張程程，曹 杰，張海寧，宋曉南

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是一種自身免疫性腦炎。自2007 年Dalmau 等首次對該腦炎的相關免疫機制進行了描述以來，國內亦陸續(xù)出現相關報道。為提高對該病的認識和重視，現收集國內已有報道的206 例病例及我院11 例病例進行總結分析如下。

1 資料與方法

收集國內報道的抗NMDAR 腦炎病例206 例和2013 年4 月～2015 年7 月在我院收治的11 例抗NMDAR 腦炎患者的臨床資料，進行總結分析如下。

1.1 國內臨床資料 統(tǒng)計國內報告的206 例抗NMDAR 腦炎患者［1～8］(參考文獻1～8 是206 例中的主要部分，其它文章未全部列出)和我院收治的11 例抗NMDAR 腦炎患者共計217 例的臨床資料，其中男性74 例(34%)，女性143 例(66%)，年齡1～70 歲，在確診前多以病毒性腦炎進行治療。由于一些文獻病例資料不完整，經排除后，157 例患者病例資料較為詳細，其中以精神行為異常為首發(fā)癥狀98 例(62%)，癲癇或不自主運動為首發(fā)癥狀62 例(39%)，部分患者首發(fā)癥狀中二者兼有;病程中可出現發(fā)熱、中樞性低通氣、意識障礙。在211 例行頭部MRI 檢查的患者中，82 例頭部MRI 異常(39%)，且早期頭部MRI 表現多無特異性，多表現為皮質異常信號;在123 例行腦電圖檢查的患者中，106 例腦電圖結果提示異常(86%);在183 例行腦脊液檢查的患者中，71 例白細胞升高(39%)，28 例蛋白升高(15%);25 例合并畸胎瘤;經激素、免疫球蛋白輸注及對癥支持治療后多數預后較好。

1.2 我院NMDAR 腦炎患者的具體情況 我院收治的11 例患者中男性6 例，女性5 例，年齡17～58 歲，平均33.3 歲。自出現前驅癥狀到確診平均時間為28 d。有8 例(72.7%)出現前驅癥狀，主要表現為頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐等呼吸道和消化道癥狀;以抽搐作為首發(fā)癥狀的有5 例，其中男性3例，以精神癥狀作為首發(fā)癥狀的有6 例，其中男性3例;病程中出現不自主運動主要包括口舌面部、肢體的不自主運動，其中出現口舌面不自主運動8 例(72.7%);5 例(45.5%)患者病程中出現中樞性低通氣，需要機械通氣輔助呼吸;大多數患者頭部MRI無明顯特異性改變，僅有3 例表現為皮質異常信號，額顳區(qū)為著，但腦電圖均提示異常，主要表現為背景α 節(jié)律解體、腦電彌漫性θ/δ 波活動，監(jiān)測到臨床下腦電發(fā)作等，2 例出現特異性δ 刷狀波;11 例患者腦脊液NMDAR 抗體均為陽性，其中3 例患者血NMDAR 抗體陰性。9 例(81.8%)腦脊液白細胞數輕中度升高(16～216 ×106/L)蛋白多在正常范圍，有2 例蛋白升高(0.91 g/L;0.61 g/L);6 例患者出院后基本恢復正常生活，但其中1 例隨訪過程中診斷為肺癌，預后不佳，1 例合并畸胎瘤仍意識不清，但病情較前好轉，2 例未規(guī)范系統(tǒng)治療死亡，1 例家屬放棄治療后患者死亡，1 例失訪(表1)。

1.3 典型病例 病例2，女，27 歲，以精神癥狀起病，病程中出現頻繁抽搐發(fā)作、不自主運動，譫妄狀態(tài)，偶有心臟驟停，婦科檢查提示左卵巢囊性塊，考慮不除外生理性囊腫，予以免疫球蛋白、激素沖擊、抗癲癇、對癥支持治療后上述癥狀逐漸好轉，意識內容逐漸恢復，住院2 m 后患者基本恢復正常。

病例6，女，19 歲，起病急，病情進展迅速，自出現發(fā)熱頭痛等前驅癥狀11 d 后即出現昏迷、全身不自主抽動、中樞性低通氣致無自主呼吸，予以氣管插管、呼吸機輔助呼吸，發(fā)病近2 m 時出現雙手、面部多發(fā)對稱性紅斑，雙手指腹、雙腳趾腹水泡，后紅斑部位出現水泡，多處表皮脫落，癥狀進行性加重，出現頸部、后背部大塊表皮脫落，診斷為重癥藥疹(惡性大皰性多形性紅斑)，經搶救治療后好轉，于發(fā)病3 m 后在呼吸機輔助呼吸下進行右側附件切除術及左側卵巢畸胎瘤剝除術，多次予以激素、免疫球蛋白、血漿置換等免疫治療，在呼吸機維持呼吸10 m后自主呼吸逐漸恢復，該患者病程1 y 余，意識仍不清，可自主呼吸，偶可自主睜眼，不自主運動較前好轉?；颊吣X脊液及血清NMDAR 抗體均為強陽性，可能提示抗體滴度跟預后有一定相關性。

表1 11 例抗NMDAR 腦炎患者臨床資料

2 討論

自2007 年Dalman 等人對抗NMDAR 腦炎進行報道以來，該病的病例數迅速增多，在英國一項多中心前瞻性研究顯示在自身免疫性腦炎中抗NMDAR腦炎發(fā)病率僅次于急性播散性腦脊髓炎［9］，美國的一個加利福尼亞腦炎項目(CEP)顯示，抗NMDAR腦炎的發(fā)病率高于任何一種病毒性腦炎［10］;因此，抗NMDAR 腦炎的發(fā)病率并不低，隨著科學技術的發(fā)展，人們對抗NMDAR 腦炎認識的深入，該病的發(fā)病率可能會繼續(xù)上升。

2.1 臨床特點 盡管各個年齡階段都可以發(fā)病，但抗NMDAR 腦炎好發(fā)于年輕人和兒童，女性更為多見，在對577 例患者的研究顯示，女性患者占81%，年齡中位數為21 歲，18 歲以下的患者占37%，45 歲及以上的患者占5%［11］。我國217 例患者中，男性74 例(34%)，女性143 例(66%)，男性患者所占百分比偏高于國外。

抗NMDAR 腦炎起初作為副腫瘤性邊緣性腦炎被報道，49%的女性患者均有腫瘤(其中卵巢畸胎瘤約占90%)［12］，因此建議年輕女性行卵巢畸胎瘤篩查。其中的免疫機制尚不清楚，但畸胎瘤可以表達NMDAR，可能有助于觸發(fā)免疫應答［13］。14 歲以下的女性患者中合并腫瘤并不常見［13］，在Titulaer等人的研究中，僅有4 例12 歲以下的女性患者(6%)合并腫瘤［11］。相比之下，男性患者很少合并腫瘤［11］。本研究中國內女性患者占66%，但我院的11 例患者中6 例為男性，因而男性出現類似癥狀時亦應該予以重視。

抗NMDAR 腦炎的臨床表現是一個連續(xù)多階段的過程。大約70%的患者會出現非特異性前驅癥狀，如頭痛、發(fā)熱、全身不適、惡心、嘔吐［13，14］，隨后進入精神癥狀/癲癇發(fā)作階段，精神癥狀主要表現為焦慮、興奮、失眠、易激惹、幻聽、幻視、妄想、偏執(zhí)、狂躁等，可出現運動障礙，包括口-舌-面不自主運動、刻板運動、角弓反張等，隨著病情進展，患者可出現意識障礙、自主神經功能紊亂、錐體外系癥狀等，自主神經功能紊亂癥狀包括血壓波動、高熱、流涎、心動過速、心動過緩甚至心臟驟停等［12，15］，約66%患者病程中可出現中樞性低通氣［16］，需要氣管插管和機械通氣等支持治療。癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)可能發(fā)生在該病的任何階段［17］，且成年男性患者多以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀［18，19］，隨著其他癥狀的改善，癲癇發(fā)作大多會緩解，不需要長期抗癲癇治療［20］。癲癇發(fā)作要與不自主運動及肌張力障礙相鑒別，以避免抗癲癇藥物的使用和不必要的升級，可應用視頻腦電圖予以監(jiān)測［13］。病程中可能會出現短暫性顱內壓升高，有報道稱所出現的顱內壓升高是短暫且良性的，其發(fā)生機制尚不明確，有可能是由于谷氨酸調節(jié)失衡導致腦血管舒張造成的［21］。對于任何年齡組，以單一癥狀(如孤立的異常運動、精神癥狀或癲癇發(fā)作)為臨床表現的病例很少見［22～25］。本研究中我院6 例男性患者3 例為抽搐起病，病程中曾多次行腦電圖監(jiān)測，提示4 例男性患者均有癲癇發(fā)作。

2.2 輔助檢查 66%的抗NMDAR 腦炎患者頭部MRI 是 正 常 的［11］;34% 皮 質 或 皮 質 下 在FLAIR/T2序列呈現非特異性改變，有的在顱后窩、顳葉內側出現小片狀脫髓鞘改變，僅少數出現廣泛的脫髓鞘改變［26］;抗NMDAR 腦炎患者腦脊液中可出現淋巴細胞增多、蛋白輕度升高、寡克隆帶等改變，EEG 上通常表現為非特異性無規(guī)律的慢波，有時合并癲癇樣波［16］。本研究中，患者頭部MRI 出現異常信號，主要集中于額、顳葉，且86%患者腦電圖均提示異常，其中我院患者腦電圖均提示異常，主要為背景α 節(jié)律解體、腦電彌漫性θ/δ 波活動，監(jiān)測到臨床下腦電發(fā)作等，部分患者可出現特異性δ刷狀波，提示進行腦電圖檢查的重要性;一半以上的患者腦脊液白細胞數和或蛋白升高，在診斷方面需注意與中毒、代謝、感染等引起的腦病相鑒別;例8未經免疫治療在6 d 后復查腦脊液常規(guī)等檢驗時發(fā)現，白細胞數由216 上升至495，蛋白也略升高，由于患者當時癥狀較輕，且未加重，確診后要求出院，但1 w 后病情迅速進展致患者死亡;而例6 和例9經免疫治療后復查腦脊液常規(guī)，白細胞數均較前明顯降低，病情也逐漸趨于好轉，提示早期進行免疫治療的重要性。

2.3 診斷 抗NMDAR 腦炎的診斷主要依據臨床表現及對血清和腦脊液抗NMDAR 抗體的檢測，抗NMDAR 抗體通常可以在血清及腦脊液中檢測出來，但是有些患者僅在腦脊液檢查中抗NMDAR 抗體陽性［27］，抗NMDAR 抗體是鞘內合成，Gresa-Arribas 等人［28］曾報道腦脊液中抗NMDAR 抗體檢測敏感性高于血清，抗體滴度高的患者預后較差，抗體滴度檢測可作為臨床評估的補充;無論是血清抗體滴度還是腦脊液抗體滴度在指導治療方面，應該以臨床評估作為基礎，而不能成為主要的參考指標。例如有抗NMDAR 腦炎患者可能昏迷好幾個月，但是血清中抗體滴度很低甚至檢測不到，而腦脊液抗體滴度持續(xù)升高［28］;相反，患者可能已經康復了很長時間，但是血清或腦脊液中仍有抗體存在［29，30］。

2.4 治療及預后 抗NMDAR 腦炎的治療包括免疫治療和對腫瘤的檢測及治療。一線免疫治療包括靜脈注射免疫球蛋白、靜脈注射甲強龍、血漿置換;腫瘤切除和免疫治療相結合，治療效果好且比單獨應用免疫治療康復要快［31］，當患者情況允許時腫瘤切除應當盡早進行，Boeck 等［32］在患者影像學檢查陰性的情況下行卵巢切除，組織學檢查顯示是一種隱匿性畸胎瘤，而且在11 m 之后切除畸胎瘤在治療方面仍然是有效的;不合并畸胎瘤的患者可以考慮二線免疫治療，包括環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗或二者的聯合，對于一線免疫治療無明顯效果的患者應用二線免疫治療可能會有較好的療效［11］。約12%～24%的患者會復發(fā)，可能是由于及時診斷及治療的原因，復發(fā)患者可能只表現抗NMDAR 腦炎的單一或部分臨床癥狀，而且對免疫治療是敏感的［11，33］。對于治療不敏感或復發(fā)的患者需要及時復查，注意有無潛在腫瘤或出現新發(fā)的畸胎瘤［34～36］。

本組11 例患者入院后均予以抗病毒、激素、免疫球蛋白等治療，并根據臨床表現結合腦電圖等輔助檢查予以抗癲癇等對癥支持治療，其中5 例患者預后良好，目前已基本恢復正常，其中例9 出院2 m后復發(fā)，主要表現為精神癥狀，經過激素、免疫球蛋白等免疫治療后好轉，現生活可自理;1 例患者出院后生活可自理但之后被診斷為肺癌，預后不良;3 例(例4、例8、例10，三者均要求出院治療)死亡;例6病情好轉現已經出院，但仍意識不清;例7 失訪;文獻報道抗NMDAR 腦炎患者的預后較好，大多可恢復正常，未經過免疫治療的患者復發(fā)率相對較高［11，33］，因而正確認識該病，盡早診斷以及早積極治療尤為重要。

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