitis in a Patient With Gonadal Dysgenesis［J］.International Journal of Gynecological Pathology，2013，32:277-282.

［7］Dalmau J，Graus F，Villarejo A，et al.Clinical analysis of anti-Ma2-associated encephalitis［J］.Brain，2004，127:1831-1844.

［8］Vogrig A，F(xiàn)errari S，Tinazzi M，et al.Anti-Ma-associated encephalomyeloradiculopathy in a patient with pleural mesothelioma［J］.Journal of the Neurological Sciences，2015，350;105-106.

［9］Mathew R，Vandenberghe R，GarciaMerino A，et al.Orchiectomy for suspected microscopic tumor in patients with anti-Ma2-associated encephalitis［J］.Neurology，2007，68(12):900-905.

［10］Ramos FG，Sanchez AT，Gonzalez RD，et al.Exceptional diagnosis of testicular tumour in a patient with paraneoplastic encephalitis［J］.Journal of Clinical Urology，2014，7(3);214-215.

［11］Basu S，Alavi A.Role of FDG-PET in the clinical management of paraneoplastic neuroloficalsyndrome:detection of the underlying malignancy and the brain PET-MRI correlates ［J］.Mol Imaging Biol，2008，10:131-137.

［12］Bosemani T，Huisman TA，Poretti A.Anti-Ma2-Associated Paraneoplastic Encephalitis in a Male Adolescent With Mediastinal Seminoma［J］，Pediatric Neurology，2014，50;433-434.

［13］Kraker J.Treatment of anti-Ma2/Ta paraneoplastic syndrome［J］.Curr Treat Options Neurol，2009，11:46-51.

［14］Murphy SM，Khan U，Alifrangis C，et al.Anti Ma2-associated myeloradiculopathy:expanding the phenotype of anti-Ma2 associated paraneoplastic syndromes［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2012，83(2):232-233.