楊 宇，張海寧，曹 杰，劉晶瑤，王 蕾，宋曉南

富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1 自身抗體(leucine-rich glioma inactivated 1 antibody，LGI1-Ab)相關(guān)邊緣性腦炎(limbic encephalitis，LE)是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種抗神經(jīng)元表面抗原抗體相關(guān)的LE。與傳統(tǒng)觀念認(rèn)為L(zhǎng)E 是一種副腫瘤綜合征不同，血清和(或)腦脊液LGI1 抗體陽(yáng)性患者很少并發(fā)腫瘤。除有典型LE 表現(xiàn)外，還有快速進(jìn)展的可治愈性癡呆、低鈉血癥和短暫性肌陣攣樣癲癇，大多數(shù)患者采取免疫抑制治療有效［1］。LGI1-Ab 相關(guān)LE 國(guó)內(nèi)報(bào)道較少，本文對(duì)比分析國(guó)內(nèi)外報(bào)道，總結(jié)分析我院診斷的8 例患者的臨床特點(diǎn)，以提高臨床醫(yī)生對(duì)本類型LE 的認(rèn)識(shí)。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象 對(duì)2013 年7 月～2015 年6 月期間因臨床懷疑邊緣性腦炎而送檢至北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科實(shí)驗(yàn)室及吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)科實(shí)驗(yàn)室的血清及腦脊液標(biāo)本進(jìn)行抗LGI1 抗體檢測(cè)。對(duì)其中抗LGI1 抗體陽(yáng)性的8 例患者資料進(jìn)行登記整理(見表1)并隨訪。所有臨床操作及研究均得到了患者的書面知情同意。

1.2 研究方法 對(duì)這8 例患者的臨床表現(xiàn)進(jìn)行總結(jié)整理，并進(jìn)行跟蹤隨訪;除入院常規(guī)檢查外，完善血鈉、血清病毒抗體、腫瘤標(biāo)志物等實(shí)驗(yàn)室檢查，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析;8 例患者均行頭部MRI 及腦電等檢查;應(yīng)用德國(guó)歐蒙公司試劑盒(EUROIMMUN)，采用間接免疫熒光法，檢測(cè)血及腦脊液中的抗LGI1 抗體及其他邊緣性腦炎相關(guān)抗體。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 8 例抗LGI1 抗體陽(yáng)性的邊緣性腦炎患者中男女比例為1∶ 3，年齡40～73 歲，平均52.6 歲。其中急性起病6 例，亞急性起病2 例，發(fā)病前有感冒病史2 例。以記憶力及精神癥狀起病3 例，以癇性發(fā)作起病5 例。8 例患者100%均有面-臂肌張力障礙發(fā)作(faciobrachial dystonic seizures，F(xiàn)BDS)，從數(shù)日發(fā)作1 次到頻繁發(fā)作不等;6 例患者出現(xiàn)全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作，伴有意識(shí)喪失。1 例未行認(rèn)知功能檢測(cè)，1 例精神癥狀嚴(yán)重不能配合心理測(cè)評(píng)外，5 例患者出現(xiàn)明顯近記憶力減退。神經(jīng)系統(tǒng)查體除精神癥狀及記憶力檢查出現(xiàn)異常及各種類型的癇性發(fā)作外無(wú)其他陽(yáng)性體征。

2.2 清學(xué)及腦脊液檢查 8 例患者均行血及腦脊液邊緣性腦炎抗體檢測(cè)，血清抗LGI1 抗體100%為陽(yáng)性，腦脊液抗LGI1 抗體5 例(62.5%)為陽(yáng)性;血清及腦脊液其他邊緣性腦炎抗體8 例(100%)均為陰性，包括:抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA-R-Ab)、接觸素相關(guān)蛋白2(CASPR2-Ab)、α 氨基羥甲基惡唑丙酸受體1(AMPA1-RAb)、α-氨基羥甲基惡唑丙酸受體2(AMPA2-RAb)、γ-氨基丁酸B1 亞單位受體抗體(GABA2-RAb)。7 例(87.5%)患者有低鈉血癥，治療后4 例緩解，3 例仍低于正常;8 例患者均行血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)，結(jié)果100%為陰性，血清腫瘤標(biāo)志物包括:鱗狀細(xì)胞癌抗原，癌胚抗原，糖類抗原15-3、72-4、19-9、125，甲胎蛋白，細(xì)胞角蛋白19 片段，神經(jīng)元特異性烯醇化酶;6 例行腦脊液病毒抗體檢測(cè)均為陰性，病毒抗體包括:單純皰疹病毒IgG 和IgM 抗體、風(fēng)疹病毒IgG 和IgM 抗體、巨細(xì)胞病毒IgG 和IgM抗體、弓形體IgG 和IgM 抗體。

表1 臨床資料

2.3 輔助檢查結(jié)果 8 例患者均行頭部MRI檢查，海馬、顳葉(雙側(cè)或單側(cè))出現(xiàn)異常信號(hào)共5例，為T1WI 呈稍低信號(hào)，T2WI 呈高信號(hào)，F(xiàn)LAIR 像呈高信號(hào)(見圖1);1 例行MRI 波譜檢查考慮炎性可能性大。3 例頭部MRI，除腔梗外未見明顯異常。1例行PET 檢查，腦實(shí)質(zhì)內(nèi)未見異常。5 例行24 h 長(zhǎng)程視頻腦電，3 例發(fā)作間期雙顳區(qū)見較多中幅欠規(guī)則尖慢波及尖化θ 波，左右不同步出現(xiàn)(見圖2)。監(jiān)測(cè)到頻繁肢體抖動(dòng)，相應(yīng)腦電未見明顯節(jié)律性改變;1例監(jiān)測(cè)到頻繁臨床及腦電發(fā)作，提示部分性發(fā);1 例發(fā)作間期左顳區(qū)見大量尖波、尖慢波，檢測(cè)到頻繁臨床下腦電放電，考慮非驚厥持續(xù)狀態(tài)。2 例行普通視頻腦電圖，可見陣發(fā)性棘-慢波和陣發(fā)高幅尖波，尖慢波。1 例拒絕行腦電檢查。本組患者均行肺CT，腹部彩超和腫瘤標(biāo)志物等檢查，未發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)證據(jù)。

圖1 雙側(cè)海馬出現(xiàn)A:T2WI 呈高信號(hào)，B:FLAIR 像呈高信號(hào)

圖2 雙顳區(qū)見中幅欠規(guī)則尖慢波及尖化θ 波，左右不同步出現(xiàn)

2.4 治療與轉(zhuǎn)歸 丙種球蛋白治療聯(lián)合激素治療了3 例(病例1、7、8)，3 例病情均明顯好轉(zhuǎn)，但病例7 于發(fā)病3 m 后再次出現(xiàn)FBDS，經(jīng)激素治療后好轉(zhuǎn);丙種球蛋白治療1 例(病例2)，治療后未再出現(xiàn)全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作，肢體抖動(dòng)明顯減輕，由每日數(shù)十次減少至每周發(fā)作1 次，但仍有定向力障礙。激素治療2 例(病例4、6)，病情有所緩解，F(xiàn)BDS 較前明顯減少，但病例6 在3 m 后隨訪仍有近記憶力減退。病例3 和5 由于經(jīng)濟(jì)原因及年紀(jì)等因素，未予免疫治療。出院5 m 隨訪，病例3，仍有FBDS 發(fā)作，但較住院期間有所減少(住院時(shí)為每日數(shù)次，隨訪時(shí)為每日發(fā)作3～4 次);病例5 入院時(shí)為癲癇持續(xù)狀態(tài)，給予地西泮和丙戊酸鈉等抗癲癇治療后持續(xù)狀態(tài)得到控制，但仍有左側(cè)肢體但FBDS 發(fā)作。6 例患者(除病例1、4)在入院初期考慮有臨床癇性發(fā)作，均給予丙戊酸鈉治療，全身強(qiáng)直陣攣等不再發(fā)作，F(xiàn)BDS 雖有所減少，但均未得到完全控制，在加用免疫治療后癥狀好轉(zhuǎn)。

3 討論

2001 年，Buckley 發(fā)現(xiàn)部分LE 患者體內(nèi)存在電壓門控鉀離子通道抗體(volt-age-gated potassium channel，VGKC)，但該類患者通常不伴腫瘤，臨床過(guò)程也是可逆的，這打破了傳統(tǒng)LE 的概念［2］。2010年，Irani 和Lai 幾乎同時(shí)發(fā)現(xiàn)抗VGKCs 抗體靶抗原實(shí)際上是富含亮氨酸的LGI1(80%～90%)和Caspr2(10%～20%)［3，4］。

3.1 流行病學(xué)特征 Shin 等人總結(jié)了125 例經(jīng)腰穿證實(shí)為L(zhǎng)E 的患者，其中有14 例(11.2%)LGI1-Ab 陽(yáng)性［5］。截至到2014 年末，全世界共有超過(guò)250 例LGI1-Ab 相關(guān)LE 報(bào)道［6］，隨著對(duì)該病的重視及檢測(cè)方法的普及，其診斷病例正逐年提高。本病發(fā)病年齡跨度較大，目前文獻(xiàn)報(bào)道為28～92 歲均有發(fā)病，本組患者為40～73 歲，平均年齡52.6 歲。男女比例各家報(bào)道不一，由于樣本量普遍偏小，未見男女明顯差異，本組患者男女比例為1∶ 3，女性發(fā)病明顯高于男性，與Shin 等報(bào)道等男性多于女性(14例患者，男性8 例女性6 例)不一致。

3.2 臨床表現(xiàn)特征 LGI1 是由癲癇相關(guān)基因LGI1 編碼的一種神經(jīng)元分泌蛋白，可與癲癇相關(guān)蛋白結(jié)合，組成跨突觸蛋白復(fù)合物。LGI1 可能通過(guò)上調(diào)體內(nèi)突觸前Kv 1.1 鉀通道活性而減少突觸前釋放，從而影響神經(jīng)傳遞，該作用機(jī)制可能與患者癲癇發(fā)病相關(guān)［3］。因此，癲癇發(fā)作是LGI1-Ab 相關(guān)LE 最主要的臨床表現(xiàn)，其發(fā)作形式多樣，可表現(xiàn)為典型的顳葉癲癇發(fā)作、全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作、猝倒發(fā)作等。其中最具有典型特點(diǎn)的發(fā)作類型是面-臂肌張力障礙發(fā)作(facio-brachial dystonic seizures，F(xiàn)BDS)，表現(xiàn)為短暫性、同側(cè)面部和上肢為著的肌張力障礙樣發(fā)作，通常持續(xù)數(shù)秒(＜2 s)，伴或不伴意識(shí)障礙，通常發(fā)作很頻繁，可以到達(dá)到上百次/d(中位數(shù)為50 次/d)。約70%的LGI1-Ab 相關(guān)LE 的FBDS 出現(xiàn)在其他癥狀(主要是認(rèn)知功能障礙)之前，而且對(duì)抗癲癇藥物不如皮質(zhì)類固醇激素效果好［7］。Irani 等［8］分析了10 例有FBDS 發(fā)作的LGI1-Ab 相關(guān)LE，發(fā)現(xiàn)盡管在一開始所有患者均給予了抗癲癇藥物治療，但對(duì)FBDS 單獨(dú)的抗癲癇治療均無(wú)效;其中有9 例患者在接受了免疫治療后其FBDS 得到了完全控制。這9例患者均接受了皮質(zhì)類固醇激素治療，其中4 例接受了丙種球蛋白治療，還有1 例接受了血漿置換。而這9 例患者服用抗癲癇藥時(shí)間從11 d～200 d(平均30 d)，其臨床未得到控制，但在免疫治療后有3例在1 w 內(nèi)完全好轉(zhuǎn)，有6 例在2 m 內(nèi)得到完全控制，其中有4 例患者在激素減量過(guò)程中出現(xiàn)癥狀反復(fù)，但在提高激素劑量后病情很快得到控制。目前認(rèn)為FBDS 是LGI1-Ab 相關(guān)LE 特征性的臨床癥狀，Shin 等［8］分析14 例患者中有10 例(71.4%)臨床有FBDS 發(fā)生。目前國(guó)內(nèi)有散在個(gè)案報(bào)道，病例均有FBDS，本組8 例患者均出現(xiàn)FBDS(100%)，有6 例(75%)伴有其他類型的癲癇發(fā)作，病例5 在癲癇大發(fā)作之后出現(xiàn)FBDS，其余均在其他癲癇發(fā)作之前或同時(shí)出現(xiàn)FBDS。共有6 例患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，且均發(fā)生在FBDS 之后，與以往報(bào)道一致。目前對(duì)FBDS 是肌張力障礙還是癇性發(fā)作還存在爭(zhēng)議，有人發(fā)現(xiàn)FBDS 患者腦電圖有發(fā)作性癲癇波，并認(rèn)為是一種癲癇現(xiàn)象［7，9］，2012 年北京協(xié)和醫(yī)院報(bào)道了我國(guó)第1 例LGI1-Ab 相關(guān)LE 病例，該病例盡管發(fā)作間期腦電圖無(wú)特異性改變，在放置蝶骨電極后的發(fā)作期腦電圖顯示右前顳短暫異常θ 節(jié)律發(fā)放，提示該例患者FBDS 為癇性本質(zhì)，但這種特殊形式的發(fā)作對(duì)多種抗癲癇藥物反應(yīng)差［1］。多數(shù)學(xué)者報(bào)道FBDS 對(duì)抗癲癇藥物抵抗，而對(duì)免疫治療反應(yīng)良好，F(xiàn)DG-PET 顯象可見部分病例基底節(jié)受累，因此認(rèn)為是椎體外系的表現(xiàn)。本組患者有5 例行24 h 長(zhǎng)程視頻腦電，3 例發(fā)作間期雙顳區(qū)見較多中幅欠規(guī)則尖慢波及尖化θ波，左右不同步出現(xiàn)。1 例監(jiān)測(cè)到頻繁臨床及腦電發(fā)作，提示部分性發(fā);1 例發(fā)作間期左顳區(qū)見大量尖波、尖慢波，檢測(cè)到頻繁臨床下腦電放電，考慮非驚厥持續(xù)狀態(tài)。6 例患者在入院初期考慮有臨床癇性發(fā)作，均給予丙戊酸鈉治療，全身強(qiáng)直陣攣等不再發(fā)作，F(xiàn)BDS 未得到完全控制，但發(fā)作頻率也有減少。因此提示大多數(shù)患者存在腦內(nèi)異常放電，抗癲癇藥物對(duì)FBDS 療效差，但也可以部分抑制其發(fā)作，因此認(rèn)為反復(fù)刻板的面-肩不自主運(yùn)動(dòng)為癲癇發(fā)作。本結(jié)果與劉萍［10］和Irani 等分析的基本相似，一些長(zhǎng)期的臨床事件與發(fā)作性的腦電活動(dòng)相關(guān)，有些是臨床下發(fā)作，還有一些是其他邊緣性腦炎常見的癲癇類型，如短暫的腦葉癲癇和全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作。因此癲癇發(fā)作是LGI1-Ab 相關(guān)LE 的主要臨床表現(xiàn)，F(xiàn)BDS 為其早期特征性表現(xiàn)。

LGI1-Ab 相關(guān)LE 的另一主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙，最突出的表現(xiàn)是近記憶力下降，定向力障礙，同時(shí)伴有幻聽、幻視等精神癥狀，Vincent 等對(duì)比分析了LGI1-Ab 相關(guān)LE 與副腫瘤相關(guān)LE 其認(rèn)知功能障礙無(wú)特異性［11］。近年來(lái)有人將LGI1-Ab 相關(guān)LE 的認(rèn)知功能障礙描述為快速進(jìn)展的可治愈性癡呆，約80%的患者在接受免疫治療后可完全恢復(fù)認(rèn)知功能，或僅遺留輕微的異常［4］。Irani 的研究結(jié)果顯示，即使急性期頭部MRI 顯示海馬等沒有異常信號(hào)，在病情恢復(fù)后的隨訪里仍發(fā)現(xiàn)患病組的腦和海馬體積明顯小于年齡等匹配的正常對(duì)照組，因此認(rèn)為L(zhǎng)GI1-Ab 相關(guān)LE 還是導(dǎo)致了腦萎縮的發(fā)生。本組病例5 拒絕認(rèn)知檢查，簡(jiǎn)易問(wèn)答正常;病例2 精神癥狀突出不能配合認(rèn)知檢查;余6 人有5 人存在認(rèn)知功能障礙，病例7 以認(rèn)知障礙為主訴，急性起病，迅速進(jìn)展，在免疫治療后約1 w 認(rèn)知功能恢復(fù)正常;接受免疫治療的病例在住院期間認(rèn)知方面均有所改善，但目前尚缺少長(zhǎng)期隨訪的證據(jù)。與認(rèn)知功能障礙相比，LGI1-Ab 相關(guān)LE 相對(duì)特異的臨床表現(xiàn)是頑固的低鈉血癥，可能是下丘腦和腎臟共同表達(dá)LGI1基因有關(guān)［12］。本組患者除病例1 外均有低鈉血癥，但并不頑固，經(jīng)補(bǔ)鈉或加強(qiáng)飲食后均好轉(zhuǎn)。

3.3 輔助檢查特征 通過(guò)常規(guī)腦脊液檢查和頭部MRI 檢查很難確診LGI1-Ab 相關(guān)LE，腦脊液常規(guī)生化正常率在75%，而有50%患者的頭部MRI 無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，因此診斷本病的關(guān)鍵是抗體的檢測(cè)。個(gè)別患者腦脊液細(xì)胞數(shù)輕度增多，一般為5～30 個(gè)/mm3。因此，明顯的腦脊液異?；蚰X脊液免疫球蛋白生成異常更支持副腫瘤性邊緣性腦炎而不支持抗VGKC 邊緣性腦炎［13］。Vincent 等報(bào)道血清抗LGI1抗體陽(yáng)性的患者約50%腦脊液抗體為陰性，即使為陽(yáng)性，其滴度也僅為血清的1%～10%。而且隨著治療，抗體滴度可降低，如病情反復(fù)，抗體滴度可再次升高［14］。因此國(guó)內(nèi)外均有血清抗體陽(yáng)性而腦脊液抗體陰性而確診LGI1-Ab 相關(guān)LE 的報(bào)道。本組患者腦脊液常規(guī)生化未見明顯異常(蛋白輕度升高2 例，白細(xì)胞超過(guò)正常上線(8 ×106/L)1 例也僅為9 ×106/L)。血清LGI1 抗體均陽(yáng)性，腦脊液LGI1 抗體陽(yáng)性率為62.5%，與報(bào)道基本一致。與其他邊緣性腦炎相比，LGI1-Ab 相關(guān)LE 頭部MRI 沒有明顯的特異性，典型的改變是T2WI 和DWI 序列上累及顳葉內(nèi)側(cè)的高信號(hào)［15］。本組有5 例患者在海馬、顳葉(雙側(cè)或單側(cè))出現(xiàn)稍長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2異常信號(hào)，F(xiàn)LAIR像呈高信號(hào)，1 例行MRI 波譜檢查考慮炎性可能性大;其他3 例除腔梗外頭部MRI 未見明顯異常。與目前文獻(xiàn)報(bào)道陽(yáng)性率及好發(fā)部位一致。雖然頭部MRI 不能提供特異性改變，但近年來(lái)國(guó)外報(bào)道FDGPET 檢查的陽(yáng)性率可達(dá)90%，主要表現(xiàn)為小腦、基底節(jié)、枕葉和中央前回區(qū)域的葡萄糖高代謝，而前額葉少量的低代謝改變［16］。故國(guó)內(nèi)外學(xué)者均認(rèn)為相關(guān)部位葡萄糖代謝異常早于病理學(xué)改變，早期行PET 檢查能夠提高診斷效率［17］。本組患者只有病例4 行FDG-PET，腦實(shí)質(zhì)內(nèi)未見異常，全身也未見腫瘤等相關(guān)改變。FDG-PET 用于臨床診斷LGI1-Ab 相關(guān)LE尚需大樣本研究。

3.4 非腫瘤相關(guān)LE 到目前為止，LGI1-Ab 相關(guān)LE 很少被認(rèn)為與惡性腫瘤相關(guān)，極少數(shù)可見胸腺瘤、小細(xì)胞肺癌或前列腺癌，也有合并急性髓性白血病病例報(bào)道，如在一胸腺瘤患者血中同時(shí)檢測(cè)GABAA受體和LGI1 抗體［18］。本組患者均行肺CT，腹部彩超和腫瘤標(biāo)志物等檢查，未發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)證據(jù)。支持LGI1-Ab 相關(guān)LE 為非腫瘤相關(guān)性邊緣性腦炎，但仍需繼續(xù)隨訪腫瘤的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

3.5 免疫治療有效 關(guān)于治療，目前尚無(wú)統(tǒng)一的指南，但國(guó)內(nèi)外學(xué)者均推薦免疫治療，這里的免疫治療主要是指丙種球蛋白，大劑量糖皮質(zhì)激素和血漿置換。Shin 對(duì)比分析了單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用丙種球蛋白治療的效果，結(jié)果顯示聯(lián)合應(yīng)用能夠更好更快的改善臨床癥狀，單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。針對(duì)一些發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)，病情嚴(yán)重的病例，研究者采用了上述3 種免疫方法聯(lián)合治療，臨床癥狀雖不能完全緩解，但也得到改善。而加用其他免疫抑制藥物無(wú)效(如咪唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗)［5］。隨著免疫治療病情的好轉(zhuǎn)，血清和腦脊液內(nèi)LGI1 抗體的滴度也呈下降趨勢(shì)，因此血清(當(dāng)然最好結(jié)合腦脊液)抗體滴度可以作為一個(gè)治療的檢測(cè)指標(biāo)［6］。本組患者丙種球蛋白治療聯(lián)合激素治療了3 例，病情均明顯好轉(zhuǎn);丙種球蛋白治療1 例治療后未再出現(xiàn)全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作，F(xiàn)BDS 減少，但仍有定向力障礙。激素治療2 例病情有所緩解，F(xiàn)BDS 較前明顯減少，但病例6 在3 m 后隨訪仍有近記憶力障礙。病例3 和5 由于經(jīng)濟(jì)原因及年紀(jì)等因素，未予免疫治療，出院5 m 隨訪病例3，仍有FBDS 發(fā)作，但較住院期間有所減少(住院時(shí)為每日數(shù)次，隨訪時(shí)為每日發(fā)作3～4 次)。結(jié)果顯示丙種球蛋白治療聯(lián)合激素治療優(yōu)于單獨(dú)激素治療，未接受免疫治療患者也有自發(fā)緩解趨勢(shì)。

綜上，LGI1-Ab 相關(guān)LE 的主要臨床表現(xiàn)是各類型癲癇發(fā)作，快速進(jìn)展的癡呆，幻聽、幻視等精神癥狀，以及低鈉血癥等，其中FBDS 是早期最特異性表現(xiàn)。腦脊液常規(guī)生化及頭部MRI 可以無(wú)異常，F(xiàn)DGPET 顯示基底節(jié)等區(qū)域異常代謝。對(duì)具有典型臨床表現(xiàn)的患者，需考慮LGI1-Ab 相關(guān)LE 的可能，進(jìn)一步行血清和(或)腦脊液LGI1 抗體檢測(cè)明確診斷;免疫治療(大劑量糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白和血漿置換)效果好，聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)于單純使用糖皮質(zhì)激素。因此如能對(duì)LGI1-Ab 相關(guān)LE 做到早診斷早治療，其預(yù)后較好，臨床醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

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