曹 杰，張海寧，張程程，宋曉南

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurological syndrome，PNS)的常見類型是亞急性小腦變性、Lambert-Eaton 綜合征、重癥肌無力、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病，腦干腦炎型較為少見。隨著國內(nèi)抗神經(jīng)元相關(guān)抗體檢測技術(shù)的開展，副腫瘤相關(guān)抗體與其伴發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的關(guān)系日益受到臨床醫(yī)師的關(guān)注?？筊i 抗體又稱為抗神經(jīng)元核抗體2 型，Ri 抗原局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元，抗Ri 抗體主要見于大腦、腦干、脊髓，是乳腺癌或小細(xì)胞肺癌的特異性標(biāo)志之一［1，2］。現(xiàn)將我院收治的1 例抗Ri 抗體陽性副腫瘤綜合征腦干腦炎型患者病例報(bào)告如下，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步分析討論。

1 臨床資料

患者，女性，47 歲，磚廠工人，因頭暈11 m，走路不穩(wěn)、吞咽困難8 m、呼吸困難加重伴意識不清1 d 于2014 年10 月25 日入我院。患者11 m 無明顯誘因出現(xiàn)眩暈(與體位相關(guān)，向左側(cè)轉(zhuǎn)頭時(shí)明顯)、惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行頭部MRI 及頭部CT 未見異常，按“缺血性腦血管病”治療，癥狀無好轉(zhuǎn)，后自服養(yǎng)血清腦顆粒及眩暈停，眩暈稍有好轉(zhuǎn)，惡心、嘔吐癥狀消失。入院前10 m 患者家屬發(fā)現(xiàn)其眼位不正，雙眼向左斜視，咀嚼稍費(fèi)力，進(jìn)食尚可，未在意，當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳腺癌，行乳腺癌根治術(shù)。于入院前8 m出現(xiàn)走路不穩(wěn)，攙扶下可行走，眩暈癥狀較前加重，再次就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，在治療過程中出現(xiàn)食量減少，小便費(fèi)力，尿少且排尿速度慢并出現(xiàn)便秘，后就診于北醫(yī)三院，因排尿障礙，給予留置導(dǎo)尿，行頭+頸椎MRI 增強(qiáng)示:腦白質(zhì)脫髓鞘，增強(qiáng)掃描未見強(qiáng)化。后就診于北京261 醫(yī)院診斷為“頭暈”，考慮與乳腺癌相關(guān)，不除外是否存在多系統(tǒng)變性病，住院期間出現(xiàn)飲水嗆咳及吞咽困難，開始鼻飼飲食，治療后未見好轉(zhuǎn)。入院前7 m 患者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)營養(yǎng)神經(jīng)治療，上述癥狀均無好轉(zhuǎn)，且雙下肢走路不穩(wěn)情況有所加重，就診于北京德勝門中醫(yī)院，診斷為“肌無力”，并口服溴吡斯的明、中藥及理療，排尿、排便及吞咽情況稍有好轉(zhuǎn)，余癥狀未見好轉(zhuǎn)，并在服用中藥期間出現(xiàn)雙上肢肢體顫動(dòng)。于入院前3～4 m 患者出現(xiàn)雙上肢持物費(fèi)力，間斷出現(xiàn)呼吸費(fèi)力，痰咳不出。入院前4 d患者突然出現(xiàn)呼吸困難，入院前1 d 加重并伴有意識障礙，于急診行氣管插管、呼吸機(jī)輔助呼吸后意識恢復(fù)，遂收入院。既往10 m 前行右側(cè)乳腺癌切除術(shù)，病理示右側(cè)乳腺浸潤性導(dǎo)管癌(T3N0M0，I 期)，近腋窩處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌(3/3)，術(shù)后未行放化療，口服他莫昔芬3 m。查體:神志清晰，左眼眼球固定，右眼球上下運(yùn)動(dòng)受限，外展內(nèi)收不能，雙側(cè)瞳孔等大同圓，直徑4.0 mm，對光反射靈敏，球麻痹。四肢肌張力正常，左側(cè)肢體肌力5 級，右側(cè)肢體肌力5-級。左側(cè)指鼻試驗(yàn)及左側(cè)跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)。深淺感覺未見明顯異常。雙上肢及左下肢腱反射活躍;右下肢膝腱反射減弱，跟腱反射正常。雙側(cè)Hoffmann 征陽性，右側(cè)Chaddock 征陽性，左側(cè)Babinski征陽性。腦膜刺激征陰性。自主神經(jīng)未見明顯異常。入院后行新斯的明試驗(yàn)陰性。

腰穿(2014-10-29)腦脊液壓力150 mmH2O，腦脊液無色透明，蛋白0.39 g/L，葡萄糖4.72 mmol/L，氯132.9 mmol/L，潘氏反應(yīng)陰性，白細(xì)胞11 ×106/L，紅細(xì)胞200 ×106/L.多核0.36，單核0.64。腦脊液細(xì)胞學(xué):白細(xì)胞數(shù)12 ×106/L，96%淋巴細(xì)胞，4%單核細(xì)胞。腦脊液一般細(xì)菌、真菌、結(jié)核菌涂片陰性，結(jié)核抗體IgG 陰性。2014-10-29 神經(jīng)元抗原譜抗體腦脊液抗Ri ?，血清 抗Ri?。神經(jīng)免疫學(xué)檢查:腦脊液IgG合成率37.3 (＜7.0 mg/ 24 h)，IgG 指數(shù)1.82 (＜0.85)，腦脊液髓鞘堿性蛋白14.791 (＜3.5 μg/ L)，血髓鞘堿性蛋白15.385(＜2.5 μg/ L)。腫瘤標(biāo)志物正常、風(fēng)濕三項(xiàng)CRP 4.74 mg/L，免疫五項(xiàng)正常，ANA 系列:抗SSA-52/Ro52 ?，核仁型1∶ 320 陽性，pANCA/cANCA/抗心磷脂抗體陰性，血沉37 mm/1 h。

MRI(2014-2-7，通遼醫(yī)院)示雙側(cè)丘腦、導(dǎo)水管及第四腦室附近異常信號。雙側(cè)額葉皮質(zhì)下、左側(cè)島葉長T1長T2異常信號，F(xiàn)LAIR 呈高信號，增強(qiáng)掃描未見異常(見圖1)。頭部多排CT 平掃(2014-11-06):腦內(nèi)CT 平掃未見明確異常。全腹CT (2014-10-26)考慮膽囊炎。肺CT (2014-10-26)示雙肺散在炎變;考慮左肺上葉、下葉部分支氣管腔內(nèi)炎性分泌物潴留并右肺下葉部分肺組織含氣不良，雙側(cè)胸腔積液，縱隔未見異常。肌電圖(2014-11-07)示上肢近端神經(jīng)源性損傷表現(xiàn)，右側(cè)尺神經(jīng)、右側(cè)脛神經(jīng)RNS 未見明顯異常，下肢所測神經(jīng)、肌肉及腹直肌尚未見明顯異常。胸腺彩超(2014-11-10):右側(cè)胸壁切口部位皮下低回聲實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)，大小13 mm×7 mm，邊界不整，其內(nèi)無血流信號，不除外瘢痕組織，雙側(cè)腋窩未見腫大淋巴結(jié)。

臨床診斷為副腫瘤綜合征腦干腦炎型、肺炎、呼吸衰竭，給予丙種球蛋白0.4 g/kg 靜點(diǎn)，連用5 d，抗感染、呼吸機(jī)輔助呼吸，患者呼吸困難無緩解，給予地塞米松15 mg 每日一次靜點(diǎn)，1 w 后減量為10 mg 每日一次靜點(diǎn)，連續(xù)使用3 w 后呼吸困難緩解，脫離呼吸機(jī)，仍有眼肌麻痹及吞咽困難，病情好轉(zhuǎn)出院。

圖1 MRI 示雙側(cè)視丘異常信號

2 討論

PNS 是原發(fā)惡性腫瘤對神經(jīng)系統(tǒng)和/骨骼肌的遠(yuǎn)隔效應(yīng)所引起的一組臨床癥候群，可以僅累及單一神經(jīng)或肌肉而出現(xiàn)單一性臨床表現(xiàn)，也可以廣泛累及中樞、周圍神經(jīng)或肌肉而出現(xiàn)多重臨床表現(xiàn)。近來研究認(rèn)為PNS 的發(fā)病機(jī)制與自身免疫有關(guān)，包括抗體介導(dǎo)學(xué)說和細(xì)胞免疫機(jī)制。受損的神經(jīng)系統(tǒng)部位最常見于周圍神經(jīng)的后根神經(jīng)節(jié)，同時(shí)也可導(dǎo)致大腦、小腦、腦干、邊緣葉、脊髓及神經(jīng)肌肉接頭受損，遠(yuǎn)隔效應(yīng)十分廣泛。PNS 的臨床分型包括:進(jìn)行性亞急性小腦變性、邊緣性腦炎、腦病和腦干腦炎型、視神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜變性、斜視眼陣攣、脊髓病變、副腫瘤性前角細(xì)胞病、周圍神經(jīng)病變(亞急性感覺神經(jīng)元病、感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、自主神經(jīng)病)、神經(jīng)肌肉接頭(Lambert-Eaton 肌無力綜合征、重癥肌無力)、肌肉疾病(多發(fā)性肌炎、皮肌炎)。

PNS 腦干腦炎型并不常見，表現(xiàn)為眩暈、眼球震顫、核間性或核上性眼肌麻痹、吞咽困難、舌肌震顫、聽力減退、共濟(jì)失調(diào)、病理反射陽性等。病理改變主要在延髓和橋腦。血清和腦脊液中可出現(xiàn)抗-Hu、抗Ri 抗體、抗Ma2 抗體陽性［3］?？筊i抗體伴發(fā)的PNS 主要表現(xiàn)為斜視眼陣攣、共濟(jì)失調(diào)、亞急性小腦變性、邊緣性腦炎、腦干腦炎、眼肌麻痹、肌陣攣等，主要見于小細(xì)胞肺癌和乳腺癌［4～11］.，也有報(bào)道見于大細(xì)胞肺癌、直腸癌、胸腺癌［12～14］。腦脊液可見免疫球蛋白和白細(xì)胞輕度增高?？筊i 抗體陽性副腫瘤性腦干腦炎患者，頭部MRI 通常是正常的，只有少數(shù)患者頭部MRI 有異常改變，包括中腦背側(cè)異常信號［15］、小腦蚓部萎縮［16］、雙側(cè)對稱性的腦橋背側(cè)異常信號，腫瘤切除和丙種球蛋白治療后腦橋異常信號消失，但臨床癥狀持續(xù)存在顯示神經(jīng)元的功能損害是不可逆的［12］。

本例患者為中年女性，慢性起病，逐漸進(jìn)展，以頭暈、走路不穩(wěn)、吞咽困難、呼吸困難為主要癥狀，并有斜視、眼球運(yùn)動(dòng)受限及尿便障礙，既往有乳腺癌病史，體征主要有眼肌麻痹、肌張力增高、腱反射活躍、病理反射陽性、共濟(jì)失調(diào)，主要定位診斷在腦干，但共濟(jì)失調(diào)和右下肢膝腱反射減弱不能用同一部位解釋，結(jié)合新斯的明試驗(yàn)陰性、肌電圖改變及CT 檢查縱隔未見異常，可除外重癥肌無力。腰穿腦脊液壓力正常，白細(xì)胞輕度增高，腦脊液細(xì)胞學(xué)未見異常細(xì)胞，腦脊液IgG 合成率和IgG 指數(shù)增高，血清和CSF 抗Ri 抗體陽性，腫瘤標(biāo)志物陰性，頭部MRI 有腦干異常信號，排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤和腫瘤轉(zhuǎn)移，丙種球蛋白及激素治療有效。因此，可診斷為副腫瘤綜合征腦干腦炎型。

PNS 目前多采用腫瘤治療(手術(shù)、放療和化療)和免疫治療(ivIG、血漿置換和免疫抑制法)?？笻u 抗體相關(guān)的PNS伴隨著神經(jīng)元破壞，通常對免疫抑制治療或腫瘤切除臨床效果不佳［3］。而抗Ri 抗體陽性的腦脊髓炎雖然有一定程度的神經(jīng)元破壞，但在部分患者中隨著免疫治療和腫瘤治療，神經(jīng)系統(tǒng)損害可緩解［2，6］，顯示一定數(shù)量的抗Ri 抗體陽性PNS患者對免疫抑制治療和(或)腫瘤切除治療的臨床反應(yīng)優(yōu)于抗Hu 抗體陽性的患者。文獻(xiàn)報(bào)告4 例抗Ri 抗體陽性患者進(jìn)行了尸檢［4，5，17，18］，其中2 例對治療有反應(yīng)，病理結(jié)果顯示4 例患者均在小腦、腦干、脊髓都有不同程度的神經(jīng)元缺失，但是其中2 例治療后斜視肌陣攣和其他癥狀有改善者腦干改變最輕微［17，18］。PNS 預(yù)后差，多數(shù)患者在發(fā)病后數(shù)月內(nèi)死亡，但也有良性進(jìn)展病例。影響預(yù)后的因素包括年齡＞60歲、診斷PNS 的同時(shí)即發(fā)現(xiàn)腫瘤、診斷時(shí)Rankin 評分＞3、神經(jīng)系統(tǒng)多處受累和沒有采取治療，這些都會(huì)使死亡率增高。

綜上，對于中年以上的患者，慢性起病，以神經(jīng)系統(tǒng)損害為主要表現(xiàn)且不能用一個(gè)部位解釋，癥狀在短期內(nèi)惡化，體內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤或與惡性腫瘤相關(guān)的抗體，不能用其他疾病解釋時(shí)，排除放化療的并發(fā)癥及腫瘤轉(zhuǎn)移引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，應(yīng)考慮到中樞神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的診斷。相關(guān)抗神經(jīng)元抗體檢測有利于早期診斷。副腫瘤綜合征雖預(yù)后不佳，但免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素等免疫療法仍可以緩解病情。

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