黃 磊，梁 波，李雪蓮，王尚培，徐仿成，陳先文

病毒性腦炎是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的感染性疾病，其病原學(xué)診斷主要依靠分子生物學(xué)PCR 技術(shù)檢測(cè)病毒核酸或免疫學(xué)ELASA 方法檢測(cè)病毒特異性抗體，但都只能對(duì)少數(shù)已知病毒進(jìn)行檢測(cè)，且陽性率較低。在臨床工作中，排除了細(xì)菌、結(jié)核菌感染及隱球菌等特殊病原菌感染后大多數(shù)腦炎患者即考慮診斷為“病毒性腦炎”并予以相應(yīng)的抗病毒治療，其中只有部分患者腦脊液中可檢測(cè)出病毒核酸或特異性抗體明確病毒性腦炎診斷，大部分患者擬診“病毒性腦炎”而實(shí)際病因不明。

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎是近年來才被發(fā)現(xiàn)的一種自身免疫性腦炎［1］，國(guó)內(nèi)近期才有個(gè)案及小樣本報(bào)道［2～4］。本病的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，具體臨床表現(xiàn)可因累及腦區(qū)及病變嚴(yán)重程度的不同而異，常見精神行為異常、癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙及自主神經(jīng)功能失調(diào)等神經(jīng)精神癥狀［5］，與病毒性腦炎及急性播散性腦脊髓炎類似［6］。由于本病臨床表現(xiàn)缺乏特異性，加之臨床醫(yī)生對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足及實(shí)驗(yàn)室檢查條件的局限，臨床常被誤診為原因不明的病毒性腦炎。本研究系將我科近2 y 收治的48 例臨床擬診為病毒性腦炎患者留取的腦脊液集中檢測(cè)NMDAR 抗體，進(jìn)行回顧性診斷，并將其中10 例NMDAR 抗體陽性患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、腦電圖及腦脊液細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)分析。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2013 年1 月～2015 年1 月收治的48 例臨床擬診“病毒性腦炎”的患者，入選標(biāo)準(zhǔn)(1)急性或亞急性發(fā)病，存在癲癇發(fā)作、精神行為異常，認(rèn)知障礙等腦炎癥狀;(2)腦脊液TORCH 病毒IgM 陰性，未明確存在I 型、II 型單純皰疹病毒，巨細(xì)胞病毒，風(fēng)疹病毒的現(xiàn)行感染。(3)影像學(xué)、腦脊液檢查等排除細(xì)菌、結(jié)核菌感染及隱球菌等特殊病原菌感染。所有入組患者于入院24 h 內(nèi)行腰穿檢查，留取1 ml腦脊液標(biāo)本凍存于-80℃低溫冰箱中，待日后批量行NMDAR 抗體檢測(cè)。

1.2 NMDAR 抗體檢測(cè) 采用NMDAR-IgG 抗體檢測(cè)試劑盒(Euroimmun 德國(guó))，患者腦脊液30 μl(作為一抗)室溫下在包被了含有特異性表達(dá)NMDAR 的轉(zhuǎn)染細(xì)胞、未轉(zhuǎn)染細(xì)胞(陰性對(duì)照)、大鼠海馬及小腦組織共四種抗原的反應(yīng)載片上孵育30 min，再加入標(biāo)記硫氰酸熒光素的山羊抗人IgG(作為二抗)室溫下孵育30 min，磷酸鹽緩沖液沖洗載片5 min 后封片并在熒光顯微鏡下觀察結(jié)果。

1.3 臨床資料收集 收集并整理10 例NMDAR 受體陽性患者臨床資料，包括病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)、腦電圖、腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查及治療等。

2 結(jié)果

2.1 腦脊液NMDAR 抗體檢測(cè)結(jié)果 全部48例臨床擬診“病毒性腦炎”患者行腦脊液NMDARIgG 抗體檢測(cè)，共有10 例陽性(20.8%)(見圖1)。

圖1 1 例NMDAR 抗體檢測(cè)結(jié)果

2.2 NMDAR 抗體陽性患者臨床特點(diǎn)及治療情況 10 例NMDAR 抗體陽性患者臨床特點(diǎn)總結(jié)見表1，男性6 例，女性4 例，年齡16～70 歲。8 例患者發(fā)病前出現(xiàn)發(fā)熱、上呼吸道感染或腹瀉等前驅(qū)癥狀，1例患者發(fā)病時(shí)早期妊娠狀態(tài)。首發(fā)癥狀癲癇發(fā)作及精神行為異常各有4 例，余2 例以頭痛或意識(shí)障礙為首發(fā)癥狀。癲癇發(fā)作形式均為強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作。4 例出現(xiàn)如意識(shí)模糊及譫妄狀態(tài)的意識(shí)障礙。2 例有口角及四肢不自主運(yùn)動(dòng)。既往史除1 例“躁狂癥”規(guī)律服用碳酸鋰治療5 y，余患者無特殊。

全部患者入院后均行抗病毒治療，癲癇及精神癥狀給予對(duì)癥治療。2 例(病例2、5)在抗病毒治療效果不佳后加用激素沖擊治療后癥狀得到明顯改善。10 例患者中9 例癥狀緩解出院，1 例(病例1)在使用大劑量丙種球蛋白沖擊治療后癥狀仍未緩解。

表1 10 例NMDAR 抗體陽性患者臨床特點(diǎn)

2.3 影像學(xué)檢查 8 例行頭部MRI 檢查，余2例行頭部CT 檢查。1 例患者(病例2)頭部MRI 示T2WI 及FLAIR 序列可見邊緣葉點(diǎn)片狀高信號(hào)。1例患者頭部磁共振示多發(fā)性腔梗及白質(zhì)脫髓鞘改變。余8 例影像檢查未見明顯異常。

2.4 腦脊液常規(guī)生化及細(xì)胞學(xué)檢查 3 例患者(病例1，6，7)腰穿腦脊液壓力增高(215～230 mmH2O)。腦脊液常規(guī)生化中5 例白細(xì)胞及蛋白稍增高，白細(xì)胞數(shù)22～29×106/L，蛋白0.49～1 g/L。另有1 例(病例7)僅蛋白輕度增高(0.55 g/L)，細(xì)胞數(shù)正常。其余5 例腦脊液常規(guī)生化未見異常。腦脊液TORCH 檢查示4 例巨細(xì)胞病毒IgG 陽性，2 例風(fēng)疹病毒及2 例I 型單純皰疹病毒IgG 陽性，均未有IgM 陽性結(jié)果。6 例腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查示淋巴細(xì)胞為主的炎性反應(yīng)，淋巴細(xì)胞比例65%～90%，3 例可見分化不一的漿細(xì)胞。其中1 例患者先后兩次結(jié)果均為淋巴細(xì)胞反應(yīng)。其余4 例患者腦脊液細(xì)胞學(xué)正常(見圖2)。

圖2 1 例NMDAR 抗體陽性患者腦脊液細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)

2.5 腦電圖檢查 全部10 例患者均行腦電圖檢查，2 例(病例1，8)紡錘波形昏迷腦電圖，1 例(病例4)棘波及多棘波，癇性放電。2 例中度異常腦電圖。3 例輕度異常腦電圖。1 例患者入院腦電輕度異常，1 w 后復(fù)查為中-重度異常。1 例腦電圖正常。

2.6 實(shí)驗(yàn)室檢查 3 例患者血常規(guī)白細(xì)胞輕度增高(14.33～16.29×109/L)。4 例肝功能異常，總膽紅素27.39～31.75 μmol/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶64～104 IU/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶70～170 IU/L。5 例患者磷酸激酶增高616～2330 IU/L。5 例患者尿常規(guī)見少量紅細(xì)胞及隱血，結(jié)晶11～271 個(gè)/L。余檢查未見異常。

3 討論

抗NMDAR 腦炎是近幾年才被發(fā)現(xiàn)并深入研究的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病。Dalmau 在2007 年發(fā)現(xiàn)部分女性畸胎瘤患者出現(xiàn)記憶減退、意識(shí)障礙、精神行為異常以及中樞性低通氣等癥狀，并在患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了特異性抗NMDAR 抗體的存在［1］。當(dāng)時(shí)這種疾病被認(rèn)為是一種新型的副腫瘤邊緣性腦炎，與腫瘤尤其是畸胎瘤關(guān)系密切。但隨著越來越多未合并腫瘤的病例被報(bào)道，抗NMDAR 腦炎已成為一種獨(dú)立的新型自身免疫性腦炎受到重視，其致病機(jī)理尚未明確［7］。

本文采用免疫熒光技術(shù)對(duì)48 例擬診病毒性腦炎患者進(jìn)行回顧性診斷分析，發(fā)現(xiàn)10 例患者腦脊液NMDAR 抗體陽性，結(jié)合患者病史和臨床表現(xiàn)，此10例應(yīng)修正診斷為“抗NMDAR 腦炎”，提示病因不明臨床擬診的病毒性腦炎中約20%為抗NMDAR 腦炎，值得臨床醫(yī)生注意。在實(shí)際工作中，對(duì)原因不明“腦炎”患者的鑒別診斷應(yīng)考慮本病，并及時(shí)送檢腦脊液行NMDAR 抗體檢測(cè)。本組10 例患者的臨床特點(diǎn):(1)發(fā)病年齡多為中青年，無明顯性別差異。(2)大部分患者發(fā)病前有類似病毒感染的前驅(qū)癥狀如頭疼、發(fā)熱、咳嗽及腹瀉等。(3)臨床表現(xiàn)以精神行為異常、癲癇發(fā)作較常見，大約1/3 患者有頭痛、意識(shí)障礙、病理征及腦膜刺激征，少數(shù)患者有輕微肢體不自主運(yùn)動(dòng)。本組患者臨床特點(diǎn)基本與文獻(xiàn)報(bào)道一致［5］，但意識(shí)障礙比例較高，可能與行未規(guī)范化免疫治療有關(guān)。

文獻(xiàn)報(bào)道約30%～50%的抗NMDAR 腦炎患者頭部影像學(xué)有異常表現(xiàn)，T2WI 或FLAIR 序列可見海馬、大腦皮質(zhì)、小腦、島葉區(qū)、基底神經(jīng)節(jié)或腦干的異常信號(hào)［4，5］。本組病例中影像學(xué)陽性率較低，僅1 例患者T2及FLAIR 序列邊緣葉點(diǎn)片狀高信號(hào)，提示部分抗NMDAR 腦炎影像學(xué)可能無特殊表現(xiàn)?？筃MDAR 腦炎患者腦電圖多表現(xiàn)為彌散性慢波異常。文獻(xiàn)報(bào)道抗NMDAR 腦炎有一種特殊腦電圖表現(xiàn)“δ刷(delta brush)”，表現(xiàn)為慢波的基礎(chǔ)上疊加快速β波，約見于20%的患者，對(duì)本病有一定的診斷價(jià)值，具有“δ 刷”的患者多伴不同程度意識(shí)障礙，預(yù)后相對(duì)較差［8］。本組大部分患者腦電圖均呈現(xiàn)不同程度異常，包括癲癇放電、慢波異常，但未見“δ 刷”。

以往認(rèn)為抗NMDAR 腦炎與腫瘤相關(guān)，但近年報(bào)道的病例有的未合并腫瘤，提示其他因素(如病毒感染)可能與發(fā)病有關(guān)。本組10 例患者中部分患者腦脊液TORCH 示巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒及I 型單純皰疹病毒IgG 陽性，結(jié)合大多數(shù)患者發(fā)病前有明顯的前驅(qū)感染癥狀，支持病毒的感染可能與抗NMDAR腦炎有一定聯(lián)系的觀點(diǎn)［9，10］，病毒感染可能通過分子模擬機(jī)制誘發(fā)NMDAR 自身抗體的形成并通過自身免疫反應(yīng)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性損傷。本組5 例患者出現(xiàn)不同程度的肝功能異常及肌酶增高考慮與癲癇發(fā)作有關(guān)。

抗NMDAR 腦炎的腦脊液細(xì)胞學(xué)報(bào)道較少［4］。本文10 例患者6 例腦脊液細(xì)胞學(xué)異常，主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞反應(yīng)，可見少量激活及轉(zhuǎn)化型淋巴細(xì)胞，3例可見漿細(xì)胞，未見中性粒細(xì)胞及吞噬細(xì)胞。病毒性腦炎細(xì)胞學(xué)常以激活淋巴細(xì)胞反應(yīng)為主，大部分可伴少量中性粒細(xì)胞及激活的單核吞噬細(xì)胞。這提示抗NMDAR 腦炎的腦脊液細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)與一般病毒性腦炎雖然都以淋巴細(xì)胞反應(yīng)為主，但可能有一定差異，即抗NMDAR 腦炎腦脊液中漿細(xì)胞出現(xiàn)率較高，中性粒細(xì)胞及激活的單核吞噬細(xì)胞較少見，但這一現(xiàn)象需要更多病例加以證實(shí)。

目前抗NMDAR 腦炎的治療尚無明確的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，但鑒于其自身免疫介導(dǎo)的致病機(jī)制，應(yīng)首選免疫治療，包括大劑量甲強(qiáng)龍、免疫球蛋白、血漿置換等，若合并腫瘤則應(yīng)立即行腫瘤切除［5］。對(duì)于是否使用抗病毒藥物，尚存在爭(zhēng)議。雖然本病并非病毒直接感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)所致，但鑒于部分病例存在病毒感染誘因，抗病毒治療有助于消除病毒感染誘發(fā)的自身免疫反應(yīng)，可能對(duì)疾病控制有一定益處。本組部分患者未經(jīng)免疫治療而單用抗病毒藥物癥狀亦有改善，可能與此有關(guān)，但也不能排除抗NMDAR 腦炎存在自發(fā)緩解。我們認(rèn)為有病毒感染證據(jù)(如前驅(qū)感染癥狀、病毒抗體陽性)的情況下，可聯(lián)合使用抗病毒藥物。

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